生物藥劑學(xué)和藥動學(xué)及其給藥方案設(shè)計

藥物在體內(nèi)實際上是一個:血藥濃度隨時間變化的動態(tài)過程

C=f(t)由上圖分析可見：經(jīng)典藥動學(xué)的兩大理論基礎(chǔ)速度理論模型理論藥物轉(zhuǎn)運的速度理論1．線性動力學(xué)：⑴一級速度：dX/dt=-KX1⑵零級速度：dX/dt=-KX02.非線性動力學(xué)：介于0-1級之間，兼有

0-1級的特性。是一種受酶的活力限制的速度過程。

藥物分布的模型理論單室雙室多室模型①隔室模型的劃分是以分布速度為依據(jù)的②模型是相對的：實驗條件或數(shù)據(jù)處理方法不同，

可擬合顯示不同的模型③模型是抽象的：但具有科學(xué)性?；趯嶒灁?shù)據(jù)，用

數(shù)學(xué)公式描述，能符合實際情況④隔室模型沒有生理解剖學(xué)意義4.隔室模型的特點①速率常數(shù)(K)：時間的倒數(shù)(h-1),表示單位時間體內(nèi)藥量轉(zhuǎn)運的分?jǐn)?shù)。注意：消除速率常數(shù)的加和性。

k=k腎

+k肝

+k膽+k肺

+……②生物半衰期：（消除半衰期、半衰期）

體內(nèi)藥量（藥物濃度）消除一半所需的時間

t1/2=0.693/k.模型參數(shù)

例：苯唑青霉素半衰期為0.5小時，有30%的劑量未經(jīng)變化經(jīng)尿排泄，其余被生物轉(zhuǎn)化，問生物轉(zhuǎn)化的速度常數(shù)是多少？

解：k=0.693/0.5=1.386h-1k肝=k-k腎

=1.386-0.3×1.386=0.97h-1是體內(nèi)藥量與血藥濃度的一個比例常數(shù)，表示藥量以一定血漿濃度分布時所需的理論體積數(shù)是藥物的一個特征參數(shù)，通常：

Vd值越大；藥物的分布能力越大，血藥濃度越低

Vd值越??；藥物的分布能力越小，血藥濃度越高③表觀分布容積：

Vd=X/C單位時間內(nèi)從體內(nèi)清除的藥物表觀分布容積數(shù)

Cl=kV

注意Cl的加和性：

CL=Cl腎+Cl肝+Cl膽+Cl肺+……

=k腎V+k肝V+k膽V+k肺V+……④體內(nèi)總清除率：

一種在藥物體內(nèi)過程、機體解剖學(xué)特性、生理生化參數(shù)三者之間建立一定數(shù)學(xué)關(guān)系的模型，簡稱生理藥動學(xué)模型(physiologicallybasedpharmacokineticmodel，PBPK)生理藥物動力學(xué)模型全身生理藥物動力學(xué)模型模型原理:1.根據(jù)機體的解剖、生理、生化、藥物的脂溶性、分布特性等將機體劃分成一定的房室數(shù)2.再根據(jù)各房室的器官容積、血

流速率、組織/血漿藥物濃度比、蛋白結(jié)合率等參數(shù)建立模型3.有一個房室就建立一個微分方

程，可得到微分方程組，求解

可得相應(yīng)的藥動學(xué)參數(shù)

生理學(xué)室具有明確的生理、生化意義模型參數(shù)：生理、生化參數(shù)和藥動學(xué)參數(shù)結(jié)合可預(yù)測動物的種屬差異可按比例放大，用于不同種屬的動物動物參數(shù)可過渡到人體，具有參考意義不足之處：模擬和求解困難，需大型計算機人體數(shù)據(jù)難以獲得生理藥物動力學(xué)模型的特點藥物動力學(xué)進(jìn)展生理模型藥物動力學(xué)群體藥物動力學(xué)血清藥物動力學(xué)中藥藥代動力學(xué)單室模型

SingleCompartmentModeldX/dt=-kXC=C0e-ktlnC=lnC0-ktlnC=lnC0-kt一、一室靜脈注射——血藥濃度法t1/2=0.693/k;Vd=X0/C0；Cl=kV;AUC=C0/k速率法：dXu/dt=keX；ln(ΔXu/Δt)=ln(keX0)-kt虧量法：ln(Xu∞-Xu)=lnXu∞-kt一、一室靜脈注射——尿藥濃度法1.適合于主要從尿中排泄的藥物研究有助于體內(nèi)分布的評價半衰期較長的藥物難以操作尿藥濃度法的特點二、一室靜脈滴注——臨床應(yīng)用臨床實踐中，靜脈滴注給藥時，總是希望能夠知道滴注后何時達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度？穩(wěn)態(tài)血藥濃度是多少？如何維持血藥濃度？這對于臨床設(shè)計給藥方案，合理用藥是非常重要的。以下根據(jù)靜脈滴注的藥動學(xué)原理進(jìn)行討論。二、一室靜脈滴注1.穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）:2.達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度所需時間：(1)達(dá)坪分?jǐn)?shù)

fss=C/Css

=K0(1-e-kt)

/kVCss

=

Css(1-e-kt)/Css

=1-e-kt

t→∝時，fss

=1(2)達(dá)坪時間可設(shè):n=t/t1/2

（n表示半衰期的個數(shù)）則有：fss=1-e-kt=1-e-0.693t/t1/2=1-e-0.693n

整理：1-fss=e-0.693n

取對數(shù)：ln（1-fss）=-0.693n

即：n=-1.443ln（1-fss），可推算達(dá)到不同的fss

，所需要的t1/2的個數(shù)，見下表：

N1233.324566.6478

fss(Css%)507587.59093.7596.8898.449999.2299.61負(fù)荷劑量+維持靜滴——負(fù)荷劑量：XL=CssV

——維持滴注：K0=CssVk3.解決方案：例1.

某病人體重50kg，以20mg/min速度滴注普魯卡因，問Css是多少？滴注10h的血藥濃度？若10h停滴，停滴后2小時血藥濃度為多少？（已知：t1/2=3.5h；V=2L/kg）

解：（1）Css=K0/kV=20×60×3.5/0.693×2×50

=60.6(mg/L)

(2)C10=

K0(1-e-kt)/kV=60.6(1-e-0.693×10/3.5)

=52.23(mg/L)

(3)C12=

K0(1-e-kτ)/kV×e-kT

=60.6(1-e-0.693×10/3.5)e-0.693×2/3.5

=52.23e-0.693×2/3.5=35.15(mg/L)例2．某單室模型藥物，t1/2=5h，靜滴達(dá)

Css的95%，需多少時間？

解：根據(jù)公式

n=-1.443ln（1-fss）

=-1.443ln(1-0.95)

=4.32

又n=t/t1/2

所以t=nt1/2=4.32×5=21.6(h)

例3．靜注某藥20mg，同時靜滴，K0=20mg/ml，

V=50L。t1/2=40h，計算4h后體內(nèi)血藥濃度。解：C1=C0e-kt=20/50e-0.6934/40=0.373(μg/ml)C2=K0/Vk(1-e-kt)=2040/500.693(1-e-0.6934/40)=1.546(μg/ml)所以：4h后體內(nèi)血藥濃度為：

C=C1+C2=0.373+1.546=1.919(μg/ml)解：思路：設(shè)計給藥方案實際上就是確定K0和XL

先確定K0：最佳治療濃度就是期望的Css，

因此：K0=CssVk=13100.1=13mg/h

本品t1/2=6.93h,若不給負(fù)荷劑量，需7個半衰期即

49小時方能達(dá)到穩(wěn)態(tài)。應(yīng)給予負(fù)荷劑量：

DL=CssV=13101000=130000ug=130mg

給藥方案應(yīng)為：先靜注130mg，再同時以13mg/h恒速靜滴例4．已知某藥體內(nèi)最佳治療濃度為13ug/ml，

k=0.1/h，V=10L。請設(shè)計靜脈給藥的方案。三、一室血管外給藥t1/2=0.693/kt1/2ka=0.693/kaVd=kaX0F/(ka-k)Aln100[1-(Xa)t/(Xa)∞]=-kat+ln100待吸收百分?jǐn)?shù)法求ka(W-N法）

若以(Xa)t/(Xa)∞對體外釋放%作圖，可計算體外釋放%和體內(nèi)吸收%的相關(guān)性雙室模型

TwoCompartmentModel二室模型靜脈注射t1/2=0.693/t1/2=0.693/Vc=X0/（A+B）Cl=Vd=keVC=X0/AUC二室模型血藥濃度的特點外周室的血藥濃度：和單室血管外類似，有吸收和消除過程,但存在分布平衡，消除取決于中央室消除。血藥濃度和療效的關(guān)系：地高辛：3-4小時；慶大霉素：15-30min二室模型靜脈滴注C=Re-αt+Se-βt

（t>τ)同時快速靜脈注射根據(jù)上式，目前有三種給藥方案

1．Beyes法：

XL=Css×VcK0=CssVcK10

開始血藥濃度偏低

2．Mitenko法：

XL=Css×VBK0=CssVcK10

開始血濃度偏高，急救效果不錯，副作用大

3．組合常數(shù)法：

XL=CssVcK10(1/+1/-1/K21)=CssVc(1+K12/K21)K0=CssVcK10

該法介于上述兩法之間，是較優(yōu)化的方案二室模型血管外給藥吸收相分布相消除相C=Le-t+Me-t+Ne-Katt1/2=0.693/t1/2=0.693/

t1/2Ka=0.693/KaVd=FX0/AUCCl=Vd=K10Vc=FX0/AUC重復(fù)給藥

多劑量函數(shù)一、靜脈注射Ct=C0e-kt(1-e-nkτ)/(1-e-kτ)（0≤t≤τ）穩(wěn)態(tài)血藥濃度:Css=C0e-kt/(1-e-kτ)Css的波動:Cssmax=C0/(1-e-kτ)（t=0）

Cssmin=C0e-kτ/(1-e-kτ)（t=τ）波動范圍:坪幅=Cssmax-Cssmin=C0=X0/V

可見劑量可調(diào)節(jié)波動幅度，而與給藥間隔無關(guān)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度可見給藥間隔可調(diào)節(jié)血藥濃度的水平達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度所需時間：

nτ=-1.443t1/2ln(1-fss)一、靜脈注射積累因子：R=1/(1-e-kτ)

負(fù)荷劑量：XL=X維/(1-e-kτ)=RX維可見負(fù)荷量和維持量呈正比，比例系數(shù)恰好等于R若τ=t1/2，則R=2，即XL=2X維這就是所謂的Thumb原則一、靜脈注射例：已知某藥注射劑量為0.5克，Vd為128升，半衰期為3.5小時，有效濃度為1.6ug/ml，試確定給藥間隔τ.解：根據(jù)Cssmin=C0e-kτ/(1-e-kτ)，求ττ=-ln[Cssmin/(C0+Cssmin)]/k=-ln[1.6/(500/128+1.6)]3.5/0.693=6.24h

即給藥間隔設(shè)計為6h，可維持Cssmin不低于1.6ug/ml的有效濃度。例：某藥按一日二次注射，每次0.25克，已知t1/2=9.5h,求負(fù)荷劑量。解：

XL=X維/(1-e-kτ)=0.25/(1-e-0.69312/9.5)=0.59克二、血管外給藥

(1-e-nkτ)(1-e-nkaτ)C=A{---------e-kt----------e-kat}(1-e-kτ)(1-e-kaτ)

（0≤t≤τ）

e-kte-katCss=A{-------------------}(1-e-kτ)(1-e-kaτ)

（0≤t≤τ）二、血管外給藥Cssmin=Ae-kτ/(1-e-kτ)

平均Css:

達(dá)坪時間：nτ=-1.443t1/2ln(1-fss)

積累因子：R=1/(1-e-kτ)

負(fù)荷劑量：

XL=X0/(1-e-kτ)非線性藥物動力學(xué)

由于藥物體內(nèi)過程，包括吸收、代謝和排泄，都會受到酶的影響，如轉(zhuǎn)運酶、代謝酶等。因此當(dāng)藥物濃度逐漸升高，超過酶的最大代謝或轉(zhuǎn)運能力，即出現(xiàn)飽和現(xiàn)象時，藥物的體內(nèi)過程就不再符合線性規(guī)律，這時需要用非線性動力學(xué)來描述。Michaelis-Menten（米氏）方程

式中-dc/dt為藥物消除速度；Vm為藥物最大消除速度；Km為米氏常數(shù)，相當(dāng)于藥物消除速度=Vm/2時的血藥濃度。米氏方程的特點當(dāng)Km<<C時，當(dāng)Km>>C時，Vm——米氏方程用于給藥方案設(shè)計：穩(wěn)態(tài)時：消除速率=給藥速率,即：-dC/dt=R

給予兩次實驗：解得：統(tǒng)計矩（StatisticalMoments）概率統(tǒng)計中表示隨機變量的某種分布特征認(rèn)為各個藥物分子的體內(nèi)轉(zhuǎn)運是一個隨機過程，具有概率性。將藥-時曲線看作是某種概率的統(tǒng)計曲線，可用統(tǒng)計矩來分析其計算依據(jù)是AUC,線性動力學(xué)條件下，不受房室模型的限制平均滯留時間

一級速度過程中靜注的MRTiv指消除體內(nèi)藥量63.2%所需的時間。相關(guān)參數(shù)★遺傳因素、環(huán)境因素、營養(yǎng)狀況、

性別、年齡、生理和病理因素等差異

★數(shù)學(xué)模型探討這些因素和參數(shù)變異性的關(guān)系

★統(tǒng)計學(xué)和藥物動力學(xué)(XSD)

個體間差異和偶然誤差

測定誤差、采樣誤差和計算誤差等

群體藥動學(xué)與給藥方案設(shè)計群體藥動學(xué)認(rèn)為參數(shù)的變異由兩大類因素引起確定性變異：

病人的特性函數(shù)，包括和年齡、體重、身高、性別、肝、腎功能、合并用藥、吸煙、飲食等隨機性變異：

實驗誤差，研究人員無法通過控制實驗條件來消除這些誤差。這種誤差還與從群體中隨機選擇的實驗單元有關(guān)，指病人自身隨時間而變異。

群體藥動學(xué)的應(yīng)用1．NPO法（簡單平均法）

收集一組實驗的個體血藥濃度-時間數(shù)據(jù)，取血藥濃度的平均值對時間擬合動力學(xué)模型，求算動力學(xué)參數(shù)。

該法無視數(shù)據(jù)的各類差異來源，且只能估算單項參數(shù)的均值，無法估算標(biāo)準(zhǔn)差，因此參數(shù)估算的精度較差，臨床適用性不大。

2．TS法（二步法）

第一步：先擬合每一個體的血藥濃度-時間曲線

的模型，求算個體動力學(xué)參數(shù)。

第二步：再求出動力學(xué)參數(shù)的平均值，并以SD表

示病人間的差異。

優(yōu)點：直觀簡單，用SD來表示估算的偏差，防

止估算偏離過大。

缺點：受試對象取樣次數(shù)多，病例數(shù)少，研究

費用大群體藥動學(xué)的應(yīng)用3.NONMEM(nonlinearmixed-effectmodel)程序法

以群體本身作為分析單位，所采用的數(shù)據(jù)來源于不均勻的群體，對不同的個體在不同的時間采取不同次數(shù)的血樣進(jìn)行測定。

對每一具體的個體所取樣本的次數(shù)不多，客觀上容易被受試者所接受。而對較多的個體來說，卻可得到較多的數(shù)據(jù)，并且包含隨機差異。群體藥動學(xué)的應(yīng)用利用NONMEN程序建立數(shù)據(jù)庫，收集：各期臨床實驗的結(jié)果日常血藥濃度檢測結(jié)果可不斷提高藥物動力學(xué)參數(shù)估算的準(zhǔn)確性群體藥動學(xué)的應(yīng)用（一）個體劑量的最初預(yù)報

群體藥動學(xué)和給藥方案設(shè)計

★明確藥物的治療濃度范圍；

★選用合適的群體藥代參數(shù)(Vd、CL）

★了解病人的臨床資料(主要是肝、腎功能)

★確定給藥劑量和間隔

★必要時設(shè)定負(fù)荷劑量（二）方案設(shè)計1．一點法當(dāng)靜注某藥物一定實驗劑量后，t=0時的血藥濃度是由分布容積來決定的，即

C0=D/Vd另：logC-t直線的下降是由K決定的，即K是IogC—t直線的斜率。見圖群體藥動學(xué)和給藥方案設(shè)計圖6.K不變時，由數(shù)

據(jù)C點確定Vd圖7.Vd不變時，由數(shù)據(jù)C點確定K進(jìn)一步可根據(jù)K值和給藥間隔τ，計算多次給藥后達(dá)穩(wěn)態(tài)的Cmin：

如果計算出的Cmin不在治療濃度范圍內(nèi)，則可根據(jù)期望維持的治療濃度（Cmin維持）按下式計算維持劑量：

群體藥動學(xué)和給藥方案設(shè)計2．重復(fù)一點法

該法的要點是：

取2個血樣，取樣間隔等于給藥間隔具體方法是，先靜注一個試驗劑量，在藥時曲線末端取一個血樣，再靜注一個相等的劑量，同上一次同一時間再取一個血樣，即兩次取樣間隔等于給藥間隔。然后測定血藥濃度，按下式計算K和Vd值：群體藥動學(xué)和給藥方案設(shè)計群體藥動學(xué)和給藥方案設(shè)計舉例：給某病人靜注某藥100mg，6小時后再靜注

100mg，分別于第一次給藥后6小時和第二次給藥

后6小時各取血一次，測得血藥濃度分別為1.65

mg/l和2.5mg/l，試求算K和Vd值。

解：已知C1=1.64mg/l，C2=1.95mg/l，

代入上述方程，得：

群體藥動學(xué)和給藥方案設(shè)計求出Vd后，可進(jìn)一步應(yīng)用公式

D=Vd×C,來確定給藥劑量群體藥動學(xué)和給藥方案設(shè)計3．穩(wěn)態(tài)一點法

穩(wěn)態(tài)一點法，只取一個血樣，一般安排在穩(wěn)態(tài)波動的峰濃度或谷濃度（即下次給藥前）時取樣。如果想知道平均穩(wěn)態(tài)濃度（Css），可在給藥后1.44×t1/2/τ時取血，假設(shè)τ=12，t1/2=6，則取血時間應(yīng)為0.72小時。群體藥動學(xué)和給藥方案設(shè)計解：測得谷濃度偏低，需增加劑量。為保證谷濃度大于8mg/L，按期望值10mg/L計。根據(jù)公式：

D2=D1×Cmin2/Cmin1=100×10/5=200mg

即該病人劑量應(yīng)調(diào)整為每次200mg，tid舉例：某哮喘病人口服茶堿100mg，tid，3天后于某次給藥前取血測谷濃度為5mg/L，請為該病人調(diào)整劑量。4．Bayes法

Bayes法根據(jù)群體藥物動力學(xué)的原理，應(yīng)用盡量少的血樣，取得盡量準(zhǔn)確的結(jié)果。該法根據(jù)Bayes公式和Bayesian統(tǒng)計分析方法，編制NONMEN程序，既考慮了參數(shù)的群體值和病人參數(shù)的個體值，又根據(jù)實際血藥濃度測定值，能保證血藥濃度在期望

的治療濃度范圍內(nèi)。群體藥動學(xué)和給藥方案設(shè)計Bayes法的基本步驟：

1)建立模型即確定估算血藥濃度所準(zhǔn)備

使用的數(shù)學(xué)公式。

2)模型的初始化即將確定的原始數(shù)據(jù)和藥動

學(xué)參數(shù)輸入計算機。

3)模型的精確化在初始模型的基礎(chǔ)上，根據(jù)測

定的血藥濃度(Cp)，使下列目

標(biāo)函數(shù)得到最小值的原則，進(jìn)

行非線性擬合，直至得到最佳

的藥物動力學(xué)參數(shù)。

群體藥動學(xué)和給藥方案設(shè)計群體藥動學(xué)和給藥方案設(shè)計茶堿群體藥動學(xué)參數(shù)的應(yīng)用

(1)給藥方法：250mg氨茶堿在10-125分鐘

內(nèi)靜脈滴注完畢。

(2)取樣時間：給藥前與滴注后

(3)藥代動力學(xué)模型：

群體藥動學(xué)和給藥方案設(shè)計(4)計算機程序：MULTI2

(5)選用病人：不吸煙、無肝病者

(6)所用藥動學(xué)參數(shù)的群體值(X±SD)

Cl=66.7±50.7ml/kg/h，

Vd=0.477±13.6l/kg。

群體藥動學(xué)和給藥方案設(shè)計(7)結(jié)果：所得血藥濃度時間曲線（X±SD）見圖；用一點實測血藥濃度估算得個體藥物動力學(xué)特性見圖。本法的優(yōu)點是取較少的血樣（通常1-2點即可），即可獲得較好的個體病人的藥物動力學(xué)參數(shù)，設(shè)計出較理想的給藥方案。群體藥動學(xué)和給藥方案設(shè)計

靜脈滴注茶堿后血藥濃度時間擬合曲線根據(jù)一點血藥濃度估算的

藥動學(xué)參數(shù)制作的模擬圖藥物動力學(xué)與藥效動力學(xué)

的相互關(guān)系——藥物動力學(xué)：研究血藥濃度隨時間變化的過程和特點定量、精確。——藥效動力學(xué)：

研究藥理效應(yīng)隨時間變化的過程和特點經(jīng)驗性藥動學(xué)與藥效學(xué)的相互關(guān)系

藥動學(xué)和藥效學(xué)結(jié)合模型(PK-PD模型)通過血藥-時間-效應(yīng)三者數(shù)據(jù)的測定，經(jīng)模型分析，可擬合出血藥濃度及其效應(yīng)經(jīng)時變化的曲線，定量反映藥物濃度與效應(yīng)之間的關(guān)系。藥動學(xué)與藥效學(xué)的相互關(guān)系一、劑量(血藥濃度)和藥效的關(guān)系苯妥英納血藥濃度藥理效應(yīng)<10g/ml無效濃度10-20g/ml治療濃度20-30g/ml眼球震顫30-40g/ml運動失調(diào)>40g/ml精神異常

水楊酸血藥濃度藥理效應(yīng)50g/ml鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕、抗炎輕度中毒中度中毒1800g/ml重度中毒和致死一、劑量(血藥濃度)和藥效的關(guān)系1.血藥濃度和藥理效應(yīng)呈線性相關(guān)2.血藥濃度和藥理效應(yīng)呈非線性3．血藥濃度和藥理效應(yīng)間接相關(guān)

(1)藥理效應(yīng)部位在外周房室

(2)藥理效應(yīng)部位在不同的房室

(3)藥理效應(yīng)間接產(chǎn)生1.血藥濃度和藥理效應(yīng)呈線性相關(guān)E=mlnC+em為直線的斜率e為常數(shù)1.血藥濃度和藥理效應(yīng)呈線性相關(guān)

假設(shè)為單室靜脈給藥有：lnC=lnC0-kt

設(shè)C=C0時，E=E0，帶入E=mlnC+e

得：整理得：E=E0–kmt

可見：當(dāng)血藥濃度按指數(shù)規(guī)律衰減時藥理效應(yīng)則按km恒定速率衰減可用Hill方程來描述：式中Emax為藥理效應(yīng)強度的最大值m為藥物的特性常數(shù)，和曲線的形狀有關(guān)EC50為E=1/2Emax時的血藥濃度同樣Hill方程可以用E-t關(guān)系方程來描述：2.

血藥濃度和藥理效應(yīng)呈非線性利用Hill方程，可根據(jù)C和E的數(shù)據(jù)，對藥動學(xué)和藥效學(xué)關(guān)系進(jìn)行研究。將Hill方程變換得：兩邊取對數(shù)得：直線的斜率就是m，截距為b，則EC50=arclg(b/m)。求出了m和EC50，也就確定了Hill方程。3．血藥濃度和藥理效應(yīng)呈間接相關(guān)

有些藥物的血藥濃度和藥理效應(yīng)不平行表現(xiàn)出一種間接的關(guān)系。這種間接相關(guān)主要有以下幾種：(1)藥理效應(yīng)部位在外周房室

如抗高血壓藥物鹽酸可樂寧，在低劑量時，表現(xiàn)出降壓效應(yīng)，而高劑量時又出現(xiàn)升壓效應(yīng)。

為解釋這種現(xiàn)象，提出了不同效應(yīng)部位，或不同的房室，具有不同的受體的概念。(2)藥理效應(yīng)部位在不同的房室假設(shè)可樂寧總的藥理效應(yīng)E是由升壓效應(yīng)(E1)和降壓效應(yīng)(E2)加和的結(jié)果，可用Hill方程來表達(dá)：(2