齊魯醫(yī)學糖尿病的調(diào)脂

糖尿病的調(diào)脂治療策略北大醫(yī)院內(nèi)分泌科賈培紅糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!★糖尿病血脂異常的特點★糖尿病的調(diào)脂治療策略★糖尿病患者調(diào)脂治療的首選——氟伐他汀★病例分享內(nèi)容提要糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!糖尿病血脂異常的特點——脂質(zhì)三聯(lián)癥脂質(zhì)三聯(lián)癥（致動脈粥樣硬化血脂譜），在糖尿病患者比非糖尿病患者多見2～3倍?！锔呙芏戎鞍啄懝檀迹℉DL-C）★LDL亞型小而密LDL（Sldl）比例★甘油三脂（TG）ADA,DiabetesCare,2001,24supple1,s33~s43徐成斌，糖尿病血脂異常治療進展，中國醫(yī)刊，2004，39（9，5～7）糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!糖尿病性高脂血癥同樣的LDL水平，TG可影響亞型分布，使LDL3LDL-C3.5mmol/lTG1.6mmol/lLDL-C3.5mmol/lTG2.6mmol/lLDL1LD2LD31.41.50.6LDL1LD2LD30.81.01.7糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!糖尿病,低HDL,炎癥促進動脈粥樣硬化形成示意圖CurrOpinLipidol,Jun2004;15(3):269-78.糖尿病前期低

HDL-C其他危險因子動脈粥樣硬化基因肥胖飲食基因激素飲食藥物炎癥基因,感染,自身免疫,各種疾病,肥胖糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!HDL-C的降低也與冠心病的發(fā)生有關Framingham研究冠心病的相對風險

KannelWB.AmJCardiol1987;59:80A-90A.0123LDL-C220mg/dlLDL-C160mg/dlLDL-C100mg/dl(mmol/L)(5.7)(4.1)(2.6)HDL-C250.65350.90(mg/dl)(mmol/L)451.16551.42651.68751.94852.20糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!★糖尿病血脂異常的特點★糖尿病的調(diào)脂治療策略★糖尿病患者調(diào)脂治療的首選——氟伐他汀內(nèi)容提要糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!在改善生活方式*及控制血糖基礎上，使用調(diào)脂藥物達到血脂靶目標。糖尿病調(diào)脂治療策略*包括飲食調(diào)節(jié)、運動、減輕體重糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!LDL-C<100mg/dl目標值目標值目標值ADA,NCEPHDL-C>40mg/dlTG<150mg/dl非-HDL-C<130mg/dlADANCEPADADiabetesCare2004:27(suppl1):S68-71NCEPATPIII.JAMA2001;285;2486-97目標第二目標ADA和NCEPATPIII對糖尿病脂質(zhì)異常的管理目標糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!★糖尿病血脂異常的特點★糖尿病的調(diào)脂治療策略★糖尿病患者調(diào)脂治療的首選——氟伐他汀內(nèi)容提要糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!氟伐他汀降脂效應氟伐他汀降脂效應示意圖fluvastatin糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!氟伐他汀可顯著升高HDL-C達21％CMBallantyne,FPazzucconi,XPinto,etal，ClinTher:2001;23:177-192氟伐他汀不僅有效降低LDL,更顯著升高HDL藥物LDL-C

HDL-C甘油三酯氟伐他汀80mg-38％+21％-31％普伐他汀40mg-34％+12％-24％辛伐他汀40mg-41％+9％-18％阿托伐他汀20mg-43％+9％-26％他汀類對LDL-C、HDL-C和甘油三酯的調(diào)節(jié)幅度比較糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!結果

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30VIL-1L-2L-3L-4L-5L-628%密度密度ApoB(mg/dL)安慰劑（n=39）基線氟伐他汀（n=31）基線8周8周來適可顯著降低2型糖尿病患者小而致密的低密度脂蛋白（LDL）亞組分糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!氟伐他汀顯著降低患者LDL-C水平糖尿病患者及非糖尿病患者服用氟伐他汀后LDL-C水平顯著降低0.60.40.20.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.001234無糖尿?。参縿o糖尿?。ニ√悄虿。参縿┨悄虿。ニDL-C變化（mmol/L）年6周時AmHeartJ2005;149:329-35糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!12345時間（年）10095908580757065600無事件患者（％）無糖尿病－安慰劑（n＝751）無糖尿?。ニ。╪＝724）糖尿?。参縿╪＝82）糖尿?。ニ。╪＝120）糖尿病患者服用氟伐他汀后其無MACE事件發(fā)生率優(yōu)于服用安慰劑的非糖尿病患者氟伐他汀顯著提高糖尿病患者的生存時間AmHeartJ2005;149:329-35糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!氟伐他汀非降脂效應臨床試驗糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!ArteriosclerThrombVascBiol.2005;25:327-333氟伐他汀有效抑制平滑肌細胞增生糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!氟伐他汀安全性證據(jù)糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!代謝途徑獨特，確保極少發(fā)生藥物間相互作用與其他通過CYP3A4代謝的他汀類藥物相比，氟伐他汀與臨床常用藥物聯(lián)合應用時很少發(fā)生藥物間相互作用BallantyneCetal.ArchInternMed2003;163:553–564CorsiniA.CardiovascDrugsTher2003;17:257–277與CYP4503A4相互作用的常用藥物心血管藥物

(貝特類，煙酸.氯吡格雷鈣離子拮抗劑，華法令，地高辛)抗菌藥

(克拉霉素、紅霉素)抗哮喘藥物

(茶堿)免疫抑制劑

(環(huán)孢素)胃腸道藥物

(奧美拉唑)辛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀不良反應藥物積聚氟伐他汀的途徑較危險的途徑CYP4503A4CYP4502C9糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!來適可與貝特類合用，顯示良好的安全性

FarnierMetal.AmJCardiol2003;91:238–240*各治療組間肌酸激酶升高大于5倍正常上限的發(fā)生率沒有統(tǒng)計學差異

(P=0.7314).?各治療組間的差異不具有統(tǒng)計學意義(P=0.5603).所有研究治療事件48周>48周所有研究安慰劑(n=368)1/368(0.3%)0/368(0.0%)肌酸激酶升高1/368(0.3%)0/0(0.0%)5正常上限*貝特類單藥(n=152)0/152(0.0%)0/152(0.0%)0/0(0.0%)0/152(0.0%)來適可?單藥(n=1897)5/1897(0.3%)0/141(0.0%)5/586(0.6%)1/1897(0.1%)來適可?加貝特類(n=1017)5/1017(0.5%)2/609(0.3%)3/408(0.7%)2/1017(0.2%)10正常上限?糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!病例分享北京大學醫(yī)院糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!病例特點查體：BP130/80mmHg，BMI23.8kg/m2心肺腹(-)，雙足背動脈搏動減弱輔助檢查：肝功正常，eGFR76ml/min，糖化血紅蛋白7.3%TG3.67mM,TC4.61mM,LDL-C2.67mM,HDL-C1.13mMTCD左側頸內(nèi)動脈起始段狹窄，大腦中動脈狹窄etc.ABI左0.87右0.79

眼底：DRII期；8小時UAER正常糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!諾和龍1mg諾和龍1mg未服藥糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁!5010015025045035037113711371137117PrincipleofMAGE(meanamplitudeofglycaemicexcursions)assessmentampmampmpmGlycaemia(mg/dl)(SD=62mg/dl)33320813731617332219637442125295149126332432血糖波動與CVD糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁!低血糖癥低血糖癥定義：靜脈血漿葡萄糖低于2.8mM

癥狀，服糖后好轉(zhuǎn)低血糖癥的鑒別診斷：藥物性胰島素瘤：空腹低血糖，INS/GLU

胰島素自身免疫綜合征：IAA（-）肝腎源性：肝腎功能正常拮抗激素缺乏：發(fā)作CA,Glucagon,皮質(zhì)醇節(jié)律等腫瘤：間皮瘤，上皮細胞性腫瘤糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁!血脂異常危險分層2006中國成人血脂異常防治指南—

極高危：心血管疾病+急性冠脈綜合征/糖尿病

治療目標值：TC<3.11mMLDL-C<2.07mM

高危：CHD或CHD等危癥

治療目標值：TC<4.14mMLDL-C<2.59mM

糖尿病合并糖尿病大血管病變（腦，下肢）目前水平：間斷應用舒降之治療

TG3.67mM,TC4.61mM,LDL-C2.67mM,HDL-C1.13mM糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁!美國糖尿病學會(ADA)指南

成人糖尿病患者血脂控制目標LDLHDL甘油三酯<100mg/dl(<2.6mmol/L)男性：>40mg/dl(>1.1mmol/L)女性：>50mg/dl(>1.4mmol/L)<150mg/dl(<1.7mmol/L)糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁!糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁!口服降糖藥物的代謝CYP4503A4:諾和龍（瑞格列奈）CYP4502C9:亞莫利（格列美脲）唐力（那格列奈）糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁!LDL-C水平“正?！钡奶悄虿』颊呖赡鼙缓雎?..

小而密的LDL-C顆粒具有更強的致動脈粥樣硬化性糖尿病LDL顆粒增加LDL-C水平正常,但是:LDL-C水平正常非糖尿病LDL顆粒

LDL顆粒數(shù)目apoB濃度低冠心病危險高小而密的LDL結合更多的

apoBAdaptedfromAustinMA,EdwardsKLCurrOpinLipidol1996;7:167-171;AustinMAetalJAMA1988;260:1917-1921;SnidermanADetalDiabetesCare2002;25:579-582.

apoBLDL-C糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁!混合性高脂血癥(TC/TG升高）：

小而密的LDL顆粒增加正常血脂混合性高脂血癥在總LDL量中的比例DejagerSetal.,JLipidRes.1993;34:295-308.糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁!HDL抗動脈粥樣硬化機制高密度脂蛋白（HDL）逆向膽固醇轉(zhuǎn)運（RCT）保護內(nèi)皮功能抑制白細胞黏附調(diào)節(jié)血凝與纖溶抑制血小板聚集與活化抗脂質(zhì)氧化抗動脈粥樣硬化國外醫(yī)學，心血管疾病分冊，2004，31（5），150－152糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁!以LDL為靶點的時代并未過去，以HDL為靶點的時代即將到來降低LDL升高HDL抗動脈粥樣硬化，必須雙管齊下抗動脈粥樣硬化，必須雙管齊下糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第33頁!糖尿病調(diào)脂治療策略危險分層、目標防治綜合調(diào)整、長期堅持糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第34頁!危險分層，LDL-C的治療切點LDL-C切點TC切點正常低?；颊咧形；颊吒呶；颊邩O高?；颊咧袊扇搜惓７乐沃改现朴喡?lián)合委員會.中華心血管病雜志2007;35:390-413.重度高膽固醇血癥邊緣升高130mg/dl(3.37mmmol/l)升高危險分層治療目標血脂分層80mg/dl(2.07mmol/l)100mg/dl(2.59mmol/l)160mg/dl(4.12mmol/l)200mg/dl(5.18mmol/l)300mg/dl(7.76mmol/l)240mg/dl(6.62mmol/l)200mg/dl(5.18mmol/l)糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第35頁!調(diào)脂藥物的首選他汀類藥物糖尿病調(diào)脂治療策略糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第36頁!氟伐他汀有效對抗動脈粥樣硬化進展及惡化氟伐他汀降脂效應非降脂效應HDL↑LDL↓TC↓抗氧化效應抗炎效應抑制細胞增殖免疫抑制調(diào)節(jié)內(nèi)皮及血管舒縮功能抑制血栓有效對抗動脈粥樣硬化糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第37頁!氟伐他汀降脂效應臨床試驗糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第38頁!

氟伐他汀

80mg比阿托伐他汀20mg

顯著升高2型糖尿病患者的HDL和ApoA-1氟伐他汀80mg

(n=50)阿托伐他汀20mg

(n=50)BevilaquaMaruizioetal.CurrentTherapeuticResearch2004Vol65,330－344.5-3-212-4-202468101214(%)HDL-CApoA-I與阿托伐他汀相比，p<0.01糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第39頁!氟伐他汀顯著改善低HDL-C患者冠脈MLD與安慰劑相比，氟伐他汀改善不同HDL-C患者MLD分析InfluenceofLowHDLonProgressionofCoronaryArteryDiseaseandResponsetoFluvastatinTherapy，Circulation.1999;99:736-743.)MLD,minimumlumendiameter,最小管腔直徑0.2740.065P=0.010.0360.083n＝43 n＝25HDL<35mg/dln＝128 n＝143HDL>=35mg/dl0.3200.2800.2400.2000.1600.1200.0800.0400.000安慰劑氟伐他汀MLD減小幅度進展（mm）糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第40頁!氟伐他汀降低糖尿病患者MACE風險51％AmHeartJ2005;149:329-35糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第41頁!AmHeartJ2005;149:329-35氟伐他汀顯著提高糖尿病患者的生存時間糖尿病患者服用氟伐他汀后其無冠心病事件發(fā)生率優(yōu)于服用安慰劑的非糖尿病患者01234100959085807570656055500無糖尿?。参縿╪＝751）無糖尿?。ニ。╪＝724）糖尿?。参縿╪＝82）糖尿病－氟伐他?。╪＝120）無事件患者（％）時間（年）糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第42頁!TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism，2004，89(3):1153–1159氟伐他汀有效改善2型糖尿病患者PAF-AH，對抗動脈粥樣硬化PAF-AH,血小板活化因子乙酰水解酶PAF-AH，與CAD風險(AS)密切相關氟伐他汀，有效改善糖尿病患者PAF-AH,對抗動脈粥樣硬化50-5-10-15-20-250.4-22.8***n=3639P<0.001PAF-AH(mean)[IU/L]變化百分比(%)12108642034546452658511092.39(0.22-25.81)2.75(0.24-31.19)10.58*(1.16-96.24)P=0.0361.Qrtl2.Qrt3.Qrt4.Qrt相對CAD風險PAF-AH[IU/L]糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第43頁!2型糖尿病高脂血癥患者中，氟伐他汀抗氧化效應更強Endocrinejournal,2005,52(2),259-264*3,5,7-cholestatrieneinerythrocytemembrane,acholesteroloxidationproductinhuman3,5,7-cholestatriene**與未用他汀組相比，p<0.052型糖尿病高脂血癥患者，他汀類抗氧化效應分析0.40.350.30.250.20.150.10.050未用他汀組普伐他汀或辛伐他汀組氟伐他汀組糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第44頁!氟伐他汀安全性高，更適合糖尿病患者氟伐他汀，與多種降糖藥聯(lián)合應用，沒有相互作用糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第45頁!FDA:氟伐他汀發(fā)生藥物間相互作用的危險最低半數(shù)以上的他汀相關性橫紋肌溶解與合用藥物間的相互作用有關藥物間相互作用無藥物間相互作用*基于標簽環(huán)孢素煙酸大環(huán)內(nèi)

酯類抗生素

唑類抗真菌藥

藥物種類氟伐他汀阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀羅蘇伐他汀*維拉帕米選自CorsiniA.CardiovascDrugsTher2003;17:257–277.ThompsonPDetal.JAMA2003;289:1681–1690糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第46頁!總結糖尿病患者調(diào)脂治療LDL↓HDL↑聯(lián)合用藥安全性三者缺一不可有效減少動脈粥樣硬化及大血管事件糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第47頁!病例特點付某，男，73歲T2DM病史3年，既往飲食控制，曾短期應用拜糖平治療，因消化道癥狀停藥一月前查：GHbA1c7.5%，F(xiàn)BG6-7mM，2hPPG10-12mM予諾和龍1mgtid三餐前口服，用藥一個月后頻繁發(fā)作餐前低血糖2.1－3.5mM，每周發(fā)作3-4次，但2hPPG仍然10-12mM。既往：血脂代謝紊亂病史7年，間斷應用舒降之20mgQN治療。否認高血壓，冠心病病史。糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第48頁!諾和龍1mg諾和龍1mg糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第49頁!血糖波動低血糖血脂糖尿病的調(diào)脂共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第50頁!Postprandialspikesandglucose‘swings’linkedtooxidativestressgenerationNSFreefattyacidsNSTriglyceridesNSLDL-CNSHDL-CNSTotalCholesterol=0.009AUCpp(areaundercurveattributabletoPPG)<0.001MAGE(meanamplitudeofglycaemicexcursions)NSFastingplasmainsulinlevelNSHbA1CNSMeanglucoseleve