創(chuàng)傷后胰島素抵抗課件

創(chuàng)傷后胰島素抵抗

與血糖控制治療

創(chuàng)傷后胰島素抵抗

與血糖控制治療

1概述將創(chuàng)傷和手術(shù)后出現(xiàn)高血糖視為預(yù)后不良預(yù)警指標(biāo),在危重病治療中日益受到認(rèn)同。Dunham等〔1〕回顧3611例住院超過3d的鈍性創(chuàng)傷患者,高血糖被列為5項死亡危險因素之一。Krinsley〔2〕根據(jù)急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分將1826例重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)患者分為3組(0～14分,15～24分,≥25分),發(fā)現(xiàn)每組中高血糖都與病死率相關(guān)。源自腦外傷和心臟術(shù)后患者的幾項大樣本臨床研究為證明外科高血糖對預(yù)后的不良影響提供了更多循證醫(yī)學(xué)支持,并為針對創(chuàng)傷后的高血糖實施干預(yù)提供了理論依據(jù)〔3,4〕。概述將創(chuàng)傷和手術(shù)后出現(xiàn)高血糖視為預(yù)后不良預(yù)警指標(biāo),21創(chuàng)傷后胰島素抵抗機(jī)體遭遇創(chuàng)傷后,神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)迅速激活而進(jìn)入高分解代謝狀態(tài),提供底物以滿足組織修復(fù)和炎癥細(xì)胞代謝使用為初衷。此時,由于糖原分解和糖異生作用的加強而出現(xiàn)應(yīng)激性高糖血癥,即使是非糖尿病患者,血糖也常常超過10.0mmol/L。近年來研究發(fā)現(xiàn),除葡萄糖產(chǎn)量增加外,胰島素抵抗也是發(fā)生創(chuàng)傷后高血糖的重要原因〔5〕。

1創(chuàng)傷后胰島素抵抗機(jī)體遭遇創(chuàng)傷后,神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)迅速激活31創(chuàng)傷后胰島素抵抗胰島素抵抗發(fā)生后,組織對體內(nèi)胰島素缺乏反應(yīng)或敏感度下降,而胰島素分泌量并不減少,甚至增加。臨床通過血糖胰島素鉗夾技術(shù)和檢測血糖/胰島素比值可判斷其存在。胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)在創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)和嚴(yán)重感染后均可發(fā)生,可能與應(yīng)激激素和炎癥介質(zhì)的作用有關(guān)〔6〕,主要體現(xiàn)在骨骼肌細(xì)胞,稱為外周胰島素抵抗。

1創(chuàng)傷后胰島素抵抗胰島素抵抗發(fā)生后,組織對體內(nèi)胰島素缺乏41創(chuàng)傷后胰島素抵抗以往將胰島素抵抗定位在胰島素受體(IRS)

水平,但一項對骨骼肌細(xì)胞表面受體和胞內(nèi)轉(zhuǎn)運信號通路的研究發(fā)現(xiàn),創(chuàng)傷后IRS磷酸化水平并無下降,與IRS相結(jié)合的胞內(nèi)三磷酸肌醇(IP3)活性反而增強〔7〕,認(rèn)為胰島素抵抗產(chǎn)生于受體后水平,與傳統(tǒng)認(rèn)識有悖。Krook等〔8〕觀察到位于磷脂酰肌醇激酶(PI-3K)下游的絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt

胰島素依賴活性在創(chuàng)傷后下降影響了肌肉組織葡萄糖轉(zhuǎn)運,而高血糖能部分恢復(fù)Akt活性。作為葡萄糖細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運信號通路的一部分,Akt失活可能是導(dǎo)致外周胰島素抵抗的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。

1創(chuàng)傷后胰島素抵抗以往將胰島素抵抗定位在胰島素受體(IR51創(chuàng)傷后胰島素抵抗Rui等〔9〕就腫瘤壞死因子-α(TNF-α)對IRS的作用進(jìn)行了體外試驗,發(fā)現(xiàn)TNF-α可促使IRS-1絲氨酸位點(Ser307)磷酸化,并通過反饋拮抗該通路對胰島素的活性依賴,但是否與體內(nèi)炎癥反應(yīng)發(fā)生后的變化一致有待證實。骨骼肌細(xì)胞與脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖分子通過胰島素調(diào)節(jié)的葡萄糖轉(zhuǎn)運體4(GLUT4)自細(xì)胞內(nèi)膜向外膜移位來實現(xiàn)〔10〕。動物實驗與臨床研究發(fā)現(xiàn),創(chuàng)傷后GLUT4數(shù)量減少與移位障礙,并認(rèn)為是產(chǎn)生外周胰島素抵抗的主要原因。GLUT4亦位于PI-3K作用的下游靶位,以GLUT4失活解釋外周胰島素抵抗進(jìn)一步支持抵抗是發(fā)生于受體后水平。

1創(chuàng)傷后胰島素抵抗Rui等〔9〕就腫瘤壞死因子-α(T61創(chuàng)傷后胰島素抵抗胰島素樣生長因子-1(IGF-1)與該因子結(jié)合蛋白(IGFBP-1)水平在創(chuàng)傷后改變被認(rèn)為對胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的呈現(xiàn)發(fā)揮了作用。IGFBP-1拮抗IGF-1胰島素代謝樣活性,與糖尿病患者的胰島素抵抗發(fā)生有關(guān)。臨床中觀察到,在燒傷、手術(shù)后及危重病患者體內(nèi)IGF-1含量顯著下降和IGFBP-1水平上升〔11〕。IGF-1與IRS結(jié)合形式類同于胰島素,IGF–1/IGFBP-1失衡在IRS前發(fā)生屬于受體前胰島素抵抗。

1創(chuàng)傷后胰島素抵抗胰島素樣生長因子-1(IGF-171創(chuàng)傷后胰島素抵抗IGF受生長激素-胰島素樣生長因子軸(GH-IGF-1)調(diào)控,而IGFBP-1是在肝臟內(nèi)合成的,受血漿胰島素濃度影響。創(chuàng)傷后體內(nèi)應(yīng)激激素與胰島素含量變化是IGF-1/IGFBP-1改變的根本原因。新近發(fā)現(xiàn),肝臟組織在創(chuàng)傷后同樣存在對胰島素低反應(yīng)狀態(tài),即細(xì)胞表面IRS和胞內(nèi)IP3通路活性下降〔12,13〕。

1創(chuàng)傷后胰島素抵抗IGF受生長激素-胰島素樣生長因子軸81創(chuàng)傷后胰島素抵抗創(chuàng)傷、感染與手術(shù)后患者脂肪分解代謝增強,循環(huán)血中游離脂肪酸增多。過高游離脂肪酸可干擾糖-脂循環(huán),通過受體競爭對抗外周葡萄糖利用并增加內(nèi)生糖產(chǎn)量,直接造成胰島素對糖代謝失敏和血糖上升,這在禁食和能量支持不足時更為顯著,也是創(chuàng)傷后出現(xiàn)胰島素抵抗的重要原因〔14〕。1創(chuàng)傷后胰島素抵抗創(chuàng)傷、感染與手術(shù)后患者脂肪分解代謝增強,91創(chuàng)傷后胰島素抵抗綜上所述,雖然創(chuàng)傷后胰島素抵抗已歸因于機(jī)體的應(yīng)激與炎癥反應(yīng),但抵抗發(fā)生的具體部位、途徑與分子機(jī)制并未弄清。此外,胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)在急危重癥中特別是在休克和嚴(yán)重感染發(fā)生后廣泛存在,與單純由創(chuàng)傷應(yīng)激誘發(fā)的胰島素抵抗在出現(xiàn)時間、程度和抵抗部位與機(jī)制上有無區(qū)別亦值得進(jìn)一步探討。1創(chuàng)傷后胰島素抵抗綜上所述,雖然創(chuàng)傷后胰島素抵抗已歸因于102應(yīng)激性高血糖的控制應(yīng)激性高血糖與危重患者預(yù)后不良直接關(guān)聯(lián)〔1-4〕。高血糖的發(fā)生提示機(jī)體處于代謝紊亂狀態(tài),其持續(xù)存在則增加了感染的風(fēng)險。實驗發(fā)現(xiàn),接受葡萄糖注射的大鼠肉芽組織生長不良,阻礙創(chuàng)傷愈合〔15〕。有人研究腦缺血后大鼠的神經(jīng)系統(tǒng)功能,認(rèn)為給予葡萄糖后中樞損傷加劇〔16〕。臨床中觀察到,高血糖通過增加細(xì)胞內(nèi)乳酸濃度以及氫離子的直接損害等途徑導(dǎo)致缺血后中樞內(nèi)環(huán)境失衡惡化和恢復(fù)延遲〔16〕。血糖控制在外科領(lǐng)域已得到重視,并成為創(chuàng)傷與危重病治療策略的重要組成成分〔2,17,18〕。2應(yīng)激性高血糖的控制應(yīng)激性高血糖與危重患者預(yù)后不良直接關(guān)聯(lián)112應(yīng)激性高血糖的控制2.1針對創(chuàng)傷后機(jī)體應(yīng)激水平的調(diào)控:創(chuàng)傷應(yīng)激導(dǎo)致高分解狀態(tài)直接增加葡萄糖產(chǎn)量,并能誘發(fā)組織胰島素抵抗而減少糖的利用,是應(yīng)激性高血糖的直接成因〔6〕。創(chuàng)傷后機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)需通過下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPAA)分泌應(yīng)激激素激活,而拮抗應(yīng)激激素分泌或阻斷激素對受體的作用則能降低應(yīng)激水平,實現(xiàn)血糖控制目標(biāo)。有人觀察到腎上腺切除的大鼠在燒傷后未發(fā)生高血糖,而傷后給予酚妥拉明與心得安也具有同樣效果,認(rèn)為抑制腎上腺皮質(zhì)功能可阻止高血糖發(fā)生〔19〕。

2應(yīng)激性高血糖的控制2.1針對創(chuàng)傷后機(jī)體應(yīng)激水平的調(diào)控122應(yīng)激性高血糖的控制動物實驗證實,心得安可逆轉(zhuǎn)由手術(shù)造成的外周胰島素抵抗和組織葡萄糖堆積。但因為應(yīng)激激素在創(chuàng)傷后參與了機(jī)體的多種生理反應(yīng),并被認(rèn)為是一種自我保護(hù)機(jī)制,又出于控制血糖的目的而拮抗應(yīng)激激素是否有益尚需權(quán)衡。2應(yīng)激性高血糖的控制動物實驗證實,心得安可逆轉(zhuǎn)由手術(shù)造成132應(yīng)激性高血糖的控制2.2手術(shù)后胰島素抵抗與術(shù)前禁食:外科手術(shù)可誘發(fā)胰島素抵抗?fàn)顟B(tài),程度與手術(shù)創(chuàng)傷的大小一致。對術(shù)后胰島素抵抗行有效的預(yù)防措施挑戰(zhàn)了延續(xù)150年的術(shù)前禁食觀念,主張給予一定量的碳水化合物。臨床采用術(shù)前口服葡萄糖或給予葡萄糖/胰島素注射治療,觀察到術(shù)后胰島素敏感性上升30%,且對手術(shù)安全性未造成影響〔11,20,21〕。由于效果確切,一些國家已經(jīng)將術(shù)前給糖作為圍手術(shù)期推薦治療。

2應(yīng)激性高血糖的控制2.2手術(shù)后胰島素抵抗與術(shù)前禁食:142應(yīng)激性高血糖的控制在發(fā)生胰島素抵抗的擇期手術(shù)患者中,檢測腎上腺素、兒茶酚胺、胰高血糖素等應(yīng)激激素均未發(fā)現(xiàn)明顯上升,而游離脂肪酸在禁食后顯著高于葡萄糖治療組,提示機(jī)體在饑餓后出現(xiàn)糖脂循環(huán)紊亂是造成術(shù)后胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的重要原因〔11,21〕?；诖隧椩?對游離脂肪酸明顯升高的創(chuàng)傷患者及早給予營養(yǎng)支持對控制胰島素抵抗應(yīng)當(dāng)有效。2應(yīng)激性高血糖的控制在發(fā)生胰島素抵抗的擇期手術(shù)患者中,檢152應(yīng)激性高血糖的控制2.3低熱量營養(yǎng)支持:創(chuàng)傷及嚴(yán)重感染早期與高血糖同步出現(xiàn)分解代謝加強和靜息能耗增多,這一階段能量補充不可或缺,一般通過完全胃腸外營養(yǎng)(TPN)或胃腸營養(yǎng)(TEN)給予;但由于外周胰島素抵抗存在,高濃度的外源性葡萄糖不被組織利用,將導(dǎo)致血糖持續(xù)增高和創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)加劇〔22〕,病情惡化。在危重患者營養(yǎng)支持中,尤其在TPN治療中,伴血糖增高極為多見。采用低熱量營養(yǎng)方案有望解決創(chuàng)傷后患者能量補給與防止高血糖發(fā)生之間的矛盾。

2應(yīng)激性高血糖的控制2.3低熱量營養(yǎng)支持:162應(yīng)激性高血糖的控制Patino等〔22〕設(shè)計了葡萄糖∶蛋白為？100～200g/kg∶1.5～2.0g

低熱量營養(yǎng)配方,經(jīng)107例外科ICU患者使用證實與傳統(tǒng)TPN治療相比較高血糖發(fā)生率明顯降低,患者的高分解代謝亦得到顯著緩解。而采用低糖低脂高蛋白的營養(yǎng)支持方案可在控制高血糖的同時減少胰島素用量〔23〕。

2應(yīng)激性高血糖的控制Patino等〔22〕設(shè)計了葡萄糖∶172應(yīng)激性高血糖的控制另據(jù)報道,對腦外傷后患者施行低熱量TEN2周,未發(fā)現(xiàn)血漿白蛋白、視蛋白減少,淋巴細(xì)胞計數(shù)下降等營養(yǎng)缺乏表現(xiàn),表明低熱量營養(yǎng)支持可滿足創(chuàng)傷后機(jī)體能量需求。低熱量營養(yǎng)為阻止由于營養(yǎng)支持而導(dǎo)致創(chuàng)傷后高血糖加重提供了有效地干預(yù)手段,但遺憾的是缺乏對該方案有利于病死率降低、預(yù)后改善的臨床證據(jù)。2應(yīng)激性高血糖的控制另據(jù)報道,對腦外傷后患者施行低熱量T183創(chuàng)傷后胰島素強化治療采取胰島素注射控制高血糖簡單、有效,胰島素強化治療不只是將血糖維持在“可接受水平”,而是不再限制胰島素用量直至血糖降至正常值(4.4～6.1mmol/L)。

3創(chuàng)傷后胰島素強化治療采取胰島素注射控制高血糖簡單、有效,193創(chuàng)傷后胰島素強化治療長期以來,醫(yī)生對外科高血糖患者胰島素治療存在顧慮,原因包括:①認(rèn)為應(yīng)激性高血糖是機(jī)體在遭遇創(chuàng)傷、感染后代謝系統(tǒng)有益的自身調(diào)節(jié)。②胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下內(nèi)源性胰島素并不缺乏。③畏懼強化治療帶來的低血糖和其他并發(fā)癥。雖然在燒傷治療中有使用大劑量胰島素的報道,但其目的更注重于逆轉(zhuǎn)負(fù)氮平衡和促進(jìn)組織愈合而不針對高血糖。

3創(chuàng)傷后胰島素強化治療長期以來,醫(yī)生對外科高血糖患者胰島203創(chuàng)傷后胰島素強化治療2001年vandenBerghe等〔24〕在新英格蘭雜志報道了1年內(nèi)1548例外科ICU患者隨機(jī)分組實施胰島素強化治療的結(jié)果:強化治療組765例患者病死率比對照組(血糖10.0～11.1mmol/L)降低了3.4%,其中在外科ICU監(jiān)護(hù)超過5d的患者病死率由20.2%降至10.6%;強化治療可縮短機(jī)械通氣時間,減少ICU住院時間,并對感染控制與多器官功能障礙綜合征(MODS)預(yù)防有益。該研究的治療目標(biāo)直指外科高血糖,預(yù)后改善證據(jù)令人信服,既是確立胰島素強化治療在外科血糖控制中地位的里程碑,也是近年來在危重病治療領(lǐng)域取得的重大臨床成就。

3創(chuàng)傷后胰島素強化治療2001年vandenBerg213創(chuàng)傷后胰島素強化治療目前胰島素強化治療在控制創(chuàng)傷、手術(shù)、感染等并發(fā)的高血糖時廣泛采用,安全性亦得到證實。在vandenBerghe等〔24〕的研究中,分析認(rèn)為病死率降低、主要預(yù)后指標(biāo)改善與血糖控制水平相一致,而與使用的胰島素總劑量無關(guān)。另一項對531例心臟術(shù)后患者開展的胰島素強化治療亦得出同樣結(jié)論〔3〕。

3創(chuàng)傷后胰島素強化治療目前胰島素強化治療在控制創(chuàng)傷、手術(shù)、223創(chuàng)傷后胰島素強化治療雖然外科高血糖的存在與預(yù)后不良緊密相關(guān),但血糖的直接損害作用畢竟有限,可能更主要的是作為創(chuàng)傷應(yīng)激強度的一種反應(yīng)。另一方面,胰島素強化治療對改善預(yù)后的效果十分顯著,因此有理由推測血糖控制是否只是胰島素用量適度的衡量標(biāo)準(zhǔn),而胰島素強化治療在降低血糖之外能發(fā)揮更多有利于創(chuàng)傷后機(jī)體恢復(fù)的作用。3創(chuàng)傷后胰島素強化治療雖然外科高血糖的存在與預(yù)后不良緊密相234胰島素強化治療對創(chuàng)傷后代謝

和炎癥反應(yīng)的影響作為體內(nèi)最重要的合成代謝激素,胰島素能逆轉(zhuǎn)由于創(chuàng)傷后高分解代謝而造成的負(fù)氮平衡狀態(tài),從而促進(jìn)了傷后組織愈合。燒傷大鼠模型皮下注射胰島素后觀察到尿氨基酸排出量減少,肌肉重量增加等蛋白合成代謝增強的表現(xiàn)〔25〕,而給予胰島素/葡萄糖液后可糾正燒傷患者急性期出現(xiàn)的負(fù)氮平衡。對燒傷總體表面積超過40%的重度燒傷患者胰島素持續(xù)給藥7d后行組織活檢發(fā)現(xiàn),膠原合成增加、創(chuàng)面愈合加快。

4胰島素強化治療對創(chuàng)傷后代謝

和炎癥反應(yīng)的影響作為體內(nèi)最重244胰島素強化治療對創(chuàng)傷后代謝

和炎癥反應(yīng)的影響胰島素治療還被證實有縮短骨折愈合時間的作用。糾正負(fù)氮平衡和促進(jìn)創(chuàng)傷組織愈合對燒傷患者的預(yù)后具有重要意義,也有利于其他創(chuàng)傷與感染患者的恢復(fù)；但尚不足以詮釋外科危重病患者應(yīng)用胰島素強化治療的全部價值,尤其在感染控制和MODS預(yù)防方面的作用。

4胰島素強化治療對創(chuàng)傷后代謝

和炎癥反應(yīng)的影響胰島素治療還254胰島素強化治療對創(chuàng)傷后代謝

和炎癥反應(yīng)的影響代謝平衡恢復(fù)與組織愈合是一個漸進(jìn)的過程,而感染與器官功能不全在創(chuàng)傷早期即可發(fā)生,由于時間滯后,前者對后者的影響有限。創(chuàng)傷與感染后出現(xiàn)的炎癥介質(zhì)“瀑布效應(yīng)”已被認(rèn)為是導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)、MODS等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的中心環(huán)節(jié)。胰島素能拮抗TNF-α、巨噬細(xì)胞抑制因子等細(xì)胞因子的活性,是體內(nèi)重要的抗炎物質(zhì)〔26〕。

4胰島素強化治療對創(chuàng)傷后代謝

和炎癥反應(yīng)的影響代謝平衡恢復(fù)264胰島素強化治療對創(chuàng)傷后代謝

和炎癥反應(yīng)的影響新近對燒傷動物胰島素治療的研究發(fā)現(xiàn),在創(chuàng)面組織內(nèi)炎性細(xì)胞數(shù)量明顯減少,白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6、TNF-α、巨噬細(xì)胞抑制因子等炎癥介質(zhì)水平下降,進(jìn)一步明確了胰島素的抗炎作用〔27〕。筆者目前正在進(jìn)行的一項創(chuàng)傷后胰島素強化治療的臨床觀察也證實,治療組患者創(chuàng)傷后第1日血漿TNF-α與IL-6水平低于對照組患者〔28〕?？寡鬃饔檬欠駷橐葝u素治療改善危重患者預(yù)后的關(guān)鍵所在值得深入探討。4胰島素強化治療對創(chuàng)傷后代謝

和炎癥反應(yīng)的影響新近對燒傷動274胰島素強化治療對創(chuàng)傷后代謝

和炎癥反應(yīng)的影響綜上所述,發(fā)生在創(chuàng)傷、感染、手術(shù)后和其他危重病患者的高血糖已得到越來越多地關(guān)注,危害性被充分認(rèn)識。急性期胰島素抵抗導(dǎo)致了創(chuàng)傷后高血糖的發(fā)生和加劇,針對抵抗機(jī)制與途徑的研究正在逐步深入;而胰島素強化治療的推廣則為征服外科高血糖帶來曙光。4胰島素強化治療對創(chuàng)傷后代謝

和炎癥反應(yīng)的影響綜上所述,28謝謝謝謝29創(chuàng)傷后胰島素抵抗

與血糖控制治療

創(chuàng)傷后胰島素抵抗

與血糖控制治療

30概述將創(chuàng)傷和手術(shù)后出現(xiàn)高血糖視為預(yù)后不良預(yù)警指標(biāo),在危重病治療中日益受到認(rèn)同。Dunham等〔1〕回顧3611例住院超過3d的鈍性創(chuàng)傷患者,高血糖被列為5項死亡危險因素之一。Krinsley〔2〕根據(jù)急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分將1826例重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)患者分為3組(0～14分,15～24分,≥25分),發(fā)現(xiàn)每組中高血糖都與病死率相關(guān)。源自腦外傷和心臟術(shù)后患者的幾項大樣本臨床研究為證明外科高血糖對預(yù)后的不良影響提供了更多循證醫(yī)學(xué)支持,并為針對創(chuàng)傷后的高血糖實施干預(yù)提供了理論依據(jù)〔3,4〕。概述將創(chuàng)傷和手術(shù)后出現(xiàn)高血糖視為預(yù)后不良預(yù)警指標(biāo),311創(chuàng)傷后胰島素抵抗機(jī)體遭遇創(chuàng)傷后,神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)迅速激活而進(jìn)入高分解代謝狀態(tài),提供底物以滿足組織修復(fù)和炎癥細(xì)胞代謝使用為初衷。此時,由于糖原分解和糖異生作用的加強而出現(xiàn)應(yīng)激性高糖血癥,即使是非糖尿病患者,血糖也常常超過10.0mmol/L。近年來研究發(fā)現(xiàn),除葡萄糖產(chǎn)量增加外,胰島素抵抗也是發(fā)生創(chuàng)傷后高血糖的重要原因〔5〕。

1創(chuàng)傷后胰島素抵抗機(jī)體遭遇創(chuàng)傷后,神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)迅速激活321創(chuàng)傷后胰島素抵抗胰島素抵抗發(fā)生后,組織對體內(nèi)胰島素缺乏反應(yīng)或敏感度下降,而胰島素分泌量并不減少,甚至增加。臨床通過血糖胰島素鉗夾技術(shù)和檢測血糖/胰島素比值可判斷其存在。胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)在創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)和嚴(yán)重感染后均可發(fā)生,可能與應(yīng)激激素和炎癥介質(zhì)的作用有關(guān)〔6〕,主要體現(xiàn)在骨骼肌細(xì)胞,稱為外周胰島素抵抗。

1創(chuàng)傷后胰島素抵抗胰島素抵抗發(fā)生后,組織對體內(nèi)胰島素缺乏331創(chuàng)傷后胰島素抵抗以往將胰島素抵抗定位在胰島素受體(IRS)

水平,但一項對骨骼肌細(xì)胞表面受體和胞內(nèi)轉(zhuǎn)運信號通路的研究發(fā)現(xiàn),創(chuàng)傷后IRS磷酸化水平并無下降,與IRS相結(jié)合的胞內(nèi)三磷酸肌醇(IP3)活性反而增強〔7〕,認(rèn)為胰島素抵抗產(chǎn)生于受體后水平,與傳統(tǒng)認(rèn)識有悖。Krook等〔8〕觀察到位于磷脂酰肌醇激酶(PI-3K)下游的絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt

胰島素依賴活性在創(chuàng)傷后下降影響了肌肉組織葡萄糖轉(zhuǎn)運,而高血糖能部分恢復(fù)Akt活性。作為葡萄糖細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運信號通路的一部分,Akt失活可能是導(dǎo)致外周胰島素抵抗的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。

1創(chuàng)傷后胰島素抵抗以往將胰島素抵抗定位在胰島素受體(IR341創(chuàng)傷后胰島素抵抗Rui等〔9〕就腫瘤壞死因子-α(TNF-α)對IRS的作用進(jìn)行了體外試驗,發(fā)現(xiàn)TNF-α可促使IRS-1絲氨酸位點(Ser307)磷酸化,并通過反饋拮抗該通路對胰島素的活性依賴,但是否與體內(nèi)炎癥反應(yīng)發(fā)生后的變化一致有待證實。骨骼肌細(xì)胞與脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖分子通過胰島素調(diào)節(jié)的葡萄糖轉(zhuǎn)運體4(GLUT4)自細(xì)胞內(nèi)膜向外膜移位來實現(xiàn)〔10〕。動物實驗與臨床研究發(fā)現(xiàn),創(chuàng)傷后GLUT4數(shù)量減少與移位障礙,并認(rèn)為是產(chǎn)生外周胰島素抵抗的主要原因。GLUT4亦位于PI-3K作用的下游靶位,以GLUT4失活解釋外周胰島素抵抗進(jìn)一步支持抵抗是發(fā)生于受體后水平。

1創(chuàng)傷后胰島素抵抗Rui等〔9〕就腫瘤壞死因子-α(T351創(chuàng)傷后胰島素抵抗胰島素樣生長因子-1(IGF-1)與該因子結(jié)合蛋白(IGFBP-1)水平在創(chuàng)傷后改變被認(rèn)為對胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的呈現(xiàn)發(fā)揮了作用。IGFBP-1拮抗IGF-1胰島素代謝樣活性,與糖尿病患者的胰島素抵抗發(fā)生有關(guān)。臨床中觀察到,在燒傷、手術(shù)后及危重病患者體內(nèi)IGF-1含量顯著下降和IGFBP-1水平上升〔11〕。IGF-1與IRS結(jié)合形式類同于胰島素,IGF–1/IGFBP-1失衡在IRS前發(fā)生屬于受體前胰島素抵抗。

1創(chuàng)傷后胰島素抵抗胰島素樣生長因子-1(IGF-1361創(chuàng)傷后胰島素抵抗IGF受生長激素-胰島素樣生長因子軸(GH-IGF-1)調(diào)控,而IGFBP-1是在肝臟內(nèi)合成的,受血漿胰島素濃度影響。創(chuàng)傷后體內(nèi)應(yīng)激激素與胰島素含量變化是IGF-1/IGFBP-1改變的根本原因。新近發(fā)現(xiàn),肝臟組織在創(chuàng)傷后同樣存在對胰島素低反應(yīng)狀態(tài),即細(xì)胞表面IRS和胞內(nèi)IP3通路活性下降〔12,13〕。

1創(chuàng)傷后胰島素抵抗IGF受生長激素-胰島素樣生長因子軸371創(chuàng)傷后胰島素抵抗創(chuàng)傷、感染與手術(shù)后患者脂肪分解代謝增強,循環(huán)血中游離脂肪酸增多。過高游離脂肪酸可干擾糖-脂循環(huán),通過受體競爭對抗外周葡萄糖利用并增加內(nèi)生糖產(chǎn)量,直接造成胰島素對糖代謝失敏和血糖上升,這在禁食和能量支持不足時更為顯著,也是創(chuàng)傷后出現(xiàn)胰島素抵抗的重要原因〔14〕。1創(chuàng)傷后胰島素抵抗創(chuàng)傷、感染與手術(shù)后患者脂肪分解代謝增強,381創(chuàng)傷后胰島素抵抗綜上所述,雖然創(chuàng)傷后胰島素抵抗已歸因于機(jī)體的應(yīng)激與炎癥反應(yīng),但抵抗發(fā)生的具體部位、途徑與分子機(jī)制并未弄清。此外,胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)在急危重癥中特別是在休克和嚴(yán)重感染發(fā)生后廣泛存在,與單純由創(chuàng)傷應(yīng)激誘發(fā)的胰島素抵抗在出現(xiàn)時間、程度和抵抗部位與機(jī)制上有無區(qū)別亦值得進(jìn)一步探討。1創(chuàng)傷后胰島素抵抗綜上所述,雖然創(chuàng)傷后胰島素抵抗已歸因于392應(yīng)激性高血糖的控制應(yīng)激性高血糖與危重患者預(yù)后不良直接關(guān)聯(lián)〔1-4〕。高血糖的發(fā)生提示機(jī)體處于代謝紊亂狀態(tài),其持續(xù)存在則增加了感染的風(fēng)險。實驗發(fā)現(xiàn),接受葡萄糖注射的大鼠肉芽組織生長不良,阻礙創(chuàng)傷愈合〔15〕。有人研究腦缺血后大鼠的神經(jīng)系統(tǒng)功能,認(rèn)為給予葡萄糖后中樞損傷加劇〔16〕。臨床中觀察到,高血糖通過增加細(xì)胞內(nèi)乳酸濃度以及氫離子的直接損害等途徑導(dǎo)致缺血后中樞內(nèi)環(huán)境失衡惡化和恢復(fù)延遲〔16〕。血糖控制在外科領(lǐng)域已得到重視,并成為創(chuàng)傷與危重病治療策略的重要組成成分〔2,17,18〕。2應(yīng)激性高血糖的控制應(yīng)激性高血糖與危重患者預(yù)后不良直接關(guān)聯(lián)402應(yīng)激性高血糖的控制2.1針對創(chuàng)傷后機(jī)體應(yīng)激水平的調(diào)控:創(chuàng)傷應(yīng)激導(dǎo)致高分解狀態(tài)直接增加葡萄糖產(chǎn)量,并能誘發(fā)組織胰島素抵抗而減少糖的利用,是應(yīng)激性高血糖的直接成因〔6〕。創(chuàng)傷后機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)需通過下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPAA)分泌應(yīng)激激素激活,而拮抗應(yīng)激激素分泌或阻斷激素對受體的作用則能降低應(yīng)激水平,實現(xiàn)血糖控制目標(biāo)。有人觀察到腎上腺切除的大鼠在燒傷后未發(fā)生高血糖,而傷后給予酚妥拉明與心得安也具有同樣效果,認(rèn)為抑制腎上腺皮質(zhì)功能可阻止高血糖發(fā)生〔19〕。

2應(yīng)激性高血糖的控制2.1針對創(chuàng)傷后機(jī)體應(yīng)激水平的調(diào)控412應(yīng)激性高血糖的控制動物實驗證實,心得安可逆轉(zhuǎn)由手術(shù)造成的外周胰島素抵抗和組織葡萄糖堆積。但因為應(yīng)激激素在創(chuàng)傷后參與了機(jī)體的多種生理反應(yīng),并被認(rèn)為是一種自我保護(hù)機(jī)制,又出于控制血糖的目的而拮抗應(yīng)激激素是否有益尚需權(quán)衡。2應(yīng)激性高血糖的控制動物實驗證實,心得安可逆轉(zhuǎn)由手術(shù)造成422應(yīng)激性高血糖的控制2.2手術(shù)后胰島素抵抗與術(shù)前禁食:外科手術(shù)可誘發(fā)胰島素抵抗?fàn)顟B(tài),程度與手術(shù)創(chuàng)傷的大小一致。對術(shù)后胰島素抵抗行有效的預(yù)防措施挑戰(zhàn)了延續(xù)150年的術(shù)前禁食觀念,主張給予一定量的碳水化合物。臨床采用術(shù)前口服葡萄糖或給予葡萄糖/胰島素注射治療,觀察到術(shù)后胰島素敏感性上升30%,且對手術(shù)安全性未造成影響〔11,20,21〕。由于效果確切,一些國家已經(jīng)將術(shù)前給糖作為圍手術(shù)期推薦治療。

2應(yīng)激性高血糖的控制2.2手術(shù)后胰島素抵抗與術(shù)前禁食:432應(yīng)激性高血糖的控制在發(fā)生胰島素抵抗的擇期手術(shù)患者中,檢測腎上腺素、兒茶酚胺、胰高血糖素等應(yīng)激激素均未發(fā)現(xiàn)明顯上升,而游離脂肪酸在禁食后顯著高于葡萄糖治療組,提示機(jī)體在饑餓后出現(xiàn)糖脂循環(huán)紊亂是造成術(shù)后胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的重要原因〔11,21〕。基于此項原因,對游離脂肪酸明顯升高的創(chuàng)傷患者及早給予營養(yǎng)支持對控制胰島素抵抗應(yīng)當(dāng)有效。2應(yīng)激性高血糖的控制在發(fā)生胰島素抵抗的擇期手術(shù)患者中,檢442應(yīng)激性高血糖的控制2.3低熱量營養(yǎng)支持:創(chuàng)傷及嚴(yán)重感染早期與高血糖同步出現(xiàn)分解代謝加強和靜息能耗增多,這一階段能量補充不可或缺,一般通過完全胃腸外營養(yǎng)(TPN)或胃腸營養(yǎng)(TEN)給予;但由于外周胰島素抵抗存在,高濃度的外源性葡萄糖不被組織利用,將導(dǎo)致血糖持續(xù)增高和創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)加劇〔22〕,病情惡化。在危重患者營養(yǎng)支持中,尤其在TPN治療中,伴血糖增高極為多見。采用低熱量營養(yǎng)方案有望解決創(chuàng)傷后患者能量補給與防止高血糖發(fā)生之間的矛盾。

2應(yīng)激性高血糖的控制2.3低熱量營養(yǎng)支持:452應(yīng)激性高血糖的控制Patino等〔22〕設(shè)計了葡萄糖∶蛋白為？100～200g/kg∶1.5～2.0g

低熱量營養(yǎng)配方,經(jīng)107例外科ICU患者使用證實與傳統(tǒng)TPN治療相比較高血糖發(fā)生率明顯降低,患者的高分解代謝亦得到顯著緩解。而采用低糖低脂高蛋白的營養(yǎng)支持方案可在控制高血糖的同時減少胰島素用量〔23〕。

2應(yīng)激性高血糖的控制Patino等〔22〕設(shè)計了葡萄糖∶462應(yīng)激性高血糖的控制另據(jù)報道,對腦外傷后患者施行低熱量TEN2周,未發(fā)現(xiàn)血漿白蛋白、視蛋白減少,淋巴細(xì)胞計數(shù)下降等營養(yǎng)缺乏表現(xiàn),表明低熱量營養(yǎng)支持可滿足創(chuàng)傷后機(jī)體能量需求。低熱量營養(yǎng)為阻止由于營養(yǎng)支持而導(dǎo)致創(chuàng)傷后高血糖加重提供了有效地干預(yù)手段,但遺憾的是缺乏對該方案有利于病死率降低、預(yù)后改善的臨床證據(jù)。2應(yīng)激性高血糖的控制另據(jù)報道,對腦外傷后患者施行低熱量T473創(chuàng)傷后胰島素強化治療采取胰島素注射控制高血糖簡單、有效,胰島素強化治療不只是將血糖維持在“可接受水平”,而是不再限制胰島素用量直至血糖降至正常值(4.4～6.1mmol/L)。

3創(chuàng)傷后胰島素強化治療采取胰島素注射控制高血糖簡單、有效,483創(chuàng)傷后胰島素強化治療長期以來,醫(yī)生對外科高血糖患者胰島素治療存在顧慮,原因包括:①認(rèn)為應(yīng)激性高血糖是機(jī)體在遭遇創(chuàng)傷、感染后代謝系統(tǒng)有益的自身調(diào)節(jié)。②胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下內(nèi)源性胰島素并不缺乏。③畏懼強化治療帶來的低血糖和其他并發(fā)癥。雖然在燒傷治療中有使用大劑量胰島素的報道,但其目的更注重于逆轉(zhuǎn)負(fù)氮平衡和促進(jìn)組織愈合而不針對高血糖。

3創(chuàng)傷后胰島素強化治療長期以來,醫(yī)生對外科高血糖患者胰島493創(chuàng)傷后胰島素強化治療2001年vandenBerghe等〔24〕在新英格蘭雜志報道了1年內(nèi)1548例外科ICU患者隨機(jī)分組實施胰島素強化治療的結(jié)果:強化治療組765例患者病死率比對照組(血糖10.0～11.1mmol/L)降低了3.4%,其中在外科ICU監(jiān)護(hù)超過5d的患者病死率由20.2%降至10.6%;強化治療可縮短機(jī)械通氣時間,減少ICU住院時間,并對感染控制與多器官功能障礙綜合征(MODS)預(yù)防有益。該研究的治療目標(biāo)直指外科高血糖,預(yù)后改善證據(jù)令人信服,既是確立胰島素強化治療在外科血糖控制中地位的里程碑,也是近年來在危重病治療領(lǐng)域取得的重大臨床成就。

3創(chuàng)傷后胰島素強化治療2001年vandenBerg503創(chuàng)傷后胰島素強化治療目前胰島素強化治療在控制創(chuàng)傷、手術(shù)、感染等并發(fā)的高血糖時廣泛采用,安全性亦得到證實。在vandenBerghe等〔24〕的研究中,分析認(rèn)為病死率降低、主要預(yù)后指標(biāo)改善與血糖控制水平相一致,而與使用的胰島素總劑量無關(guān)。另一項對531例心臟術(shù)后患者開展的胰島素強化治療亦得出同樣結(jié)論〔3〕。

3創(chuàng)傷后胰島素強化治療目前胰島素強化治療在控制創(chuàng)傷、手術(shù)、513創(chuàng)傷后胰島素強化治療雖然外科高血糖的存在與預(yù)后不良緊密相關(guān),但血糖的直接損害作用畢竟有限,可能更主要的是作為創(chuàng)傷應(yīng)激強度的