2022年醫(yī)學(xué)專題-甲亢肝損害包建東

Graves病和肝損害(sǔnhài)肝損害(sǔnhài)第一頁，共四十三頁。病例基本(jīběn)情況男性，35歲就診原因：2011年2月因“發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)頸部增粗1月，心悸多汗2周”至我院門診，食欲稍增加、大便次數(shù)2~3次，體重?zé)o明顯減輕既往病史、家族史等：既往有飲酒史、脂肪肝病史；否認(rèn)慢性肝炎史，否認(rèn)藥物過敏史，否認(rèn)家族性甲狀腺疾病史第二頁，共四十三頁。神清，精神可雙眼無突出甲狀腺I~II腫大，雙側(cè)未聞及血管(xuèguǎn)音，質(zhì)軟，未及結(jié)節(jié)HR100次/分手震顫（+）臨床(línchuánɡ)體征第三頁，共四十三頁。甲狀腺功能(gōngnéng)FT312.64pmol/L（2.80-7.10）FT435.70pmol/L（11.46-23.17）TSH<0.001IU/ml（0.35-5.50）TRAb20.5（<1.75U/L）；TPOAb76U/L（0~34IU/ML）血常規(guī)正常生化(shēnɡhuà)檢查第四頁，共四十三頁。B超雙側(cè)甲狀腺彌漫性增大(zēnɡdà)，血流豐富。甲狀腺上動(dòng)脈流速：左95cm/s、右82cm/s影像學(xué)檢查(jiǎnchá)綜上所述，患者被診斷為Graves甲亢第五頁，共四十三頁。能立刻開始(kāishǐ)用藥么？Q第六頁，共四十三頁。甲亢性肝損害的定義(dìngyì)及發(fā)生機(jī)制Graves病可累及包括肝臟在內(nèi)的全身多個(gè)器官，引起肝腫大，肝功能異常甚至發(fā)生黃疸、肝硬化等，統(tǒng)稱為甲亢性肝損害發(fā)生機(jī)制甲狀腺激素的直接毒性作用甲亢高代謝導(dǎo)致肝臟相對(duì)(xiāngduì)的缺氧和肝臟營養(yǎng)不良心力衰竭及感染、休克甲亢不同程度影響肝內(nèi)各種酶的活力1.張曉霞.標(biāo)記免疫分析(fēnxī)與臨床,2004;11(3):145-147 2.張芳,等.中國醫(yī)學(xué)研究與臨床,2008;6(8):49-54第七頁，共四十三頁。甲亢性肝損害(sǔnhài)發(fā)生率高1268例甲亢患者進(jìn)行的分析，其中503例患者合并甲亢性肝損害，其中甲亢性肝損害的發(fā)生率為39.7%1文獻(xiàn)(wénxiàn)報(bào)道的甲亢性肝損害發(fā)生率為45%-90%2甲亢性肝損害(sǔnhài)的發(fā)生率為39.7%1.張曉霞.標(biāo)記免疫分析與臨床,2004;11(3):145-147 2.張芳,等.中國醫(yī)學(xué)研究與臨床,2008;6(8):49-54第八頁，共四十三頁。甲亢性肝損害患者相關(guān)(xiāngguān)生化學(xué)指標(biāo)均顯著升高張曉霞.標(biāo)記免疫分析(fēnxī)與臨床,2004;11(3):145-147N=503第九頁，共四十三頁。肝損害的發(fā)生率隨甲亢病程(bìngchéng)的延長而增加病程≥6個(gè)月的肝損害(sǔnhài)患者占整體肝損害(sǔnhài)的69.0%69.0%31.0%病程(bìngchéng)≥6個(gè)月張曉霞.標(biāo)記免疫分析與臨床,2004;11(3):145-147病程<6個(gè)月第十頁，共四十三頁。甲亢性肝損害(sǔnhài)的發(fā)生率隨年齡增加而增加張曉霞.標(biāo)記(biāojì)免疫分析與臨床,2004;11(3):145-147第十一頁，共四十三頁。初診為甲亢的患者應(yīng)行基線肝功能檢查，以指導(dǎo)合理用藥第十二頁，共四十三頁。肝功能

ALT94IU/L（4~44）AST72IU/L（10~42）ALP160IU/L（40~120）r-GT76IU/L（7~64）總膽紅素23.1mol/L（3.4~25.1）間接(jiànjiē)膽紅素19.1mol/L（0~20）白蛋白39g/L（32~55）患者(huànzhě)肝功能檢查此例Graves甲亢患者被診斷為合并肝功能異常第十三頁，共四十三頁。為進(jìn)一步排除肝臟本身疾病，復(fù)查HAV-IgM陰性；HBV全套：HBSAb(+)，余陰性；HCV病毒(bìngdú)指標(biāo)陰性；抗HEV-IgG陰性；HEV-IgM陰性腹部B超提示輕度脂肪肝Graves’甲亢診斷明確，據(jù)上述檢查考慮肝功能異常(yìcháng)可能是由于甲狀腺毒癥導(dǎo)致肝功能異常(yìcháng)患者肝臟(gānzàng)功能的進(jìn)一步排查第十四頁，共四十三頁。對(duì)Graves甲亢合并肝功能異常(yìcháng)的患者應(yīng)如何合理選擇甲亢治療藥物？Q第十五頁，共四十三頁。不同的甲亢治療藥物(yàowù)誘發(fā)不同的肝損害1.MalozowskiS,ChiesaA.JClinEndocrinolMetab,2010;95(7):3161-31632.AydemirS,etal.IntJClinPract,2005;59(11):1304-1308PTU以不同程度的肝細(xì)胞壞死為主，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高1MMI以膽汁淤積為主2，主要表現(xiàn)為膽紅素升高第十六頁，共四十三頁。PTU肝毒性(dúxìnɡ)發(fā)生率顯著高于MMIWernerMC,etal.TheAmericanJournalofthemedicalsciences,1989;297(4):216-219第十七頁，共四十三頁。MMI誘導(dǎo)(yòudǎo)肝損傷多為輕度，而PTU多為重度RivkeesSA,SzarfmanA.JClinEndocrinolMetab,2010;95:3260-3267第十八頁，共四十三頁。PTU是美國第三位導(dǎo)致(dǎozhì)患者肝移植的藥物對(duì)美國器官共享網(wǎng)（UNOS）數(shù)據(jù)庫中1990-2002年間270例藥物誘導(dǎo)急性(jíxìng)肝壞死的肝移植受者進(jìn)行Cohort分析PTU誘導(dǎo)肝移植占整體(zhěngtǐ)藥物誘導(dǎo)肝移植的9.5%RussoMw,etal.LiverTransplantation,2004;10(8):1018-1023第十九頁，共四十三頁。不同年齡段，PTU誘發(fā)(yòufā)的重度肝損害發(fā)生率RivkeesSA,SzarfmanA.JClinEndocrinolMetab,2010;95:3260-3267重度肝損害包括：血氨異常、血氨升高、肝昏迷、肝壞死、肝炎(ɡānyán)、肝功能衰竭、急性肝炎(ɡānyán)、爆發(fā)性肝炎(ɡānyán)、急性肝功能衰竭、肝細(xì)胞損害、高氨血癥、血氨過多性腦病、肝移植、肝性腦病、肝毒性和亞急性肝功能衰竭第二十頁，共四十三頁。使用(shǐyòng)PTU后接受肝移植的患者中兒童占30%RivkeesSA,MattisonDR.IntJPediatrEndocrinol.

2009;2009:132041根據(jù)OPTN和UNOS數(shù)據(jù)庫對(duì)1990-2007年中23例PTU相關(guān)肝移植受者進(jìn)行分析，其中(qízhōng)兒童占30%沒有MMI相關(guān)(xiāngguān)的肝移植事件發(fā)生，無論兒童或是成人PTU相關(guān)肝移植患者中兒童占30%第二十一頁，共四十三頁。不同(bùtónɡ)年齡段，MMI的重度肝損害發(fā)生率均低于PTURivkeesSA,SzarfmanA.JClinEndocrinolMetab,2010;95:3260-3267重度肝損害包括：血氨異常、血氨升高、肝昏迷、肝壞死(huàisǐ)、肝炎、肝功能衰竭、急性肝炎、爆發(fā)性肝炎、急性肝功能衰竭、肝細(xì)胞損害、高氨血癥、血氨過多性腦病、肝移植、肝性腦病、肝毒性和亞急性肝功能衰竭第二十二頁，共四十三頁。FDA對(duì)PTU的安全性提出(tíchū)黑框警告！

如甲巰咪唑、放射性碘或外科手術(shù)不耐受的患者，可選擇使用丙硫氧嘧啶。因已觀察到在妊娠(rènshēn)早期使用甲巰咪唑會(huì)引起先天畸形，所以丙硫氧嘧啶可用于妊娠(rènshēn)早期3個(gè)月或僅僅在妊娠前使用。FDA藥物(yàowù)不良事件報(bào)告系統(tǒng)1969-2009年間報(bào)告的重度肝損害病例數(shù)建議第二十三頁，共四十三頁。予以忌碘飲食賽治15mgqd，護(hù)肝片4片tid因患者肝酶指標(biāo)升高，未超過(chāoguò)標(biāo)準(zhǔn)值的三倍，考慮給予保肝治療的同時(shí)行抗甲狀腺藥物治療由于PTU可能導(dǎo)致肝酶升高，故選用賽治（甲巰咪唑）進(jìn)行藥物治療

康忻5mgqd二周復(fù)查肝功能+血常規(guī)患者(huànzhě)治療處方第二十四頁，共四十三頁。2周后：肝功能水平：肝酶水平略有下降(ALT72IU/L；AST60IU/L；ALP152IU/L；r-GT65IU/L；總膽紅素19.6mol/L；間接膽紅素15.5mol/L；白蛋白37g/L）1月后：患者自覺癥狀較前略好轉(zhuǎn)甲狀腺功能：FT38.24pmol/L；FT420.04pmol/L；TSH0.001IU/ml肝功能：ALT60IU/L；AST35IU/L；AKP150IU/L；r-GT61IU/L；總膽紅素15.2mol/L；間接膽紅素13.4mol/L；白蛋白38g/L繼續(xù)(jìxù)賽治15mgqd，維持保肝治療；繼續(xù)每月隨訪甲功，每兩周隨訪肝功劑量(jìliàng)調(diào)整第二十五頁，共四十三頁。1月后：甲狀腺功能恢復(fù)到正常水平肝酶水平恢復(fù)正常賽治逐步(zhúbù)減量、停保肝藥每2月?lián)坠λ秸{(diào)整藥量，適時(shí)增加優(yōu)甲樂維持甲功在正常水平劑量(jìliàng)調(diào)整第二十六頁，共四十三頁。藥物性肝損害如果(rúguǒ)發(fā)生，如何處理？Q第二十七頁，共四十三頁。病例(bìnglì)基本(jīběn)情況：女性，33歲就診原因：2011年3月因“怕熱多汗，一月內(nèi)體重下降3kg”于外院診治。T3、T4、FT3、FT4均升高、TSH降低，肝功能、血常規(guī)正常。給予他巴唑10mgtid+普奈洛爾10mgtid。服藥3周來我院診治既往病史、家族史等：患者否認(rèn)家族甲狀腺疾病史，否認(rèn)藥物過敏史第二十八頁，共四十三頁。查體神清眼球無外突甲狀腺II腫大，雙側(cè)未聞及血管(xuèguǎn)音，質(zhì)軟，未捫及結(jié)節(jié)HR120次/分手震顫（+）第二十九頁，共四十三頁。生化(shēnɡhuà)檢查甲狀腺功能：FT39.90pmol/L（2.80-7.10）FT429.25pmol/L（11.46-23.17）TSH<0.001IU/ml（0.35-5.50）TRAb11.2（<1.75U/L）TPOAb28U/mL（0-34）肝功能：ALT138IU/L（4~44U/L）、AST94IU/L（10~42）、ALP172IU/L（40~120）、r-GT98IU/L（7~64）、總膽紅素19.6umol/L（3.4~25.1）、間接(jiànjiē)膽紅素15.4umol/L（0-6.8）

血常規(guī)正常

第三十頁，共四十三頁。影像學(xué)檢查(jiǎnchá)B超提示雙側(cè)甲狀腺彌漫性增大(zēnɡdà)，血流豐富第三十一頁，共四十三頁。診斷(zhěnduàn)Graves’甲亢藥物性肝損害(sǔnhài)（他巴唑）患者肝酶指標(biāo)升高(shēnɡɡāo)，該采取什么措施？第三十二頁，共四十三頁。是否(shìfǒu)立刻停藥？Q第三十三頁，共四十三頁。藥物性肝損害(sǔnhài)的診斷ATD引起(yǐnqǐ)的肝損害多見于用藥后3個(gè)月內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道，最早服藥1天內(nèi)發(fā)生，最長可在1年后發(fā)生藥物性肝損害甲亢性肝損害臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查肝損害的證據(jù)有有肝損害發(fā)生時(shí)間用藥前肝功能正常，用藥后異常；或用藥前異常用藥后進(jìn)行性加重用藥前肝功異常停用抗甲藥物后可否逆轉(zhuǎn)可不可是否患其他影響肝功的臨床疾病無有，例如：導(dǎo)致急性肝損害的全身因素，如休克，敗血癥、中毒等慢性肝損、肝炎病毒感染、自身免疫性肝炎是否同時(shí)使用其他肝毒性藥物無可能有第三十四頁，共四十三頁。藥物性肝損害(sǔnhài)的診斷（1）亞臨床肝損害病人(bìngrén)無相應(yīng)的癥狀，僅有肝功能異常，ALT升高幅度為正常上限的3倍以內(nèi)，持續(xù)時(shí)間較短其發(fā)生率高達(dá)30%（2）顯著肝損害

病人常有相應(yīng)癥狀，如厭食、惡心、嘔吐、右上腹痛、黃疸，癥狀雖無特異性，但與肝損害有關(guān)。實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能持續(xù)明顯異常，多為進(jìn)行性加重第三十五頁，共四十三頁。不需停藥，可減少劑量繼續(xù)治療保肝密切(mìqiè)觀察肝功能情況，若進(jìn)行性惡化則立即停藥ATD致肝功能受損的治療(zhìliáo)（亞臨床肝損害）第三十六頁，共四十三頁。首診處方(chǔfāng)給予抗甲狀腺藥物等治療，賽治15mgqd+維生素B430mgqd+美托洛爾25mgqd+護(hù)肝片4片tid每二周復(fù)查肝功能+血常規(guī)每月根據(jù)甲狀腺功能(gōngnéng)水平調(diào)整藥物劑量患者肝酶指標(biāo)(zhǐbiāo)升高在標(biāo)準(zhǔn)值3倍以內(nèi)，為亞臨床肝損害。故先將他巴唑10mgtid改為賽治15mgqd，同時(shí)進(jìn)行保肝治療，并密切隨訪肝功能狀況第三十七頁，共四十三頁。根據(jù)生化水平判斷，患者肝功能指標(biāo)較前有明顯下降因此繼續(xù)維持賽治15mgqd，及口服保肝藥治療(zhìliáo)，密切觀察肝功能

二周(èrzhōu)后復(fù)診監(jiān)測(cè)(jiāncè)肝功能：ALT72IU/LAST65IU/LALP160IU/L總膽紅素17.6umol/L間接膽紅素

14.1umol/L第三十八頁，共四十三頁。二周(èrzhōu)后復(fù)診監(jiān)測(cè)(jiāncè)肝功能ALT52IU/LAST35IU/LALP168IU/L總膽紅素

13.6umol/L間接膽紅素

10.1umol/L甲狀腺功能FT36.78pmol/L（2.80-7.10）FT420.05pmol/L（11.46-23.17）TSH0.05IU/ml（0.35-5.50）患者經(jīng)過保肝治療后肝功能恢復(fù)正常，因此(yīncǐ)繼續(xù)進(jìn)行抗甲狀腺藥物治療，至TSH正?；蚋哂谡：鬁p量第三十九頁，共四十三頁。停藥肝損害的治療全