藥品注冊(cè)審評(píng)制度改革給藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓帶來(lái)的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

藥品注冊(cè)審評(píng)制度改革給藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓帶來(lái)的機(jī)遇與挑戰(zhàn)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓對(duì)我國(guó)新藥研發(fā)和創(chuàng)新、技術(shù)商業(yè)化、產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整及生產(chǎn)資源優(yōu)化配置、藥品技術(shù)市場(chǎng)和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展具有推動(dòng)和促進(jìn)作用。實(shí)現(xiàn)科學(xué)技術(shù)向現(xiàn)實(shí)生產(chǎn)力轉(zhuǎn)化，有效推動(dòng)藥品研發(fā)成果的產(chǎn)業(yè)化，有利于更好滿足人民的用藥需求，并在一定程度上推動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)的良性發(fā)展。然而，藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓也是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，需要從藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓政策、企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略、財(cái)務(wù)運(yùn)營(yíng)、市場(chǎng)營(yíng)銷和法律等多方面綜合考慮[1—2]。由于醫(yī)藥行業(yè)的特殊性，政策導(dǎo)向?qū)φ麄€(gè)醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展起到重要作用。2015年藥品注冊(cè)審評(píng)審批改革意見(jiàn)出臺(tái)，新藥的注冊(cè)審批制度逐漸向"創(chuàng)新〃發(fā)展，建構(gòu)優(yōu)先審評(píng)程序，建立科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶徳u(píng)機(jī)制。而藥品審批制度規(guī)范著藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的實(shí)施與注冊(cè)管理。因此，藥品注冊(cè)審評(píng)制度的改革將導(dǎo)致醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)讓時(shí)面臨前所未有的挑戰(zhàn)。所以，精確解讀藥品注冊(cè)審評(píng)與藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)政策，深入剖析政策改革給藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的主體、模式、對(duì)應(yīng)策略產(chǎn)生的影響，有利于各主體掌握政策脈搏，抓住政策機(jī)遇，分享政策紅利。1藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的項(xiàng)目從商業(yè)行為的角度看，藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓是指制造某種藥品的系統(tǒng)知識(shí)從技術(shù)擁有方（轉(zhuǎn)讓方）向技術(shù)購(gòu)買方（受讓方）的轉(zhuǎn)移。技術(shù)轉(zhuǎn)讓的商業(yè)模式包括技術(shù)所有權(quán)轉(zhuǎn)讓（獨(dú)占許可）或技術(shù)使用權(quán)轉(zhuǎn)讓（獨(dú)家許可/普通許可）。藥品技術(shù)的產(chǎn)權(quán)既包括工業(yè)產(chǎn)權(quán)（如專利權(quán)、專利申請(qǐng)權(quán)、技術(shù)秘密、未披露數(shù)據(jù)等）等知識(shí)性產(chǎn)權(quán)，也包括權(quán)力性產(chǎn)權(quán)（如藥品臨床批件、新藥證書(shū)、醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證、進(jìn)口藥品注冊(cè)證等）。因此，在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓活動(dòng)中將同時(shí)涉及到知識(shí)性產(chǎn)權(quán)和權(quán)力性產(chǎn)權(quán)的交割［3］。2藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓項(xiàng)目伴隨藥品注冊(cè)申請(qǐng)整個(gè)過(guò)程根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》，藥品注冊(cè)過(guò)程大致分為藥品臨床前研究、申請(qǐng)臨床、臨床研究、申請(qǐng)生產(chǎn)、藥品上市（取得新藥證書(shū)、藥品批準(zhǔn)文號(hào)）5個(gè)階段。藥品注冊(cè)實(shí)行"兩報(bào)兩批制度"，即"新藥臨床申請(qǐng)''（investitationnewdrug，IND）和“新藥生產(chǎn)申請(qǐng)”（newdrugapplication，NDA）。藥品研發(fā)各階段都會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的知識(shí)性產(chǎn)權(quán)（包括專利、技術(shù)秘密等）或權(quán)力性產(chǎn)權(quán)（臨床批件、新藥證書(shū)等），這些是藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的主要內(nèi)容（圖1）。因此，藥品注冊(cè)審評(píng)制度的改革將對(duì)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓產(chǎn)生重大影響。3藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的模式藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓主要包括橫向技術(shù)轉(zhuǎn)讓與縱向技術(shù)轉(zhuǎn)讓 2種形式。其中，橫向技術(shù)轉(zhuǎn)讓是指相關(guān)技術(shù)從一個(gè)領(lǐng)域轉(zhuǎn)移到另外一個(gè)領(lǐng)域，或者是從一個(gè)地區(qū)轉(zhuǎn)移到另外一個(gè)地區(qū)，這也是當(dāng)今技術(shù)轉(zhuǎn)讓最主要的形式。一般來(lái)講，醫(yī)藥企業(yè)可以使用2種方法實(shí)現(xiàn)橫向藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓，分別是引進(jìn)或并購(gòu)：引進(jìn)是購(gòu)買產(chǎn)品專利或者購(gòu)買品種，并購(gòu)是購(gòu)買整家企業(yè)。這兩種方法均會(huì)涉及到技術(shù)轉(zhuǎn)讓，引進(jìn)是單項(xiàng)技術(shù)的轉(zhuǎn)讓，并購(gòu)涉及多項(xiàng)技術(shù)轉(zhuǎn)讓。然而兩者并非完全獨(dú)立，而是相互促進(jìn)的循環(huán)過(guò)程?？v向技術(shù)轉(zhuǎn)讓是指從研發(fā)部門的基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)移到應(yīng)用研究中心的應(yīng)用或進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的轉(zhuǎn)移形式，常見(jiàn)于產(chǎn)品商業(yè)化的過(guò)程（圖2）。4國(guó)內(nèi)外藥品^術(shù)轉(zhuǎn)讓國(guó)內(nèi)擬轉(zhuǎn)讓的技術(shù)或批文項(xiàng)目據(jù)藥智網(wǎng)統(tǒng)計(jì)，2011年9月至2016年3月全國(guó)提供藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓項(xiàng)目共1818項(xiàng)，其中藥品批件轉(zhuǎn)讓625項(xiàng)，臨床批件轉(zhuǎn)讓224項(xiàng)，工藝技術(shù)轉(zhuǎn)讓789項(xiàng)，保健品批件轉(zhuǎn)讓67項(xiàng)，醫(yī)療器械批件轉(zhuǎn)讓4項(xiàng)，藥廠轉(zhuǎn)讓13項(xiàng)，其他96項(xiàng)?？傓D(zhuǎn)讓項(xiàng)目占比：藥品批件34.38%,臨床批件12.32%，工藝技術(shù)43.40%。這3種轉(zhuǎn)讓形式占總擬轉(zhuǎn)讓項(xiàng)目的90.1%（圖3）。2015年度國(guó)內(nèi)醫(yī)療健康并購(gòu)市場(chǎng)宣布交易623起，同比上漲30.06%,交易規(guī)模247.36億美元，同比上漲近40.87%。國(guó)際藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓現(xiàn)狀目前，技術(shù)轉(zhuǎn)讓已成為各企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略的重要部分，許多大企業(yè)通過(guò)外部合作和技術(shù)許可等方式獲得產(chǎn)品，他們將 20%~30%的研發(fā)經(jīng)費(fèi)用于購(gòu)買新技術(shù)和新產(chǎn)品。據(jù)EPVantage的調(diào)查數(shù)據(jù)，全球最大的20個(gè)制藥公司2016年銷售額一半來(lái)自收購(gòu)產(chǎn)品。目前價(jià)值最高的100個(gè)田期臨床產(chǎn)品中有64個(gè)是收購(gòu)產(chǎn)品。由此可見(jiàn)，技術(shù)轉(zhuǎn)讓已成為醫(yī)藥企業(yè)獲得新產(chǎn)品的主要途徑，并且對(duì)醫(yī)藥企業(yè)的發(fā)展與戰(zhàn)略布局均具有深遠(yuǎn)的影響。5我國(guó)藥品注冊(cè)審評(píng)制度改革對(duì)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的影響2015年8月9日，國(guó)務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》（國(guó)發(fā){2015}44號(hào)）［6］。隨后陸續(xù)發(fā)布了《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案的公告》（2016年第51號(hào)）、《化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求（試行）》（2016年第80號(hào)）與《關(guān)于授權(quán)國(guó)務(wù)院在部分地方開(kāi)展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)和有關(guān)問(wèn)題的決定》 2個(gè)配套文件［7］。其中，在化學(xué)藥品中進(jìn)行試點(diǎn)，提高藥品審批標(biāo)準(zhǔn)，明確調(diào)整藥品注冊(cè)分類；推進(jìn)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)；開(kāi)展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)等改革意見(jiàn)對(duì)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓活動(dòng)具有深遠(yuǎn)影響?；瘜W(xué)藥品分類改革對(duì)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的影響根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）規(guī)定，藥品可分為：中藥、天然藥物（9類），化學(xué)藥品（6類）與生物制品（15類）3類。每一類又有新藥、仿制藥與進(jìn)口藥之分。其中，化學(xué)藥品類是我國(guó)藥品注冊(cè)申請(qǐng)的主要種類。近年來(lái)，化藥注冊(cè)申請(qǐng)的接收量約占各年度接收總量的 85%（圖4）。2015年化學(xué)藥品建議批準(zhǔn)上市和批準(zhǔn)臨床量分別占年度總批準(zhǔn)量的96.3%與76.4%（表1）?？梢?jiàn)化學(xué)藥品類是注冊(cè)申請(qǐng)與獲批量最大的品種，因而獲得臨床批件、新藥證書(shū)、藥品批準(zhǔn)文號(hào)等權(quán)力性產(chǎn)權(quán)最多的也是化學(xué)藥品類，這些產(chǎn)權(quán)均可進(jìn)行轉(zhuǎn)讓。申報(bào)程序、材料、監(jiān)測(cè)期改變44號(hào)文件調(diào)整了藥品注冊(cè)分類?；瘜W(xué)藥品分類由 6類改為5類，將藥品分為新藥（創(chuàng)新藥與改良新藥）和仿制藥，不再單獨(dú)設(shè)立進(jìn)口藥申請(qǐng)（表2）。由新舊分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比可知，原化藥1.1類、1.2類按創(chuàng)新型新藥申請(qǐng)，原化藥6類按新標(biāo)準(zhǔn)4類申請(qǐng)，其余原標(biāo)準(zhǔn)分類的化藥均按改良型新藥申請(qǐng)。由此將導(dǎo)致化藥申報(bào)程序、材料、監(jiān)測(cè)期等產(chǎn)生變化。轉(zhuǎn)讓標(biāo)準(zhǔn)提高藥品的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)也大幅度提高。對(duì)于創(chuàng)新藥的審批更強(qiáng)調(diào)創(chuàng)新性與臨床價(jià)值并且實(shí)行特殊審評(píng)審批制度，加快創(chuàng)新藥審評(píng)審批；對(duì)于改良型新藥強(qiáng)調(diào)"優(yōu)效性〃。因此，今后新藥通過(guò)藥品注冊(cè)審評(píng)的難度將加大，臨床批件、新藥證書(shū)、藥品批準(zhǔn)文號(hào)等權(quán)力性產(chǎn)權(quán)的數(shù)量也會(huì)隨之減少，間接導(dǎo)致可轉(zhuǎn)讓的項(xiàng)目變少。但對(duì)于真正具有臨床價(jià)值的品種是難得的機(jī)遇。所以，受讓方無(wú)論在哪一階段進(jìn)行轉(zhuǎn)讓均需參考新審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估待轉(zhuǎn)讓產(chǎn)品通過(guò)注冊(cè)審評(píng)的可能性與上市后的臨床應(yīng)用前景。藥品上市許可人制度對(duì)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓主體與模式的影響我國(guó)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓主體范圍根據(jù)我國(guó)現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理制度規(guī)定，僅藥品生產(chǎn)企業(yè)可以獲得批準(zhǔn)文號(hào)。不具有生產(chǎn)條件的科研單位或個(gè)人，為了新藥證書(shū)或藥品注冊(cè)批件的產(chǎn)品能上市獲利，個(gè)人與科研機(jī)構(gòu)等藥品研發(fā)者只能將知識(shí)性產(chǎn)權(quán)（如專利權(quán)、專利申請(qǐng)權(quán)、技術(shù)秘密等）通過(guò)技術(shù)轉(zhuǎn)讓提供給擁有相應(yīng)資質(zhì)的藥品生產(chǎn)企業(yè)，由該生產(chǎn)企業(yè)作為注冊(cè)申請(qǐng)人完成后續(xù)的注冊(cè)申報(bào)并取得藥品的批準(zhǔn)文號(hào)，進(jìn)而保證產(chǎn)品的上市銷售。因此，目前我國(guó)技術(shù)轉(zhuǎn)讓的主體包括研究型主體（科研機(jī)構(gòu)、高校、個(gè)人）與生產(chǎn)企業(yè)。這一制度限制了研究型主體申請(qǐng)注冊(cè)藥品的權(quán)利，不僅抑制研發(fā)者的研究積極性，更不利于科技成果轉(zhuǎn)讓。我國(guó)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓模式分析研究型主體是藥品開(kāi)發(fā)與技術(shù)創(chuàng)新研究的重要力量，尤其在藥品專利包括化合物專利、晶型專利、工藝專利（包括中間體及制備方法專利）、給藥系統(tǒng)專利、藥品不同適應(yīng)證專利，新技術(shù)、新工藝、新方法等知識(shí)性研究方面有著卓越貢獻(xiàn)。而通過(guò)技術(shù)轉(zhuǎn)讓的方式將這些科技成果提供給相應(yīng)企業(yè)是促進(jìn)新藥研發(fā)成果轉(zhuǎn)化和生產(chǎn)技術(shù)合理流動(dòng)有效方式之一。與此同時(shí)，研究型主體也需要引進(jìn)某些技術(shù)提高其自身研發(fā)水平。因此，在技術(shù)轉(zhuǎn)讓過(guò)程中研究型主體可擔(dān)任技術(shù)轉(zhuǎn)讓供體與受體 2種角色。其轉(zhuǎn)讓方式主要有3種：①與其他研究型主體通過(guò)技術(shù)交流合作的方式互換科技成果；②因研究型主體生產(chǎn)、銷售的能力較弱，所以可通過(guò)橫向技術(shù)轉(zhuǎn)讓將其產(chǎn)品技術(shù)或品種轉(zhuǎn)讓給藥品生產(chǎn)企業(yè)，或與企業(yè)開(kāi)展產(chǎn)學(xué)研合作，為企業(yè)量身打造品種；③通過(guò)縱向技術(shù)轉(zhuǎn)移交給自身衍生企業(yè)進(jìn)行后續(xù)的產(chǎn)品生產(chǎn)與產(chǎn)業(yè)化。企業(yè)是藥品的生產(chǎn)者，可作為轉(zhuǎn)讓方，但更多的是受讓方，因我國(guó)大部分企業(yè)規(guī)模小，技術(shù)革新和創(chuàng)新能力低，因此企業(yè)引進(jìn)新品種主要依靠技術(shù)轉(zhuǎn)讓的方式從研發(fā)機(jī)構(gòu)或科研院所獲得，也有部分實(shí)力強(qiáng)的企業(yè)可通過(guò)自主研發(fā)、仿制、改變劑型等方式獲得新品種［9］，并依據(jù)企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略將閑置品種轉(zhuǎn)讓（圖5）。我國(guó)不同類型企業(yè)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓模式分析品種的引進(jìn)與消化吸收是企業(yè)擴(kuò)大生產(chǎn)線、調(diào)整產(chǎn)業(yè)機(jī)構(gòu)的有效方式之一。目前，根據(jù)企業(yè)自身部門結(jié)構(gòu)、銷售模式與產(chǎn)業(yè)規(guī)模，其藥品轉(zhuǎn)讓模式主要有4種：研發(fā)主導(dǎo)型、銷售主導(dǎo)型、采購(gòu)品種型與市場(chǎng)主導(dǎo)型。藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的供體主要為研究型主體與研發(fā)主導(dǎo)型企業(yè)，其他 3種類型的企業(yè)為受體，而研發(fā)主導(dǎo)型企業(yè)與市場(chǎng)主導(dǎo)型企業(yè)也可通過(guò)自身研發(fā)部門的自主研發(fā)完成縱向轉(zhuǎn)讓，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品化、產(chǎn)業(yè)化，轉(zhuǎn)讓途徑 (圖6)。藥品上市許可人制度使藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓主體與模式多元化44號(hào)文件提出的開(kāi)展藥品上市許可持有人制度(marketingauthorizationholder，MAH)[10—11]，允許藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員申請(qǐng)注冊(cè)新藥，取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)，對(duì)藥品質(zhì)量承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。在轉(zhuǎn)讓給企業(yè)生產(chǎn)時(shí)，只進(jìn)行生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)工藝核查和產(chǎn)品檢驗(yàn)，不再重復(fù)進(jìn)行藥品技術(shù)審評(píng)。并于2015年11月4日在北京等10個(gè)省、直轄市開(kāi)展為期3年的藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)。藥品上市許可人制度可使藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓主體與模式更加多元化，今后我國(guó)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓可在企業(yè)、大學(xué)、科研機(jī)構(gòu)、個(gè)人藥品研發(fā)者等主體間進(jìn)行。研究型主體可獲得藥品批準(zhǔn)文號(hào)，可在技術(shù)轉(zhuǎn)讓與藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓 2種模式間進(jìn)行選擇，既激發(fā)研究型主體的積極性，又彌補(bǔ)企業(yè)在新藥研發(fā)方面的不足。雖然目前藥品上市許可人制度仍處于試點(diǎn)階段，對(duì)于非試點(diǎn)地區(qū)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓主體仍為生產(chǎn)企業(yè)。但 3年試點(diǎn)期結(jié)束后藥品上市許可人制度的執(zhí)行是必然趨勢(shì)。因此，我國(guó)藥品轉(zhuǎn)讓主體范圍在局部地區(qū)已經(jīng)擴(kuò)大且勢(shì)必推向全國(guó)。各地區(qū)與相關(guān)主體均應(yīng)提早關(guān)注這一改變并調(diào)整相轉(zhuǎn)讓策略。綜上所述，2015年頒布的新藥審評(píng)審批制度、藥品上市許可人、一致性評(píng)價(jià)、化學(xué)藥品分類變化等政策對(duì)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的主體、選擇標(biāo)準(zhǔn)、申報(bào)程序、模式與策略等方面產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。各類型主體