中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物匯編課件

第四章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

CentralNervousSystemDrugs第四章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

CentralNervousS第四章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

CentralNervousSystemDrugs鎮(zhèn)靜催眠藥1抗癲癇藥物2抗精神病藥3抗抑郁藥4鎮(zhèn)痛藥5第四章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

CentralNervousS第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnotics第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜藥：可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過(guò)度興奮受到抑制、變?yōu)槠届o、安寧的藥物。催眠藥：能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，使之進(jìn)入睡眠狀態(tài)的藥物。兩者并無(wú)明確界限，而只有量的差別。一般小劑量時(shí)則可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，中等劑量時(shí)引起睡眠。

簡(jiǎn)介

分類苯并二氮?類：地西泮，奧沙西泮，等巴比妥類：苯巴比妥，硫噴妥鈉，等非苯二氮雜?類GABAA受體激動(dòng)劑：唑吡坦，等鎮(zhèn)靜藥：可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過(guò)度興奮受到抑一、苯并二氮?類藥物結(jié)構(gòu)母核：苯二氮?體系－苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核作用機(jī)制：當(dāng)苯二氮?類藥物占據(jù)苯二氮?受體時(shí)，則GABA就更易打開Cl通道，促進(jìn)Cl離子內(nèi)流，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。一、苯并二氮?類藥物結(jié)構(gòu)母核：作用機(jī)制：一、苯并二氮?類藥物代表藥物：地西泮－偶然獲得的創(chuàng)新藥物一、苯并二氮?類藥物代表藥物：一、苯并二氮?類藥物地西泮的水解特點(diǎn)：1，2位的酰胺鍵和4，5位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者都容易發(fā)生水解開環(huán)反應(yīng)；4，5位開環(huán)是可逆性反應(yīng)，在酸性情況下水解開環(huán)，中性和堿性情況下脫水閉環(huán)。在胃酸作用下，4，5位水解開環(huán)，開環(huán)化合物進(jìn)入弱堿性的腸道，又閉環(huán)形成原藥。因此，4，5位間開環(huán)，不影響藥物的生物利用度。一、苯并二氮?類藥物地西泮的水解特點(diǎn)：一、苯并二氮?類藥物地西泮的體內(nèi)代謝過(guò)程C-3位羥基化生成temazepam；N去甲基生成去甲地西泮，繼而C-3位羥基化生成oxazepam；temazepam和oxazepam均為活性代謝物，且副作用小，半衰期較短，適宜于老年人和肝腎功能不良者使用，已廣泛用于臨床。奧沙西泮oxazepam

替馬西泮temazepam

地西泮diazepam去甲地西泮

一、苯并二氮?類藥物地西泮的體內(nèi)代謝過(guò)程奧沙西泮oxazepN上的O和脒的結(jié)構(gòu)都不是活性必要部分5位芳環(huán)上引入Cl,F、7位引入NO2等吸電子基可使作用增強(qiáng)代謝研究：去甲基和氧化1,2位駢入三氮唑、咪唑4,5位駢入四氫噁唑環(huán)以噻吩環(huán)代替苯環(huán)一、苯并二氮?類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)整理ppt9N上的O和脒的結(jié)構(gòu)都不是活性必要部分一、苯并二氮?類藥物結(jié)構(gòu)N上的O的結(jié)構(gòu)與脒都不是活性必要部分整理ppt10N上的O的結(jié)構(gòu)與脒都不是活性必要部分整理ppt105位芳環(huán)上引入Cl,F整理ppt115位芳環(huán)上引入Cl,F整理ppt117位引入NO2整理ppt127位引入NO2整理ppt121,2位駢入三氮唑、咪唑——穩(wěn)定性增加，活性增強(qiáng)整理ppt131,2位駢入三氮唑、咪唑——穩(wěn)定性增加，活性增強(qiáng)整理ppt14,5位駢入四氫噁唑環(huán)整理ppt144,5位駢入四氫噁唑環(huán)整理ppt14以噻吩環(huán)代替苯環(huán)整理ppt15以噻吩環(huán)代替苯環(huán)整理ppt15構(gòu)效關(guān)系一、苯并二氮?類藥物整理ppt16構(gòu)效關(guān)系一、苯并二氮?類藥物整理ppt16A環(huán)部分7-位引入吸電子的-X、-NO2、-CF3等可增強(qiáng)活性；A環(huán)被其它雜環(huán)（吡啶、噻吩）取代，仍有較好的生理活性。

整理ppt17A環(huán)部分7-位引入吸電子的-X、-NO2、-CF3等可增強(qiáng)活B環(huán)部分

七元亞胺-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)是產(chǎn)生生理活性的必需部分。1-位引入-CH3可增強(qiáng)活性，當(dāng)1-位-CH3代謝脫去時(shí)，仍保留活性；2-位C=O若用2個(gè)H或S原子代替，則活性下降；1，2-位雜環(huán)稠合，可保留活性，穩(wěn)定性增加；3-位的一個(gè)H可被-OH取代，但活性稍有下降而毒性較低。4，5-位雙鍵一般為活性必需；5-位苯基為必需基團(tuán)。整理ppt18B環(huán)部分七元亞胺-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)是產(chǎn)生生理活性的必C環(huán)部分5-位苯環(huán)的鄰位引入一取代的F或Cl原子可增大活性。整理ppt19C環(huán)部分5-位苯環(huán)的鄰位引入一取代的F或Cl原子可增大活性。整理ppt20整理ppt20二、非苯二氮?類GABAA受體激動(dòng)劑咪唑并吡啶類：唑吡坦zolpidem第一個(gè)上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥目前已成為歐美國(guó)家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥常用酒石酸鹽在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性P.26二、非苯二氮?類GABAA受體激動(dòng)劑咪唑并吡啶類：唑吡坦z二、非苯二氮?類GABAA受體激動(dòng)劑吡唑并嘧啶類：扎來(lái)普隆zaleplon二、非苯二氮?類GABAA受體激動(dòng)劑吡唑并嘧啶類：扎來(lái)普隆二、非苯二氮?類GABAA受體激動(dòng)劑吡咯酮類：佐匹克隆zopiclone無(wú)成癮性和耐受性“第三代催眠藥”二、非苯二氮?類GABAA受體激動(dòng)劑吡咯酮類：佐匹克隆zo第二節(jié)抗癲癇藥

Antiepileptics第二節(jié)抗癲癇藥

Antiepi癲癇病理大腦功能失調(diào)綜合癥由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過(guò)高產(chǎn)生陣發(fā)性放電并向周圍擴(kuò)散是一種常見的發(fā)作性神經(jīng)癥狀具有突發(fā)性、暫時(shí)性和反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。癲癇病理大腦功能失調(diào)綜合癥癲癇的分類大發(fā)作小發(fā)作精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作局限性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)癲癇的分類大發(fā)作抗癲癇藥物分類（六）其他類（一）巴比妥類及其同型物（二）環(huán)內(nèi)酰脲類（三）苯二氮雜卓類（四）二苯并氮雜卓類（五）脂肪羧酸類抗癲癇藥物分類（六）其他類（一）巴比妥類及其同型物（二）環(huán)內(nèi)一、巴比妥類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位雙取代P.21一、巴比妥類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：P.21整理ppt29整理ppt29一、巴比妥類藥物理化性質(zhì)：巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、單內(nèi)酰亞胺、雙內(nèi)酰亞胺和三內(nèi)酰亞胺之間的平衡巴比妥酸

單內(nèi)酰亞胺

雙內(nèi)酰亞胺

三內(nèi)酰亞胺一、巴比妥類藥物理化性質(zhì)：巴比妥酸單一、巴比妥類藥物理化性質(zhì)：酸性：互變異構(gòu)烯醇式呈現(xiàn)弱酸性，可溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中生成鈉鹽。一、巴比妥類藥物理化性質(zhì)：一、巴比妥類藥物理化性質(zhì)：水解性：酰脲結(jié)構(gòu)，其鈉鹽水溶液放置易水解。為避免注射劑水解失效不能預(yù)先配制，進(jìn)行加熱滅菌。須制成粉針劑，臨用時(shí)溶解。一、巴比妥類藥物理化性質(zhì)：一、巴比妥類藥物作用機(jī)制：作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過(guò)程，通過(guò)抑制上行激活系統(tǒng)的功能；使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降；產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用。臨床應(yīng)用：催眠藥；治療癲癇大發(fā)作。一、巴比妥類藥物作用機(jī)制：構(gòu)效關(guān)系C5位上的取代：兩個(gè)H必須同時(shí)被取代C5位取代基的碳原子總數(shù)在4-9個(gè)C2以硫代氧，脂溶性增加，硫噴妥鈉是臨床常用的靜脈注射麻醉藥1位N原子上的改變，如引入甲基，使酸度下降，脂溶性增大整理ppt34構(gòu)效關(guān)系C5位上的取代：兩個(gè)H必須同時(shí)被取代整理ppt34常見的巴比妥類藥物分類藥物名稱pKaR1R2R3X長(zhǎng)效巴比妥7.8C2H5-C2H5-HO長(zhǎng)效苯巴比妥7.4C2H5-C6H5HO中效異戊巴比妥7.9C2H5-Me2CHCH2CH2-HO中效環(huán)己巴比妥7.5C2H5-HO短效戊巴比妥8.0C2H5-HO短效司可巴比妥7.9CH2=CHCH2-HO超短效海索比妥8.4C2H5-CH3O超短效硫噴妥7.6C2H5-HS5整理ppt35常見的巴比妥類藥物分類藥物名稱pKaR1R2R3X長(zhǎng)效巴比妥巴比妥類在pH7.4時(shí)的解離情況化合物pKa分子態(tài)藥物%離子態(tài)藥物%巴比妥酸4.120.0599.955-苯巴比妥酸3.750.0299.98苯巴比妥7.2943.7056.30海索比妥8.4090.919.09整理ppt36巴比妥類在pH7.4時(shí)的解離情況化合物pKa分子態(tài)藥物%離體內(nèi)代謝最主要的為C5位取代基的氧化：主要產(chǎn)物醇或酸含雙鍵環(huán)氧物二醇化合物N-烴基化合物

N-去甲含S化合物脫S反應(yīng)開環(huán)代謝整理ppt37體內(nèi)代謝最主要的為C5位取代基的氧化：整理ppt37C5位取代基的氧化：主要產(chǎn)物醇或酸

整理ppt38C5位取代基的氧化：主要產(chǎn)物醇或酸

整理ppt38開環(huán)代謝開環(huán)代謝合成通法合成通法苯巴比妥（Phenobarbital）

5-乙基-5苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)-嘧啶三酮整理ppt41苯巴比妥（Phenobarbital）

5-乙基-5苯基-乙內(nèi)酰脲類、噁唑烷酮類、丁二酰亞胺類二、環(huán)內(nèi)酰脲類結(jié)構(gòu)類型：P.29整理ppt42乙內(nèi)酰脲類、噁唑烷酮類、丁二酰亞胺類二、環(huán)內(nèi)酰脲類結(jié)構(gòu)類型：毒性較大對(duì)大發(fā)作有效對(duì)小發(fā)作特別有效，生物利用度好整理ppt43毒性較大對(duì)大發(fā)作有效對(duì)小發(fā)作特別有效，生物利用度好整理ppt三、苯并二氮?類鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮作用抗驚厥作用，用于控制各種癲癇如氯硝西泮、氯巴占等

氯硝西泮

氯巴占clonazepamclobazam三、苯并二氮?類鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮作用氯硝西1011四、二苯并氮雜?類P.32整理ppt451011四、二苯并氮雜?類P.32整理ppt45四、二苯并氮雜?類體內(nèi)代謝：初級(jí)代謝物Carbamazepine的10，11位環(huán)氧化物也具有抗癲癇活性四、二苯并氮雜?類體內(nèi)代謝：四、二苯并氮雜?類從胃腸道吸收用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作作用機(jī)理與PhenytoinSodium相似臨床作用：四、二苯并氮雜?類從胃腸道吸收臨床作用：五、脂肪羧酸類丙戊酸丙戊酸鈉丙戊酰胺五、脂肪羧酸類丙戊酸丙戊酸鈉49第三節(jié)抗精神失常藥

AntipsychoticDrugs

49第三節(jié)抗精神失常藥

Antipsy抗精神失常藥物的作用機(jī)理多巴胺（DA)假說(shuō)是公認(rèn)的機(jī)理之一

大部分藥物作用于多巴胺受體，是多巴胺受體拮抗劑抗精神失常藥物的作用機(jī)理多巴胺（DA)假說(shuō)是公認(rèn)的機(jī)理之一抗精神病藥（抗精神分裂癥藥）抗焦慮藥（首選苯并二氮雜卓類）抗抑郁藥和抗狂躁藥抗精神失常藥物的類型整理ppt51抗精神病藥（抗精神分裂癥藥）抗精神失常藥物的類型整理ppt5歷史

異丙嗪氯丙嗪KBr

電休克療法胰島素注射法一、抗精神病藥整理ppt52歷史異丙嗪氯丙抗精神病藥結(jié)構(gòu)類型吩噻嗪類硫雜蒽類（噻噸類）丁酰苯類二苯二氮卓類整理ppt53抗精神病藥結(jié)構(gòu)類型吩噻嗪類整理ppt53（一）吩噻嗪類1.發(fā)現(xiàn)和發(fā)展鹽酸氯丙嗪異丙嗪（非那根）（一）吩噻嗪類1.發(fā)現(xiàn)和發(fā)展鹽酸氯丙嗪異丙嗪（非那根）（一）吩噻嗪類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：1）2位Cl原子可被乙酰基、三氟甲基取代

整理ppt55（一）吩噻嗪類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：整理ppt552）N10側(cè)鏈二甲氨基被堿性雜環(huán)取代（哌嗪、哌啶）整理ppt562）N10側(cè)鏈二甲氨基被堿性雜環(huán)取代（哌嗪、哌啶）整理ppt

R肌注后作用時(shí)間H6～8h－COC6H1314d－COC9H1928d3）長(zhǎng)效藥物整理ppt57R肌注后作用時(shí)間H6～8h－COC6H1314d－CO每3-4周注射一次每1-2周注射一次每4周注射一次整理ppt58每3-4周注射一次每1-2周注射一次每4周注射一次整理ppt構(gòu)效關(guān)系整理ppt59構(gòu)效關(guān)系整理ppt59專屬性次序：B區(qū)

>

C區(qū)

>

A區(qū)B區(qū)：N10側(cè)鏈：3個(gè)碳原子是必須的，且可以自由旋轉(zhuǎn)，第二個(gè)碳原子的化學(xué)環(huán)境特別重要。C區(qū)：吩噻嗪環(huán)以N-S為軸折疊，只有取代在2-位。吩噻嗪母核中的S原子和N原子的修飾：

-

S-

→-O-、-

CH2

-、-

CH=CH–

-N-→-CH=

、

=C=形成其他類型的化合物A區(qū)：甲基或大小相似的哌嗪基等，可以嵌入一狹窄的凹槽中。整理ppt60專屬性次序：B區(qū)>C區(qū)>A區(qū)整理ppt60氯丙嗪的藥效構(gòu)象整理ppt61氯丙嗪的藥效構(gòu)象整理ppt613.作用機(jī)理多巴胺受體：DA1,DA2,DA3,DA4,DA5腦內(nèi)的DA作用幾條通路：1、黑質(zhì)－紋狀體通路(錐體外系運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)有關(guān)）2、中腦－邊緣通路和中腦－皮質(zhì)通路(與精神情緒情感有關(guān)）3、結(jié)節(jié)－漏斗通路（垂體前葉的內(nèi)分泌功能有關(guān))3.作用機(jī)理多巴胺受體：DA1,DA2,DA3,DA4,4.體內(nèi)代謝和穩(wěn)定性4.體內(nèi)代謝和穩(wěn)定性穩(wěn)定性：易氧化性光毒化反應(yīng)整理ppt64穩(wěn)定性：整理ppt64（二）噻噸類泰爾登的順?lè)串悩?gòu)體整理ppt65（二）噻噸類泰爾登的順?lè)串悩?gòu)體整理ppt65哌替啶pethidine

鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用減弱，中樞抑制作用加強(qiáng)（三）丁酰苯類哌替啶pethidine鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用減弱，中樞抑制構(gòu)效關(guān)系?；cN之間間隔3個(gè)CN為叔胺結(jié)構(gòu)，常為哌啶基苯環(huán)對(duì)位F取代有較高的活性羰基為必需基團(tuán)強(qiáng)的多巴胺受體阻滯作用，較大的錐體外系副作用整理ppt67構(gòu)效關(guān)系?；cN之間間隔3個(gè)C整理ppt6768第四節(jié)抗抑郁藥

Antidepressants68第四節(jié)抗抑郁藥

Antid抗抑郁藥

(Antidepressants)15-34歲死亡首位中國(guó)每年28萬(wàn)自殺死亡200萬(wàn)自殺未遂整理ppt69抗抑郁藥(Antidepressants)15-34歲死70抑郁癥：情感活性發(fā)生障礙的精神失常，表現(xiàn)為情感活性過(guò)分低落，且常有強(qiáng)烈的自殺傾向。臨床癥狀：情緒改變、認(rèn)知改變、意志與行為改變、軀體癥狀。WHO估計(jì)全球3.4億人患抑郁癥，預(yù)計(jì)到2020年將是危害人類健康的第二大病癥。原因：20%去甲腎上腺素缺乏，20%5-HT缺乏，60%原因不明。抑郁癥屬精神病70抑郁癥：情感活性發(fā)生障礙的精神失常，表現(xiàn)為情感活性過(guò)分低71按作用機(jī)制分類：去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（Norepinephrinereuptakeinhibitors，NRIs）選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（Selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs）單胺氧化酶抑制劑（Monoamineoxidaseinhibitors，MAOIs）非典型抗抑郁藥71按作用機(jī)制分類：72一、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑

（三環(huán)類抗抑郁藥）發(fā)現(xiàn)過(guò)程：P.5472一、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑

（三環(huán)類抗抑郁藥）發(fā)現(xiàn)過(guò)程73臨床應(yīng)用：抗抑郁和抗膽堿能作用較強(qiáng)，鎮(zhèn)靜作用較弱，適宜治療內(nèi)源性的抑郁癥，反應(yīng)性抑郁癥及更年期抑郁癥等。73臨床應(yīng)用：74吸收、代謝：口服吸收迅速，主要在肝臟中代謝，生成活性代謝物－地昔帕明（desipramine），都能進(jìn)入BBB。丙咪嗪起效較慢；地昔帕明，是一個(gè)強(qiáng)效的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑，抗抑郁作用更強(qiáng)，目前已經(jīng)單獨(dú)成藥。74吸收、代謝：75Metabolicrouteofimipramine75Metabolicrouteofimipramin7676二、5-HT重?cái)z取抑制劑(只需記藥名)P.52整理ppt77二、5-HT重?cái)z取抑制劑(只需記藥名)P.52整理ppt77三、單胺氧化酶抑制劑(了解)整理ppt78三、單胺氧化酶抑制劑(了解)整理ppt78第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥

Analgesics第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥

Ana80疼痛概述疼痛：多種疾病的常見癥狀之一。分類：快痛（銳痛）和慢痛（鈍痛）。病理生理意義：疼痛是直接作用于身體的傷害性刺激在腦內(nèi)的對(duì)應(yīng)，也是一種保護(hù)性警覺(jué)功能；但劇烈疼痛不僅使病人感覺(jué)痛苦，而且常伴隨情緒、心血管、呼吸等異常，甚至休克。80疼痛概述疼痛：多種疾病的常見癥狀之一。81

是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性地緩解或消除痛覺(jué)的阿片樣鎮(zhèn)痛劑（Opioidagents）。鎮(zhèn)痛藥可以減輕由疼痛引起的不愉快情緒，如恐懼、緊張、焦慮、不安等，但并不影響意識(shí)，也不干擾神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)，其中大部分為麻醉性（或成癮性）鎮(zhèn)痛藥（Narcoticanalgesics）。鎮(zhèn)痛藥81是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性地緩解或消除痛覺(jué)的阿片82鎮(zhèn)痛藥的分類按來(lái)源分為：?jiǎn)岱壬飰A類（嗎啡及其衍生物）、半合成和全合成鎮(zhèn)痛藥三大類。按機(jī)理分為：阿片受體激動(dòng)劑、混合的激動(dòng)－拮抗劑（阿片受體部分激動(dòng)劑）、阿片受體拮抗劑。82鎮(zhèn)痛藥的分類按來(lái)源分為：?jiǎn)岱壬飰A類（嗎啡及其衍生物）、83

阿片受體分型及其效應(yīng)m、k、d、

m：顯著鎮(zhèn)痛，抑制呼吸，縮瞳，欣快和成癮

k：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，略煩躁

d：鎮(zhèn)痛，抑制呼吸強(qiáng)，降壓，欣快

：致幻，擴(kuò)瞳，煩躁不安阿片受體拮抗劑和拮抗性鎮(zhèn)痛藥

拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)阿片樣激動(dòng)劑的藥理作用。

具有拮抗-激動(dòng)雙重作用的藥物也稱為拮抗性鎮(zhèn)痛藥。83阿片受體分型及其效應(yīng)m、k、d、阿片受體拮抗84一、嗎啡及其衍生物罌粟，是鴉片、嗎啡、海洛因的原植物。84一、嗎啡及其衍生物罌粟，是鴉片、嗎啡、海洛因的原植物。鎮(zhèn)痛藥的起源公元前200年古希臘人用罌粟的漿汁（阿片）來(lái)治療疾病鎮(zhèn)痛藥的起源公元前200年古希臘人用罌粟的漿汁（阿片）來(lái)治療86阿片成分嗎啡 10%

可待因 0.5%

蒂巴因 0.2%

罌粟堿 1.0%

那可丁 6.0%86阿片成分嗎啡 10%可待因 0.5嗎啡的分子結(jié)構(gòu)17整理ppt87嗎啡的分子結(jié)構(gòu)17整理ppt87嗎啡的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)5個(gè)環(huán)，母核上18個(gè)原子，16個(gè)碳，一個(gè)氧，一個(gè)氮ABC氫化菲核，D哌啶，E呋喃3位酚性羥基（pka9.85)，17位叔胺(pkb6.13)5、6、9、13、14為不對(duì)稱碳原子（－）嗎啡有效（5R,6S,9R,13S,14R)ABE平面和CD平面互成斜T型嗎啡的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)5個(gè)環(huán)，母核上18個(gè)原子，16個(gè)碳，一個(gè)氧，一2、嗎啡的性質(zhì)酸堿兩性易被氧化成偽嗎啡（雙嗎啡）和N-氧化嗎啡酸性條件下穩(wěn)定，PH3-5酸性條件下加熱，生成阿撲嗎啡注射用,作用于阿片受體,過(guò)量用納絡(luò)酮解救嗎啡的不良反應(yīng)（嘔吐，便秘，嗜睡，呼吸抑制等）2、嗎啡的性質(zhì)酸堿兩性90（2）穩(wěn)定性

a.3位酚羥基的存在，使嗎啡及其鹽的水溶液不穩(wěn)定，放置過(guò)程中，受光催化易被空氣中的氧氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡(或稱偽嗎啡)和N-氧化嗎啡。（1）酸堿性90（2）穩(wěn)定性（1）酸堿性91

b.嗎啡的穩(wěn)定性受pH和溫度影響

pH=4最穩(wěn)定，中性和堿性條件下極易被氧化;

嗎啡注射液，pH=3-5，充入氮?dú)?，加焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等抗氧化劑。91b.嗎啡的穩(wěn)定性受pH和溫度影響92

嗎啡與酸性條件加熱，經(jīng)分子重排可生成阿撲嗎啡－－多巴胺受體的激動(dòng)劑，可興奮中樞的嘔吐中心，作為催吐劑。92嗎啡與酸性條件加熱，經(jīng)分子重排可生成阿撲嗎啡－－多巴933.嗎啡分子的結(jié)構(gòu)修飾933.嗎啡分子的結(jié)構(gòu)修飾94C3-OH的改造可待因具左旋光性。在阿片中含量較低，主要以嗎啡為原料經(jīng)甲基化反應(yīng)制備。可待因分子中無(wú)游離酚羥基，性質(zhì)較嗎啡穩(wěn)定，但遇光仍易變質(zhì)，需避光保存?？纱?yàn)槿鮩激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/10，是臨床上最有效的鎮(zhèn)咳藥，有中度成癮性?？纱颍–odeine）94C3-OH的改造可待因具左旋光性。在阿片中含量較低，主要95C6-OH的改造（了解）95C6-OH的改造（了解）

將嗎啡的N-CH3

用其他烷基、鏈烯烴或芳烴基取代，其中鎮(zhèn)痛活性最強(qiáng)的是N-β-苯乙基去甲嗎啡，鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)14倍左右。

將嗎啡的N-CH3

用烯丙基取代，得到烯丙嗎啡，具有激動(dòng)-拮抗雙重作用，但它在鎮(zhèn)痛劑量時(shí)有嚴(yán)重的焦慮、致幻等精神癥狀，不能用于臨床。17位結(jié)構(gòu)修飾將嗎啡的N-CH3用其他烷基、鏈烯烴或芳烴基取代97羥嗎啡酮的衍生物納洛酮及納曲酮為阿片受體的純拮抗劑，小劑量能迅速逆轉(zhuǎn)嗎啡類作用，臨床上用作嗎啡類藥物中毒的解救藥，也可以用作研究阿片受體的工具藥。7，8位雙鍵的改造97羥嗎啡酮的衍生物納洛酮及納曲酮為阿片受體的純拮抗劑，小劑分子內(nèi)引入C6~C14內(nèi)乙烯橋動(dòng)物試驗(yàn)顯示是嗎啡的2000～10000倍整理ppt98分子內(nèi)引入C6~C14內(nèi)乙烯橋動(dòng)物試驗(yàn)顯示是嗎啡的2000二、合成鎮(zhèn)痛藥（嗎啡人工合成代用品）提出問(wèn)題：?jiǎn)岱鹊奈鍌€(gè)環(huán)難道是鎮(zhèn)痛活性不可缺少的嗎？二、合成鎮(zhèn)痛藥（嗎啡人工合成代用品）提出問(wèn)題：合成鎮(zhèn)痛藥類型嗎啡喃類苯嗎喃類哌啶類氨基酮類氨基四氫萘類(略)環(huán)己烷衍生物(略)合成鎮(zhèn)痛藥類型嗎啡喃類101

嗎啡結(jié)構(gòu)中去掉4,5-醚鍵后稱為嗎啡喃，結(jié)構(gòu)與嗎啡立體結(jié)構(gòu)相同。說(shuō)明嗎啡E環(huán)對(duì)活性無(wú)影響。嗎啡喃類——除去E環(huán)101嗎啡結(jié)構(gòu)中去掉4,5-醚鍵后稱為嗎啡喃，結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)改造的意義突破嗎啡分子的五個(gè)環(huán)的束縛，可以進(jìn)行更為大膽的改造…………結(jié)構(gòu)改造的意義突破嗎啡分子的五個(gè)環(huán)的束縛，可以進(jìn)行更為大膽的1036,7-苯并嗎喃弱鎮(zhèn)痛美他佐辛2.苯并嗎喃類——除去C環(huán)1036,7-苯并嗎喃弱鎮(zhèn)痛美他佐辛2.苯并嗎喃類——除噴他佐辛美他佐辛思考：為什么氟痛新兼具鎮(zhèn)痛和安定作用？噴他佐辛美他佐辛思考：為什么氟痛新兼具鎮(zhèn)痛和安定作用？3.哌啶類——除去B環(huán)4－苯基哌啶類如：鹽酸哌替啶（度冷?。㏄ethidine整理ppt1053.哌啶類——除去B環(huán)4－苯基哌啶類整理ppt1054.氨基酮類（苯丙胺類）—D開環(huán)鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)，并可鎮(zhèn)咳，可口服。中毒劑量與有效劑量相當(dāng)，有強(qiáng)烈的呼吸抑制。成癮性較小。作戒毒藥物，對(duì)顯著戒斷癥狀控制療效脫毒治療成功率高。4.氨基酮類（苯丙胺類）—D開環(huán)鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)，并可鎮(zhèn)咳整理ppt107整理ppt107鎮(zhèn)痛活性必須的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)鎮(zhèn)痛活性必須的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)109鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)象噴他佐辛哌替啶嗎啡美沙酮109鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)象噴他佐辛哌替啶嗎啡美沙酮三、阿片受體與阿片樣物質(zhì)背景:1973年，瑞典和美國(guó)發(fā)現(xiàn)嗎啡受體問(wèn)題提出：?jiǎn)岱仁峭庠葱晕镔|(zhì)，體內(nèi)為什么存在內(nèi)源性的受體呢？三、阿片受體與阿片樣物質(zhì)背景:內(nèi)源性的鎮(zhèn)痛物質(zhì)1975年Hughes在豬腦中首先發(fā)現(xiàn)了內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)“腦啡肽”“內(nèi)啡肽”內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，為新藥研究開辟了新的途徑和方法整理ppt111內(nèi)源性的鎮(zhèn)痛物質(zhì)1975年Hughes在豬腦中首先發(fā)現(xiàn)了內(nèi)源嗎啡結(jié)構(gòu)整理ppt112嗎啡結(jié)構(gòu)整理ppt112113Morphine類似物的結(jié)構(gòu)特征平坦的芳環(huán)堿性中心堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上有哌啶類的空間結(jié)構(gòu)烴基突出于平面的前方。113Morphine類似物的結(jié)構(gòu)特征平坦的芳環(huán)阿片受體模型及構(gòu)效關(guān)系μ阿片受體模型（三點(diǎn)結(jié)合模型）Beckett圖像整理ppt114阿片受體模型及構(gòu)效關(guān)系μ阿片受體模型（三點(diǎn)結(jié)合模型）Beck第四章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

CentralNervousSystemDrugs第四章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

CentralNervousS第四章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

CentralNervousSystemDrugs鎮(zhèn)靜催眠藥1抗癲癇藥物2抗精神病藥3抗抑郁藥4鎮(zhèn)痛藥5第四章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

CentralNervousS第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnotics第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜藥：可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過(guò)度興奮受到抑制、變?yōu)槠届o、安寧的藥物。催眠藥：能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，使之進(jìn)入睡眠狀態(tài)的藥物。兩者并無(wú)明確界限，而只有量的差別。一般小劑量時(shí)則可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，中等劑量時(shí)引起睡眠。

簡(jiǎn)介

分類苯并二氮?類：地西泮，奧沙西泮，等巴比妥類：苯巴比妥，硫噴妥鈉，等非苯二氮雜?類GABAA受體激動(dòng)劑：唑吡坦，等鎮(zhèn)靜藥：可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過(guò)度興奮受到抑一、苯并二氮?類藥物結(jié)構(gòu)母核：苯二氮?體系－苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核作用機(jī)制：當(dāng)苯二氮?類藥物占據(jù)苯二氮?受體時(shí)，則GABA就更易打開Cl通道，促進(jìn)Cl離子內(nèi)流，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。一、苯并二氮?類藥物結(jié)構(gòu)母核：作用機(jī)制：一、苯并二氮?類藥物代表藥物：地西泮－偶然獲得的創(chuàng)新藥物一、苯并二氮?類藥物代表藥物：一、苯并二氮?類藥物地西泮的水解特點(diǎn)：1，2位的酰胺鍵和4，5位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者都容易發(fā)生水解開環(huán)反應(yīng)；4，5位開環(huán)是可逆性反應(yīng)，在酸性情況下水解開環(huán)，中性和堿性情況下脫水閉環(huán)。在胃酸作用下，4，5位水解開環(huán)，開環(huán)化合物進(jìn)入弱堿性的腸道，又閉環(huán)形成原藥。因此，4，5位間開環(huán)，不影響藥物的生物利用度。一、苯并二氮?類藥物地西泮的水解特點(diǎn)：一、苯并二氮?類藥物地西泮的體內(nèi)代謝過(guò)程C-3位羥基化生成temazepam；N去甲基生成去甲地西泮，繼而C-3位羥基化生成oxazepam；temazepam和oxazepam均為活性代謝物，且副作用小，半衰期較短，適宜于老年人和肝腎功能不良者使用，已廣泛用于臨床。奧沙西泮oxazepam

替馬西泮temazepam

地西泮diazepam去甲地西泮

一、苯并二氮?類藥物地西泮的體內(nèi)代謝過(guò)程奧沙西泮oxazepN上的O和脒的結(jié)構(gòu)都不是活性必要部分5位芳環(huán)上引入Cl,F、7位引入NO2等吸電子基可使作用增強(qiáng)代謝研究：去甲基和氧化1,2位駢入三氮唑、咪唑4,5位駢入四氫噁唑環(huán)以噻吩環(huán)代替苯環(huán)一、苯并二氮?類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)整理ppt123N上的O和脒的結(jié)構(gòu)都不是活性必要部分一、苯并二氮?類藥物結(jié)構(gòu)N上的O的結(jié)構(gòu)與脒都不是活性必要部分整理ppt124N上的O的結(jié)構(gòu)與脒都不是活性必要部分整理ppt105位芳環(huán)上引入Cl,F整理ppt1255位芳環(huán)上引入Cl,F整理ppt117位引入NO2整理ppt1267位引入NO2整理ppt121,2位駢入三氮唑、咪唑——穩(wěn)定性增加，活性增強(qiáng)整理ppt1271,2位駢入三氮唑、咪唑——穩(wěn)定性增加，活性增強(qiáng)整理ppt14,5位駢入四氫噁唑環(huán)整理ppt1284,5位駢入四氫噁唑環(huán)整理ppt14以噻吩環(huán)代替苯環(huán)整理ppt129以噻吩環(huán)代替苯環(huán)整理ppt15構(gòu)效關(guān)系一、苯并二氮?類藥物整理ppt130構(gòu)效關(guān)系一、苯并二氮?類藥物整理ppt16A環(huán)部分7-位引入吸電子的-X、-NO2、-CF3等可增強(qiáng)活性；A環(huán)被其它雜環(huán)（吡啶、噻吩）取代，仍有較好的生理活性。

整理ppt131A環(huán)部分7-位引入吸電子的-X、-NO2、-CF3等可增強(qiáng)活B環(huán)部分

七元亞胺-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)是產(chǎn)生生理活性的必需部分。1-位引入-CH3可增強(qiáng)活性，當(dāng)1-位-CH3代謝脫去時(shí)，仍保留活性；2-位C=O若用2個(gè)H或S原子代替，則活性下降；1，2-位雜環(huán)稠合，可保留活性，穩(wěn)定性增加；3-位的一個(gè)H可被-OH取代，但活性稍有下降而毒性較低。4，5-位雙鍵一般為活性必需；5-位苯基為必需基團(tuán)。整理ppt132B環(huán)部分七元亞胺-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)是產(chǎn)生生理活性的必C環(huán)部分5-位苯環(huán)的鄰位引入一取代的F或Cl原子可增大活性。整理ppt133C環(huán)部分5-位苯環(huán)的鄰位引入一取代的F或Cl原子可增大活性。整理ppt134整理ppt20二、非苯二氮?類GABAA受體激動(dòng)劑咪唑并吡啶類：唑吡坦zolpidem第一個(gè)上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥目前已成為歐美國(guó)家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥常用酒石酸鹽在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性P.26二、非苯二氮?類GABAA受體激動(dòng)劑咪唑并吡啶類：唑吡坦z二、非苯二氮?類GABAA受體激動(dòng)劑吡唑并嘧啶類：扎來(lái)普隆zaleplon二、非苯二氮?類GABAA受體激動(dòng)劑吡唑并嘧啶類：扎來(lái)普隆二、非苯二氮?類GABAA受體激動(dòng)劑吡咯酮類：佐匹克隆zopiclone無(wú)成癮性和耐受性“第三代催眠藥”二、非苯二氮?類GABAA受體激動(dòng)劑吡咯酮類：佐匹克隆zo第二節(jié)抗癲癇藥

Antiepileptics第二節(jié)抗癲癇藥

Antiepi癲癇病理大腦功能失調(diào)綜合癥由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過(guò)高產(chǎn)生陣發(fā)性放電并向周圍擴(kuò)散是一種常見的發(fā)作性神經(jīng)癥狀具有突發(fā)性、暫時(shí)性和反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。癲癇病理大腦功能失調(diào)綜合癥癲癇的分類大發(fā)作小發(fā)作精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作局限性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)癲癇的分類大發(fā)作抗癲癇藥物分類（六）其他類（一）巴比妥類及其同型物（二）環(huán)內(nèi)酰脲類（三）苯二氮雜卓類（四）二苯并氮雜卓類（五）脂肪羧酸類抗癲癇藥物分類（六）其他類（一）巴比妥類及其同型物（二）環(huán)內(nèi)一、巴比妥類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位雙取代P.21一、巴比妥類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：P.21整理ppt143整理ppt29一、巴比妥類藥物理化性質(zhì)：巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、單內(nèi)酰亞胺、雙內(nèi)酰亞胺和三內(nèi)酰亞胺之間的平衡巴比妥酸

單內(nèi)酰亞胺

雙內(nèi)酰亞胺

三內(nèi)酰亞胺一、巴比妥類藥物理化性質(zhì)：巴比妥酸單一、巴比妥類藥物理化性質(zhì)：酸性：互變異構(gòu)烯醇式呈現(xiàn)弱酸性，可溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中生成鈉鹽。一、巴比妥類藥物理化性質(zhì)：一、巴比妥類藥物理化性質(zhì)：水解性：酰脲結(jié)構(gòu)，其鈉鹽水溶液放置易水解。為避免注射劑水解失效不能預(yù)先配制，進(jìn)行加熱滅菌。須制成粉針劑，臨用時(shí)溶解。一、巴比妥類藥物理化性質(zhì)：一、巴比妥類藥物作用機(jī)制：作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過(guò)程，通過(guò)抑制上行激活系統(tǒng)的功能；使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降；產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用。臨床應(yīng)用：催眠藥；治療癲癇大發(fā)作。一、巴比妥類藥物作用機(jī)制：構(gòu)效關(guān)系C5位上的取代：兩個(gè)H必須同時(shí)被取代C5位取代基的碳原子總數(shù)在4-9個(gè)C2以硫代氧，脂溶性增加，硫噴妥鈉是臨床常用的靜脈注射麻醉藥1位N原子上的改變，如引入甲基，使酸度下降，脂溶性增大整理ppt148構(gòu)效關(guān)系C5位上的取代：兩個(gè)H必須同時(shí)被取代整理ppt34常見的巴比妥類藥物分類藥物名稱pKaR1R2R3X長(zhǎng)效巴比妥7.8C2H5-C2H5-HO長(zhǎng)效苯巴比妥7.4C2H5-C6H5HO中效異戊巴比妥7.9C2H5-Me2CHCH2CH2-HO中效環(huán)己巴比妥7.5C2H5-HO短效戊巴比妥8.0C2H5-HO短效司可巴比妥7.9CH2=CHCH2-HO超短效海索比妥8.4C2H5-CH3O超短效硫噴妥7.6C2H5-HS5整理ppt149常見的巴比妥類藥物分類藥物名稱pKaR1R2R3X長(zhǎng)效巴比妥巴比妥類在pH7.4時(shí)的解離情況化合物pKa分子態(tài)藥物%離子態(tài)藥物%巴比妥酸4.120.0599.955-苯巴比妥酸3.750.0299.98苯巴比妥7.2943.7056.30海索比妥8.4090.919.09整理ppt150巴比妥類在pH7.4時(shí)的解離情況化合物pKa分子態(tài)藥物%離體內(nèi)代謝最主要的為C5位取代基的氧化：主要產(chǎn)物醇或酸含雙鍵環(huán)氧物二醇化合物N-烴基化合物

N-去甲含S化合物脫S反應(yīng)開環(huán)代謝整理ppt151體內(nèi)代謝最主要的為C5位取代基的氧化：整理ppt37C5位取代基的氧化：主要產(chǎn)物醇或酸

整理ppt152C5位取代基的氧化：主要產(chǎn)物醇或酸

整理ppt38開環(huán)代謝開環(huán)代謝合成通法合成通法苯巴比妥（Phenobarbital）

5-乙基-5苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)-嘧啶三酮整理ppt155苯巴比妥（Phenobarbital）

5-乙基-5苯基-乙內(nèi)酰脲類、噁唑烷酮類、丁二酰亞胺類二、環(huán)內(nèi)酰脲類結(jié)構(gòu)類型：P.29整理ppt156乙內(nèi)酰脲類、噁唑烷酮類、丁二酰亞胺類二、環(huán)內(nèi)酰脲類結(jié)構(gòu)類型：毒性較大對(duì)大發(fā)作有效對(duì)小發(fā)作特別有效，生物利用度好整理ppt157毒性較大對(duì)大發(fā)作有效對(duì)小發(fā)作特別有效，生物利用度好整理ppt三、苯并二氮?類鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮作用抗驚厥作用，用于控制各種癲癇如氯硝西泮、氯巴占等

氯硝西泮

氯巴占clonazepamclobazam三、苯并二氮?類鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮作用氯硝西1011四、二苯并氮雜?類P.32整理ppt1591011四、二苯并氮雜?類P.32整理ppt45四、二苯并氮雜?類體內(nèi)代謝：初級(jí)代謝物Carbamazepine的10，11位環(huán)氧化物也具有抗癲癇活性四、二苯并氮雜?類體內(nèi)代謝：四、二苯并氮雜?類從胃腸道吸收用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作作用機(jī)理與PhenytoinSodium相似臨床作用：四、二苯并氮雜?類從胃腸道吸收臨床作用：五、脂肪羧酸類丙戊酸丙戊酸鈉丙戊酰胺五、脂肪羧酸類丙戊酸丙戊酸鈉163第三節(jié)抗精神失常藥

AntipsychoticDrugs

49第三節(jié)抗精神失常藥

Antipsy抗精神失常藥物的作用機(jī)理多巴胺（DA)假說(shuō)是公認(rèn)的機(jī)理之一

大部分藥物作用于多巴胺受體，是多巴胺受體拮抗劑抗精神失常藥物的作用機(jī)理多巴胺（DA)假說(shuō)是公認(rèn)的機(jī)理之一抗精神病藥（抗精神分裂癥藥）抗焦慮藥（首選苯并二氮雜卓類）抗抑郁藥和抗狂躁藥抗精神失常藥物的類型整理ppt165抗精神病藥（抗精神分裂癥藥）抗精神失常藥物的類型整理ppt5歷史

異丙嗪氯丙嗪KBr

電休克療法胰島素注射法一、抗精神病藥整理ppt166歷史異丙嗪氯丙抗精神病藥結(jié)構(gòu)類型吩噻嗪類硫雜蒽類（噻噸類）丁酰苯類二苯二氮卓類整理ppt167抗精神病藥結(jié)構(gòu)類型吩噻嗪類整理ppt53（一）吩噻嗪類1.發(fā)現(xiàn)和發(fā)展鹽酸氯丙嗪異丙嗪（非那根）（一）吩噻嗪類1.發(fā)現(xiàn)和發(fā)展鹽酸氯丙嗪異丙嗪（非那根）（一）吩噻嗪類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：1）2位Cl原子可被乙?；⑷谆〈?/p>

整理ppt169（一）吩噻嗪類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：整理ppt552）N10側(cè)鏈二甲氨基被堿性雜環(huán)取代（哌嗪、哌啶）整理ppt1702）N10側(cè)鏈二甲氨基被堿性雜環(huán)取代（哌嗪、哌啶）整理ppt

R肌注后作用時(shí)間H6～8h－COC6H1314d－COC9H1928d3）長(zhǎng)效藥物整理ppt171R肌注后作用時(shí)間H6～8h－COC6H1314d－CO每3-4周注射一次每1-2周注射一次每4周注射一次整理ppt172每3-4周注射一次每1-2周注射一次每4周注射一次整理ppt構(gòu)效關(guān)系整理ppt173構(gòu)效關(guān)系整理ppt59專屬性次序：B區(qū)

>

C區(qū)

>

A區(qū)B區(qū)：N10側(cè)鏈：3個(gè)碳原子是必須的，且可以自由旋轉(zhuǎn)，第二個(gè)碳原子的化學(xué)環(huán)境特別重要。C區(qū)：吩噻嗪環(huán)以N-S為軸折疊，只有取代在2-位。吩噻嗪母核中的S原子和N原子的修飾：

-

S-

→-O-、-

CH2

-、-

CH=CH–

-N-→-CH=

、

=C=形成其他類型的化合物A區(qū)：甲基或大小相似的哌嗪基等，可以嵌入一狹窄的凹槽中。整理ppt174專屬性次序：B區(qū)>C區(qū)>A區(qū)整理ppt60氯丙嗪的藥效構(gòu)象整理ppt175氯丙嗪的藥效構(gòu)象整理ppt613.作用機(jī)理多巴胺受體：DA1,DA2,DA3,DA4,DA5腦內(nèi)的DA作用幾條通路：1、黑質(zhì)－紋狀體通路(錐體外系運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)有關(guān)）2、中腦－邊緣通路和中腦－皮質(zhì)通路(與精神情緒情感有關(guān)）3、結(jié)節(jié)－漏斗通路（垂體前葉的內(nèi)分泌功能有關(guān))3.作用機(jī)理多巴胺受體：DA1,DA2,DA3,DA4,4.體內(nèi)代謝和穩(wěn)定性4.體內(nèi)代謝和穩(wěn)定性穩(wěn)定性：易氧化性光毒化反應(yīng)整理ppt178穩(wěn)定性：整理ppt64（二）噻噸類泰爾登的順?lè)串悩?gòu)體整理ppt179（二）噻噸類泰爾登的順?lè)串悩?gòu)體整理ppt65哌替啶pethidine

鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用減弱，中樞抑制作用加強(qiáng)（三）丁酰苯類哌替啶pethidine鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用減弱，中樞抑制構(gòu)效關(guān)系酰基與N之間間隔3個(gè)CN為叔胺結(jié)構(gòu)，常為哌啶基苯環(huán)對(duì)位F取代有較高的活性羰基為必需基團(tuán)強(qiáng)的多巴胺受體阻滯作用，較大的錐體外系副作用整理ppt181構(gòu)效關(guān)系?；cN之間間隔3個(gè)C整理ppt67182第四節(jié)抗抑郁藥

Antidepressants68第四節(jié)抗抑郁藥

Antid抗抑郁藥

(Antidepressants)15-34歲死亡首位中國(guó)每年28萬(wàn)自殺死亡200萬(wàn)自殺未遂整理ppt183抗抑郁藥(Antidepressants)15-34歲死184抑郁癥：情感活性發(fā)生障礙的精神失常，表現(xiàn)為情感活性過(guò)分低落，且常有強(qiáng)烈的自殺傾向。臨床癥狀：情緒改變、認(rèn)知改變、意志與行為改變、軀體癥狀。WHO估計(jì)全球3.4億人患抑郁癥，預(yù)計(jì)到2020年將是危害人類健康的第二大病癥。原因：20%去甲腎上腺素缺乏，20%5-HT缺乏，60%原因不明。抑郁癥屬精神病70抑郁癥：情感活性發(fā)生障礙的精神失常，表現(xiàn)為情感活性過(guò)分低185按作用機(jī)制分類：去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（Norepinephrinereuptakeinhibitors，NRIs）選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（Selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs）單胺氧化酶抑制劑（Monoamineoxidaseinhibitors，MAOIs）非典型抗抑郁藥71按作用機(jī)制分類：186一、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑

（三環(huán)類抗抑郁藥）發(fā)現(xiàn)過(guò)程：P.5472一、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑

（三環(huán)類抗抑郁藥）發(fā)現(xiàn)過(guò)程187臨床應(yīng)用：抗抑郁和抗膽堿能作用較強(qiáng)，鎮(zhèn)靜作用較弱，適宜治療內(nèi)源性的抑郁癥，反應(yīng)性抑郁癥及更年期抑郁癥等。73臨床應(yīng)用：188吸收、代謝：口服吸收迅速，主要在肝臟中代謝，生成活性代謝物－地昔帕明（desipramine），都能進(jìn)入BBB。丙咪嗪起效較慢；地昔帕明，是一個(gè)強(qiáng)效的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑，抗抑郁作用更強(qiáng)，目前已經(jīng)單獨(dú)成藥。74吸收、代謝：189Metabolicrouteofimipramine75Metabolicrouteofimipramin19076二、5-HT重?cái)z取抑制劑(只需記藥名)P.52整理ppt191二、5-HT重?cái)z取抑制劑(只需記藥名)P.52整理ppt77三、單胺氧化酶抑制劑(了解)整理ppt192三、單胺氧化酶抑制劑(了解)整理ppt78第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥

Analgesics第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥

Ana194疼痛概述疼痛：多種疾病的常見癥狀之一。分類：快痛（銳痛）和慢痛（鈍痛）。病理生理意義：疼痛是直接作用于身體的傷害性刺激在腦內(nèi)的對(duì)應(yīng)，也是一種保護(hù)性警覺(jué)功能；但劇烈疼痛不僅使病人感覺(jué)痛苦，而且常伴隨情緒、心血管、呼吸等異常，甚至休克。80疼痛概述疼痛：多種疾病的常見癥狀之一。195

是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性地緩解或消除痛覺(jué)的阿片樣鎮(zhèn)痛劑（Opioidagents）。鎮(zhèn)痛藥可以減輕由疼痛引起的不愉快情緒，如恐懼、緊張、焦慮、不安等，但并不影響意識(shí)，也不干擾神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)，其中大部分為麻醉性（或成癮性）鎮(zhèn)痛藥（Narcoticanalgesics）。鎮(zhèn)痛藥81是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性地緩解或消除痛覺(jué)的阿片196鎮(zhèn)痛藥的分類按來(lái)源分為：?jiǎn)岱壬飰A類（嗎啡及其衍生物）、半合成和全合成鎮(zhèn)痛藥三大類。按機(jī)理分為：阿片受體激動(dòng)劑、混合的激動(dòng)－拮抗劑（阿片受體部分激動(dòng)劑）、阿片受體拮抗劑。82鎮(zhèn)痛藥的分類按來(lái)源分為：?jiǎn)岱壬飰A類（嗎啡及其衍生物）、197

阿片受體分型及其效應(yīng)m、k、d、

m：顯著鎮(zhèn)痛，抑制呼吸，縮瞳，欣快和成癮

k：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，略煩躁

d：鎮(zhèn)痛，抑制呼吸強(qiáng)，降壓，欣快

：致幻，擴(kuò)瞳，煩躁不安阿片受體拮抗劑和拮抗性鎮(zhèn)痛藥

拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)阿片樣激動(dòng)劑的藥理作用。

具有拮抗-激動(dòng)雙重作用的藥物也稱為拮抗性鎮(zhèn)痛藥。83阿片受體分型及其效應(yīng)m、k、d、阿片受體拮抗198一、嗎啡及其衍生物罌粟，是鴉片、嗎啡、海洛因的原植物。84一、嗎啡及其衍生物罌粟，是鴉片、嗎啡、海洛因的原植物。鎮(zhèn)痛藥的起源公元前200年古希臘人用罌粟的漿汁（阿片）來(lái)治療疾病鎮(zhèn)痛藥的起源公元前200年古希臘人用罌粟的漿汁（阿片）來(lái)治療200阿片成分嗎啡 10%

可待因 0.5%

蒂巴因 0.2%

罌粟堿 1.0%

那可丁 6.0%86阿片成分嗎啡 10%可待因 0.5嗎啡的分子結(jié)構(gòu)17整理ppt201嗎啡的分子結(jié)構(gòu)17整理ppt87嗎啡的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)5個(gè)環(huán)，母核上18個(gè)原子，16個(gè)碳，一個(gè)氧，一個(gè)氮ABC氫化菲核，D哌啶，E呋喃3位酚性羥基（pka9.85)，17位叔胺(pkb6.13)5、6、9、13、14為不對(duì)稱碳原子（－）嗎啡有效（5R,6S,9R,13S,14R)ABE平面和CD平面互成斜T型嗎啡的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)5個(gè)環(huán)，母核上18個(gè)原子，16個(gè)碳，一個(gè)氧，一2、嗎啡的性質(zhì)酸堿兩性易被氧化成偽嗎啡（雙嗎啡）和N-氧化嗎啡酸性條件下穩(wěn)定，PH3-5酸性條件下加熱，生成阿撲嗎啡注射用,作用于阿片受體,過(guò)量用納絡(luò)酮解救