林可霉素類大環(huán)內(nèi)酯類課件

大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及糖肽類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類1

第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素（erythromycin）乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）麥迪霉素（medecamycin）麥白霉素（meleumycin）吉他霉素（kitasamycin）交沙霉素（josamycin）米歐卡霉素（miocamycin）半合成：阿奇霉素（azithromycin）羅紅霉素（roxithromycin）克拉霉素（clarithromycin,甲紅霉素）天然:第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素天然:2特點：1、抗菌譜較窄（與青霉素類似）２、抑菌藥（50ｓ）３、療效確切，無嚴(yán)重不良反應(yīng)４、適于輕、中度感染特點：1、抗菌譜較窄（與青霉素類似）3化學(xué)結(jié)構(gòu)（具有14~16元環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)）化學(xué)結(jié)構(gòu)（具有14~16元環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)）4

抗菌作用機(jī)制為50s亞單位抑制藥。與50s亞單位結(jié)合

抑制肽?；D(zhuǎn)移酶阻斷轉(zhuǎn)肽和mRNA移位

抑制肽鏈的延長、抑制蛋白質(zhì)的合成

抗菌作用機(jī)制為50s亞單位抑制藥。5多種制劑紅霉素（erythromycin）1952紅霉素腸溶片依托紅霉素（無味紅霉素）肝毒性可能性大琥乙紅霉素（利君沙）硬脂酸紅霉素（同紅霉素腸溶片）乳糖酸紅霉素（供靜脈注射，用于重癥感染）（不耐酸，pH<5時失活）多種制劑紅霉素（erythromycin）1952紅霉素腸6抗菌譜：作用強(qiáng)度不如青霉素球：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、金葡、表葡菌桿：破傷風(fēng)、白喉、炭疽、梭狀芽孢

G-菌球：腦膜炎球、淋球桿：百日咳、軍團(tuán)、布氏（腸道桿、流感不敏感）四體

螺旋體、支、衣、立克次體

G+菌（較強(qiáng)）

1976年美國費(fèi)城退伍軍人協(xié)會會員中曾爆發(fā)急性發(fā)熱性呼吸道疾病,經(jīng)研究,發(fā)現(xiàn)一種細(xì)菌命名為嗜肺軍團(tuán)菌.隨后,許多有關(guān)細(xì)菌暫被列入這一屬,且追溯研究發(fā)現(xiàn)早在1943年即有軍團(tuán)人員病的病例。軍團(tuán)桿菌系需氧革蘭氏陰性桿菌，以嗜肺軍團(tuán)菌最易致病?，F(xiàn)已提出了超過30種軍團(tuán)桿菌,至少19種是人類肺炎的病原.其中最常見病原體為嗜肺軍團(tuán)菌(占病例的85%~90%)?？咕V：作用強(qiáng)度不如青霉素球：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、金葡、7體內(nèi)過程：堿性，不耐酸（被破壞)，在堿性條件其活性增強(qiáng)分布均勻大部分在肝代謝，肝功能障礙時應(yīng)調(diào)整劑量，腎排泄少（約2.5~15%）。制成各種不同耐酸制劑同服NaHCO3體內(nèi)過程：堿性，不耐酸（被破壞)，在堿性條件其活性增強(qiáng)制成各8

臨床應(yīng)用：1、對青霉素過敏或耐藥的金葡菌輕、中度感染2、敏感菌感染：大葉性肺炎、鏈球菌所致扁桃體炎、中耳炎、猩紅熱、丹毒、預(yù)防風(fēng)濕熱、替代青霉素治療炭疽、放線菌病、梅毒

臨床應(yīng)用：1、對青霉素過敏或耐藥的金葡菌輕、中度9軍團(tuán)菌肺炎支原體肺炎衣原體所致新生兒結(jié)膜炎、嬰兒肺炎，妊娠期泌尿生殖系統(tǒng)衣原體感染白喉帶菌者彎曲桿菌所致敗血癥或腸炎首選：軍團(tuán)菌肺炎首選：10不良反應(yīng)（毒性低）口服制劑：消化道反應(yīng)，苦味刺激性：不宜肌注，靜注可致靜脈炎肝損害：依托紅霉素、琥乙紅霉素血濃度過高（注射）：暫時性耳聾，心臟毒性金葡菌易耐藥不宜久用：<兩周聯(lián)合用藥：氨基糖苷、喹諾酮等不良反應(yīng)（毒性低）口服制劑：消化道反應(yīng)，苦味不宜久用：<兩周11其他天然大環(huán)內(nèi)酯類

（乙酰）螺旋霉素、吉他霉素、麥迪霉素、交沙霉素等特點：抗菌譜與紅霉素相似，抗菌活性較弱受胃酸影響小，吸收較好多數(shù)與紅霉素有交叉耐藥，但對交沙霉素仍敏感應(yīng)用：同紅霉素，作為紅霉素替代藥用于敏感菌感染其他天然大環(huán)內(nèi)酯類（乙酰）螺旋霉素、吉他霉12

半合成大環(huán)內(nèi)酯類

（阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素、氟紅霉素）特點：耐酸，生物利用度高，血藥與組織濃度較高抗菌譜廣，抗菌活性較強(qiáng)（軍團(tuán)菌、肺炎支原體、衣原體、流感桿菌、厭氧菌等），但存在交叉耐藥

133、抗菌機(jī)制：抑制蛋白質(zhì)合成，影響胞漿膜通透性，兼有抑菌和殺菌作用4、t?較長，1－2次/天5、有良好的抗生素后效應(yīng)（PAE）和免疫調(diào)節(jié)功能6、不良反應(yīng)少、輕（胃腸道）3、抗菌機(jī)制：抑制蛋白質(zhì)合成，影響胞漿膜通透性，兼有抑菌和殺14第二節(jié)林可霉素類抗生素克林霉素clindamycin（氯潔霉素）林可霉素lincomycin（潔霉素）第二節(jié)林可霉素類抗生素克林霉素clindamyci15

抗菌作用抗菌譜：G+菌作用強(qiáng)（包括青霉素耐藥金葡菌、鏈球菌、肺炎球菌、白喉桿菌）G-厭氧菌強(qiáng)（無芽孢厭氧菌、擬桿菌、梭桿菌、脆弱類桿菌、產(chǎn)氣夾膜桿菌、產(chǎn)黑色素類桿菌等，為腸道主要G-菌）；但對其他G-菌弱或無效抗菌機(jī)制：

同紅霉素，與50s亞單位結(jié)合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶（與大環(huán)內(nèi)酯合用可產(chǎn)生拮抗作用）

大環(huán)內(nèi)酯-林可霉素-鏈陽霉素類抗生素合稱為MLS（macrolides-lincosamids-streptogramins）類抗生素。化學(xué)結(jié)構(gòu)差異大，但抗菌機(jī)制和細(xì)菌耐藥性機(jī)制非常相似，稱為MLS現(xiàn)象?？咕饔每咕V：G+菌作用強(qiáng)（包括青霉素耐藥金葡菌、鏈球16

林可霉素類藥動學(xué)特點林可霉素林可霉素因毒副反應(yīng)大，國外已趨于不用克林霉素口服吸收率達(dá)峰時間血藥濃度t?分布抗菌活性20-35%3-4h4-6h均勻，骨組織高

90%1-2h2倍2-2.5h均勻，骨組織高４倍林可霉素類藥動學(xué)特點林可霉素林可霉素因毒副反應(yīng)大，國外已趨17臨床應(yīng)用?內(nèi)酰胺類無效或過敏的G+菌（特別是金葡）感染金葡菌所致急、慢性骨髓炎、關(guān)節(jié)感染—首選G-厭氧菌感染及其混合感染：腹膜炎、盆腔炎及肺膿腫等臨床應(yīng)用?內(nèi)酰胺類無效或過敏的G+菌（特別是金葡）感染18不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉，林可霉素較常見，故漸被克林霉素取代偽膜性腸炎：用藥后腸道菌群失調(diào)所致，多由難辨梭狀芽孢桿菌（G+厭氧菌）致病處理：萬古霉素或甲硝唑，口服或靜脈給藥中性粒細(xì)胞減少，肝損，靜脈炎及N-M阻滯孕婦、乳母、深部真菌感染禁用不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉，林可霉素較常見，故漸被19

第三節(jié)糖肽類抗生素

第三節(jié)糖肽類抗生素20特點：１、抗菌譜窄２、抗菌活性強(qiáng)（為殺菌藥）３、療效確切特點：１、抗菌譜窄21萬古霉素（vancomycin）去甲萬古霉素（demethyvancomycin）替考拉寧（teicoplanin，太古霉素）

僅Ｇ＋菌有效，很少耐藥藥力較強(qiáng)，在其他抗生素對病菌無效時會被使用，也就是所謂的最后一線藥物。近年來由于抗生素過于濫用，因此已出現(xiàn)了可抵抗萬古霉素的細(xì)菌，如萬古霉素抗藥性腸球菌（VRE），造成傳染病防治的隱憂。萬古霉素（vancomycin）藥力較強(qiáng)，在其他抗生素對病菌22抗菌作用

抗菌譜：機(jī)制：抑制細(xì)胞壁合成：干擾氨基酸五肽聚合為10肽，抑制細(xì)胞膜階段粘肽合成2)抑制RNA合成（次要）1）對G+菌強(qiáng)：葡萄球菌，MRSA,MRSE，肺炎球菌，鏈球菌，難辨梭狀芽孢桿菌（G+厭氧菌）；2）對G-菌無效抗菌作用抗菌譜：機(jī)制：抑制細(xì)胞壁合成：干擾氨基酸五23體內(nèi)過程：口服不吸收—用于腸道偽膜性腸炎（G+厭氧菌）注射—用于全身感染萬古、去甲萬古只能iv給藥（im劇痛）替考拉寧可im代謝少，主由腎臟排泄（腎功能減退時t?延長）偽膜性腸炎是主要發(fā)生于結(jié)腸的急性粘膜壞死性炎癥，并覆有偽膜。此病常見于應(yīng)用抗生素治療之后，故為醫(yī)源性并發(fā)癥。偽膜性腸炎患者糞中分離出的難辨梭狀芽孢桿菌，能產(chǎn)生具細(xì)胞毒作用的毒素和腸毒作用的毒素。廣譜抗生素應(yīng)用之后，特別是林可霉素、氯林可霉素、氨基芐青霉素、羥氨芐青霉素等的應(yīng)用，抑制了腸道內(nèi)的正常菌群，使難辨梭狀芽孢桿菌得以迅速繁殖并產(chǎn)生毒素而致病（所謂二重感染）。體內(nèi)過程：口服不吸收—用于腸道偽膜性腸炎（G+厭氧菌）萬古、24臨床應(yīng)用：耐藥金葡菌（含MRSA、MRSE）所致及內(nèi)酰胺類過敏的嚴(yán)重感染：肺炎、膿胸、敗血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、結(jié)腸炎等。偽膜性腸炎，口服有效。臨床應(yīng)用：耐藥金葡菌（含MRSA、MRSE）所致及內(nèi)酰胺25不良反應(yīng)(毒性較大)過敏反應(yīng)

皮疹、藥熱、寒戰(zhàn)、誘發(fā)哮喘耳毒性

耳鳴、耳聾、腎功能不全或大劑量時易出現(xiàn)，與產(chǎn)品純度有關(guān)。（替考拉寧少見）。不宜與氨基糖苷、呋塞米同用。腎毒性腎小管損傷，蛋白尿，管型尿等，萬古霉素較常見。4.刺激性消化道癥狀（口服時），靜脈炎不良反應(yīng)(毒性較大)過敏反應(yīng)皮疹、藥熱、寒戰(zhàn)、誘發(fā)哮喘26抗菌藥的合理應(yīng)用抗菌藥的合理應(yīng)用27抗菌藥物合理應(yīng)用的必然性感染性疾病面臨新局面：

新出現(xiàn)的感染；已經(jīng)控制的感染“死灰復(fù)燃”；細(xì)菌耐藥；宿主的變化：老年人、免疫抑制宿主增加

目前需要的是:

優(yōu)化抗生素治療抗菌藥物合理應(yīng)用的必然性感染性疾病面臨新局面：目前需要的是28優(yōu)化抗生素治療策略目標(biāo)

清除致病菌，恢復(fù)機(jī)體應(yīng)有的功能，是抗菌治療的首要目的防止和減少不良反應(yīng)的發(fā)生減少和預(yù)防耐藥節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用優(yōu)化抗生素治療策略目標(biāo)清除致病菌，恢復(fù)機(jī)體應(yīng)有的功能，是抗29抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則

強(qiáng)調(diào)抗菌藥物的應(yīng)用指征盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌藥物按藥物的抗菌作用及其體內(nèi)過程特點選擇用藥抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂強(qiáng)調(diào)綜合治療，提高機(jī)體抵抗力強(qiáng)調(diào)個體化給藥抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則強(qiáng)調(diào)抗菌藥物的應(yīng)用指征30一、強(qiáng)調(diào)抗菌藥物的應(yīng)用指征次要指征：由部分真菌、結(jié)核桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲等所致的感染下列情況不是應(yīng)用指癥：缺乏細(xì)菌及上述病原微生物感染的證據(jù)以及病毒性感染者！！主要指征：細(xì)菌性感染一、強(qiáng)調(diào)抗菌藥物的應(yīng)用指征次要指征：由部分真菌、結(jié)核桿菌、支31二、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌藥物有條件的醫(yī)院，抗菌藥物品種的選用原則上應(yīng)根據(jù)病原菌種類及藥敏結(jié)果而定。無條件者及危重患者可先給予抗菌藥物經(jīng)驗治療，獲知細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果后，對療效不佳的患者調(diào)整給藥方案。二、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌32三、按照藥物的抗菌作用特點及其體內(nèi)過程特點選擇用藥藥效學(xué)：抗菌作用獨特，對患者安全，最好還能增強(qiáng)機(jī)體免疫能力藥動學(xué)：在感染部位藥物濃度足夠高“理想”品種三、按照藥物的抗菌作用特點及其體內(nèi)過程特點選擇用藥藥效學(xué)：抗33PK/PD——

指導(dǎo)合理用藥和防止耐藥的新理論方案時間濃度組織體液感染部位毒理抗菌作用A

UC藥動學(xué)藥效學(xué)PK/PD——

指導(dǎo)合理用藥和防止耐藥34

根據(jù)藥動學(xué)特點選擇抗菌藥（PK）⑴根據(jù)藥物吸收的程度和速率選藥

輕、中度感染：口服易吸收的抗菌藥

嚴(yán)重的感染：宜選用靜脈給藥，以避免口服或肌注時各種因素對其吸收的影響。

根據(jù)藥動學(xué)特點選擇抗菌藥（PK）35⑵根據(jù)藥物的分布特點選藥

不同的抗菌藥其分布特點不同，不同部位的感染應(yīng)選擇相應(yīng)部位藥物濃度高的抗菌藥。腦膜炎青霉素G、SD、第三代頭孢骨 克林、林可、磷、氧氟、依諾、環(huán)丙前列腺氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四膽汁大環(huán)內(nèi)酯、林可、利福、哌酮、曲松；慶大等、氨芐、哌拉西林胎兒循環(huán)

氨基糖苷類、氯霉素、磺胺類（不用）⑵根據(jù)藥物的分布特點選藥36⑶根據(jù)藥物的排泄特點選藥

①泌尿道感染：主要以原形從腎排泄的藥物。如喹諾酮類、青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類等，尿藥濃度比血藥濃度高數(shù)十倍以上；②膽道感染：膽汁濃度較高的藥物。如大環(huán)內(nèi)酯類、林可、克林、氨芐、第三代頭孢等，可達(dá)血藥濃度的數(shù)倍以上。⑶根據(jù)藥物的排泄特點選藥37根據(jù)藥效學(xué)特點選擇抗菌藥-PD抗菌活性

主要參數(shù)：最低抑菌濃度（MICs;MinimalInhibitoryconcentrations)

最低殺菌濃度（MBCs;MinimalBactericidalConcentrations)優(yōu)點：評定抗菌藥物對感染病原體抗菌活性根據(jù)藥效學(xué)特點選擇抗菌藥-PD抗菌活性優(yōu)點：評定抗菌藥38四、抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂根據(jù)病原菌、感染部位、感染嚴(yán)重程度和患者的生理、病理情況制訂抗菌藥物治療方案，包括抗菌藥物的選用劑量給藥次數(shù)給藥途徑療程聯(lián)合用藥四、抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點39給藥劑量按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥較大劑量（治療劑量范圍高限）：重癥感染（如敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎等）和抗菌藥物不易達(dá)到部位的感染（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等）。較小劑量（治療劑量范圍低限）：單純性下尿路感染，由于多數(shù)藥物尿藥濃度遠(yuǎn)高于血藥濃度；上尿路感染或復(fù)雜尿路感染時。給藥劑量按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥40給藥途徑輕癥感染應(yīng)選用口服吸收完全的抗菌藥物。重癥感染、全身性感染患者初始治療應(yīng)予靜脈給藥，病情好轉(zhuǎn)應(yīng)及早轉(zhuǎn)為口服給藥?？咕幬锏木植繎?yīng)用宜盡量避免：皮膚黏膜局部應(yīng)用抗菌藥物在感染部位不能達(dá)到有效濃度，反易引起過敏反應(yīng)或?qū)е履退幘a(chǎn)生，因此局部應(yīng)用只限于少數(shù)情況。給藥途徑輕癥感染應(yīng)選用口服吸收完全的抗菌藥物。重癥感染、全身41給藥次數(shù)青霉素類、頭孢菌素類和其他β內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應(yīng)一日多次給藥。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)。給藥次數(shù)青霉素類、頭孢菌素類和其他β內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉42療程抗菌藥物療程因感染不同而異一般感染宜用至體溫正常、癥狀消退后72～96小時，特殊情況，妥善處理。敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯菌病、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、深部真菌病、結(jié)核病等需較長的療程方能徹底治愈，并防止復(fù)發(fā)。療程抗菌藥物療程因感染不同而異43聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合用藥的目的是發(fā)揮藥物的協(xié)同作用，以增強(qiáng)療效，擴(kuò)大抗菌范圍，延續(xù)或減少抗藥性的產(chǎn)生，降低毒副作用。不合理的聯(lián)合用藥，不僅不能達(dá)到上述目的，反而增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，所以聯(lián)合用藥必須有明確的指征。聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合用藥的目的是發(fā)揮藥物的協(xié)同作用，以增強(qiáng)療效，擴(kuò)大44(1)聯(lián)合用藥的指征①病因不明的嚴(yán)重感染，用單一藥物難于控制病情者，如敗血癥、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎等。②單一藥物不能控制的嚴(yán)重混合感染，如慢性尿路感染、腹膜炎、嚴(yán)重的創(chuàng)傷感染等。③長期使用一種抗菌藥，細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥者如治療結(jié)核病常用鏈霉素＋異煙肼。(1)聯(lián)合用藥的指征45④抗菌藥物不易滲入感染病灶部位時如：青霉素＋SD治療流行性腦脊髓膜炎青霉素＋克林霉素/喹諾酮類治療骨髓炎。⑤單一抗菌藥不能有效控制的感染如：青霉素和鏈霉素聯(lián)合治療腸球菌感染。④抗菌藥物不易滲入感染病灶部位時46⑥為了防止二重感染在使用廣譜抗生素的同時常加用抗霉菌藥物治療，以減少二重感染的機(jī)會。⑦為了減少不良反應(yīng)如：兩性霉素B+氟胞嘧啶聯(lián)合治療深部真菌感染時，可使前者用量減少，從而減少毒性反應(yīng)。⑥為了防止二重感染47(2)聯(lián)合用藥的注意事項①聯(lián)合用藥時應(yīng)注意藥物之間的理化性質(zhì)、藥效學(xué)，藥動學(xué)之間的配伍禁忌與相互作用②聯(lián)合用藥僅適用于少數(shù)情況，且一般二藥聯(lián)合即可，無需三藥或四藥聯(lián)合③聯(lián)合用藥應(yīng)有明確的針對性，防止盲目的組合(2)聯(lián)合用藥的注意事項①聯(lián)合用藥時應(yīng)注意藥物之間的理化性48聯(lián)合用藥應(yīng)有明確的針對性，防止盲目的組合抗菌藥物大致分為4大類：

I類：繁殖期或速效殺菌劑，如β-內(nèi)酰胺類。Ⅱ類：靜止期或慢效殺菌劑，如氨基糖苷類Ⅲ類：速效抑菌劑，如四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素等Ⅳ類：慢效抑菌劑，如磺胺類。聯(lián)合用藥應(yīng)有明確的針對性，防止盲目的組合抗菌藥物大致分為4大49▲Ⅰ＋Ⅱ→協(xié)同作用（青＋慶）

Ⅰ類引起細(xì)胞壁缺損，有利于Ⅱ類藥物進(jìn)入細(xì)菌胞內(nèi)作用于靶位。▲Ⅰ＋Ⅲ→拮抗作用（青＋紅或青+氯）

Ⅲ類因快速抑制細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)蛋白合成，使細(xì)菌處于靜止?fàn)顟B(tài)，致使作用于細(xì)菌繁殖期的Ⅰ類藥物殺菌作用減弱，而出現(xiàn)拮抗作用?！瘢颉鷧f(xié)同作用（青＋慶）50▲Ⅰ＋Ⅳ→相加作用（青＋磺胺）▲Ⅱ＋Ⅲ→相加或增強(qiáng)作用（慶＋紅）

▲Ⅱ＋Ⅳ→毒性增加（慶＋磺胺）▲Ⅲ＋Ⅳ→相加作用（氯＋SD）

注：1、抗菌譜一致的同一類藥物，一般不作聯(lián)用，如氨基糖苷類藥物之間。2、作用機(jī)制（靶點）相似的藥物不能合用，如氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等出現(xiàn)競爭性拮抗（50S亞基）▲Ⅰ＋Ⅳ→相加作用（青＋磺胺）51產(chǎn)生協(xié)同作用的可能機(jī)制作用于同一機(jī)制的不同環(huán)節(jié)：磺胺藥與TMP聯(lián)用。作用機(jī)制不同，效應(yīng)協(xié)同：青霉素與氨基糖苷類；兩性霉素B與5-氟尿嘧啶消除耐藥因素：青霉素與β-內(nèi)酰胺酶抑制藥抑制不同的耐藥菌群：抗結(jié)核藥聯(lián)合應(yīng)用藥動學(xué)上的協(xié)同：青霉素與丙磺舒產(chǎn)生協(xié)同作用的可能機(jī)制作用于同一機(jī)制的不同環(huán)節(jié)：磺胺藥與TM52耐藥性抗菌作用致病作用機(jī)體抗菌藥病原體宿主、抗菌藥與病原體間的相互作用抗病能力體內(nèi)過程防治作用與不良反應(yīng)五、強(qiáng)調(diào)綜合治療提高機(jī)體抵抗力綜合治療措施注意飲食和休息；維持水、電解質(zhì)和酸、堿平衡；改善微循環(huán)，補(bǔ)充血容量；治療原發(fā)病和局部病變等。耐藥性抗菌作用致病作用機(jī)體抗菌藥病原體宿主、抗菌藥與病原體間53六、強(qiáng)調(diào)個體化給藥特殊生理狀態(tài)

老年人新生兒兒童孕婦特殊病理狀態(tài)

肝功能不全腎功能不全

六、強(qiáng)調(diào)個體化給藥特殊生理狀態(tài)54老人的病理生理特點腎功能減退，半衰期延長，血濃度高肝解毒功能降低組織退化、防御功能低，胃、尿、膽汁中常有菌水量減少，藥物在脂肪中濃度高白蛋白減少，游離藥物多老人的病理生理特點腎功能減退，半衰期延長，血濃度高55老人抗菌治療宜用殺菌劑避免腎毒性藥物有條件的做治療藥物監(jiān)測（TDM）(特別用腎毒性藥物時)劑量低、分次(成人的3/4)注意全身狀態(tài)，心功能、水鹽平衡老人抗菌治療宜用殺菌劑56小兒的病理生理特點肝藥酶系統(tǒng)不成熟，血濃度偏高腎發(fā)育不全，藥物排泄減少胞外溶液量大，藥物消除慢藥物與血漿蛋白的結(jié)合松，游離藥物多小兒的病理生理特點肝藥酶系統(tǒng)不成熟，血濃度偏高57小兒抗菌治療劑量宜低，按體表面積或體重折算避免應(yīng)用毒性明顯的藥物：

氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、 喹諾酮避免肌注小兒抗菌治療劑量宜低，按體表面積或體重折算58我國每年約3萬名兒童因不合理使用耳毒性藥物致聾，其中95％以上由于應(yīng)用氨基糖苷類藥物?。∥覈磕昙s3萬名兒童因不合理使用耳毒性藥物致聾，其中95％以59孕婦的病理生理血容積大，腎血流量大，分布容積大對藥物毒性敏感藥物通過胎盤，影響胎兒孕婦的病理生理血容積大，腎血流量大，分布容積大60妊娠期抗菌藥物的選用ＴＭＰ、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金剛烷胺

磺胺藥、氯霉素四環(huán)素類、紅霉素酯化物、氨基糖苷類、喹諾酮類、異煙肼、磺胺藥＋ＴＭＰ、碘苷、阿糖腺苷氨基糖苷類、異煙肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）萬古霉素

青霉素類、頭胞菌素類、其他—內(nèi)酰胺類、磷霉素、林可霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類（除酯化物）

最好不用任何藥物！妊娠早期避免應(yīng)用妊娠后期避免應(yīng)用

妊娠全程避免應(yīng)用權(quán)衡利弊謹(jǐn)慎應(yīng)用

妊娠全程可應(yīng)用妊娠期抗菌藥物的選用ＴＭＰ、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金剛烷61哺乳期婦女抗菌藥物的應(yīng)用

通常母乳中抗菌藥物不超過哺乳期患者每日用藥量的1％；氟喹諾酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、磺胺甲噁唑、甲氧芐啶、甲硝唑等在乳汁中分泌量較高，青霉素類、頭孢菌素類等β內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類等在乳汁中含量低。無論乳汁中藥物濃度如何，均存在對乳兒潛在的影響，并可能出現(xiàn)不良反應(yīng)。因此治療哺乳期患者時應(yīng)避免選用氨基糖苷類、喹諾酮類、四環(huán)素類、氯霉素、磺胺藥等。哺乳期患者應(yīng)用任何抗菌藥物時，均宜暫停哺乳。哺乳期婦女抗菌藥物的應(yīng)用通常母乳中抗菌藥物不超過哺乳期患者62慢性肝炎或肝硬化的患者：可用β-內(nèi)酰胺類、多粘菌類、氨基糖苷類、磷霉素、萬古霉素類；但林可霉素、紅霉素、利福平、四環(huán)素等應(yīng)慎用。肝功能不良時應(yīng)用抗菌藥的原則

避免或慎用主要在肝內(nèi)代謝、具有肝腸循環(huán)及肝有損害的藥物。

如：氯霉素→肝損傷→藥物濃度升高→造血系統(tǒng)毒性↑→新生兒及早產(chǎn)兒禁用。慢性肝炎或肝硬化的患者：可用β-內(nèi)酰胺類、多粘菌63腎功能減退時應(yīng)用抗菌藥的原則盡量避免使用腎毒性藥物盡量選用經(jīng)腎排泄為主、低毒的品種應(yīng)按腎功能減退程度減量腎功能正常輕度損害中度損害重度損害內(nèi)生肌酐清除率（ml/min）90-12041-8010-40<10用藥量12/3~1/21/2~1/51/5~1/10腎功能減退時應(yīng)用抗菌藥的原則盡量避免使用腎毒性藥物腎功能正常64腎功能損傷者感染時抗菌藥物的選用可選用，按原治療量或略減量紅霉素、利福平、多西環(huán)素、克林霉素、氨芐西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、兩性霉素B、異煙肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可選用，劑量需中等度減少者 青霉素、羧芐西林、阿洛西林、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢拉定、 頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭孢吡肟、氨曲南、亞胺培南、SMZ+TMP*避免應(yīng)用，確有指征應(yīng)用時在血藥濃度監(jiān)測下顯著減量應(yīng)用 慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素等 氨基糖苷類、萬古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者 四環(huán)素類**、呋喃妥因、萘啶酸*在血藥濃度監(jiān)測條件下應(yīng)用 **除多西環(huán)素外腎功能損傷者感染時抗菌藥物的選用可選用，按原治療量或略減量*65抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的基本原則

內(nèi)、兒科預(yù)防性應(yīng)用1.

預(yù)防一種或兩種特定病原菌2.

預(yù)防在一段時間內(nèi)發(fā)生的感染可能有效3.

患者原發(fā)疾病可以治愈或緩解者，預(yù)防用藥可能有效。4.

不宜常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥的情況：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、腫瘤、應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素等患者。抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的基本原則內(nèi)、兒科預(yù)防性應(yīng)用1.

預(yù)防一66外科預(yù)防用藥

一般不用藥，特定情況可用藥（污染機(jī)會多、重要臟器或異物植入術(shù)、高齡、免疫缺陷）清潔—污染手術(shù)

污染手術(shù)

清潔手術(shù)針對切口感染針對性規(guī)范用藥

手術(shù)部位感染或術(shù)后全身感染

■■外科預(yù)防用藥一般不用藥，特定情況可用藥（污染機(jī)會多、重要67外科預(yù)防用抗菌藥物的選擇及給藥方法選藥為預(yù)防術(shù)后切口感染，應(yīng)針對金葡菌選用藥物。預(yù)防手術(shù)部位感染或全身性感染，則依據(jù)手術(shù)野污染或可能的污染菌種類選用，如結(jié)腸或直腸手術(shù)前應(yīng)選用對大腸埃希菌和脆弱擬桿菌有效的抗菌藥物。給藥方法：清潔手術(shù)，術(shù)前0.5～2小時內(nèi)給藥，或麻醉開始時給藥。如果手術(shù)時間超過3小時，或失血量大(>1500

ml)，可手術(shù)中給予第2劑?？咕幬锏挠行Ц采w時間應(yīng)包括整個手術(shù)過程和手術(shù)結(jié)束后4小時，總的預(yù)防用藥時間不超過24小時，個別情況可延長至48小時。外科預(yù)防用抗菌藥物的選擇及給藥方法選藥68小結(jié)：樹立正確的抗感染思路＊盡早確定致病原規(guī)范留取標(biāo)本，培養(yǎng)病原，測定藥敏，結(jié)合臨床評價。＊依據(jù)臨床特點判斷病原參考經(jīng)驗療法＊將抗菌藥最突出的特點用于臨床＊選用對患者最安全的方案小結(jié)：樹立正確的抗感染思路＊盡早確定致病原69THEENDTHEEND70

大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及糖肽類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類71

第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素（erythromycin）乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）麥迪霉素（medecamycin）麥白霉素（meleumycin）吉他霉素（kitasamycin）交沙霉素（josamycin）米歐卡霉素（miocamycin）半合成：阿奇霉素（azithromycin）羅紅霉素（roxithromycin）克拉霉素（clarithromycin,甲紅霉素）天然:第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素天然:72特點：1、抗菌譜較窄（與青霉素類似）２、抑菌藥（50ｓ）３、療效確切，無嚴(yán)重不良反應(yīng)４、適于輕、中度感染特點：1、抗菌譜較窄（與青霉素類似）73化學(xué)結(jié)構(gòu)（具有14~16元環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)）化學(xué)結(jié)構(gòu)（具有14~16元環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)）74

抗菌作用機(jī)制為50s亞單位抑制藥。與50s亞單位結(jié)合

抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶阻斷轉(zhuǎn)肽和mRNA移位

抑制肽鏈的延長、抑制蛋白質(zhì)的合成

抗菌作用機(jī)制為50s亞單位抑制藥。75多種制劑紅霉素（erythromycin）1952紅霉素腸溶片依托紅霉素（無味紅霉素）肝毒性可能性大琥乙紅霉素（利君沙）硬脂酸紅霉素（同紅霉素腸溶片）乳糖酸紅霉素（供靜脈注射，用于重癥感染）（不耐酸，pH<5時失活）多種制劑紅霉素（erythromycin）1952紅霉素腸76抗菌譜：作用強(qiáng)度不如青霉素球：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、金葡、表葡菌桿：破傷風(fēng)、白喉、炭疽、梭狀芽孢

G-菌球：腦膜炎球、淋球桿：百日咳、軍團(tuán)、布氏（腸道桿、流感不敏感）四體

螺旋體、支、衣、立克次體

G+菌（較強(qiáng)）

1976年美國費(fèi)城退伍軍人協(xié)會會員中曾爆發(fā)急性發(fā)熱性呼吸道疾病,經(jīng)研究,發(fā)現(xiàn)一種細(xì)菌命名為嗜肺軍團(tuán)菌.隨后,許多有關(guān)細(xì)菌暫被列入這一屬,且追溯研究發(fā)現(xiàn)早在1943年即有軍團(tuán)人員病的病例。軍團(tuán)桿菌系需氧革蘭氏陰性桿菌，以嗜肺軍團(tuán)菌最易致病?，F(xiàn)已提出了超過30種軍團(tuán)桿菌,至少19種是人類肺炎的病原.其中最常見病原體為嗜肺軍團(tuán)菌(占病例的85%~90%)?？咕V：作用強(qiáng)度不如青霉素球：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、金葡、77體內(nèi)過程：堿性，不耐酸（被破壞)，在堿性條件其活性增強(qiáng)分布均勻大部分在肝代謝，肝功能障礙時應(yīng)調(diào)整劑量，腎排泄少（約2.5~15%）。制成各種不同耐酸制劑同服NaHCO3體內(nèi)過程：堿性，不耐酸（被破壞)，在堿性條件其活性增強(qiáng)制成各78

臨床應(yīng)用：1、對青霉素過敏或耐藥的金葡菌輕、中度感染2、敏感菌感染：大葉性肺炎、鏈球菌所致扁桃體炎、中耳炎、猩紅熱、丹毒、預(yù)防風(fēng)濕熱、替代青霉素治療炭疽、放線菌病、梅毒

臨床應(yīng)用：1、對青霉素過敏或耐藥的金葡菌輕、中度79軍團(tuán)菌肺炎支原體肺炎衣原體所致新生兒結(jié)膜炎、嬰兒肺炎，妊娠期泌尿生殖系統(tǒng)衣原體感染白喉帶菌者彎曲桿菌所致敗血癥或腸炎首選：軍團(tuán)菌肺炎首選：80不良反應(yīng)（毒性低）口服制劑：消化道反應(yīng)，苦味刺激性：不宜肌注，靜注可致靜脈炎肝損害：依托紅霉素、琥乙紅霉素血濃度過高（注射）：暫時性耳聾，心臟毒性金葡菌易耐藥不宜久用：<兩周聯(lián)合用藥：氨基糖苷、喹諾酮等不良反應(yīng)（毒性低）口服制劑：消化道反應(yīng)，苦味不宜久用：<兩周81其他天然大環(huán)內(nèi)酯類

（乙酰）螺旋霉素、吉他霉素、麥迪霉素、交沙霉素等特點：抗菌譜與紅霉素相似，抗菌活性較弱受胃酸影響小，吸收較好多數(shù)與紅霉素有交叉耐藥，但對交沙霉素仍敏感應(yīng)用：同紅霉素，作為紅霉素替代藥用于敏感菌感染其他天然大環(huán)內(nèi)酯類（乙酰）螺旋霉素、吉他霉82

半合成大環(huán)內(nèi)酯類

（阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素、氟紅霉素）特點：耐酸，生物利用度高，血藥與組織濃度較高抗菌譜廣，抗菌活性較強(qiáng)（軍團(tuán)菌、肺炎支原體、衣原體、流感桿菌、厭氧菌等），但存在交叉耐藥

833、抗菌機(jī)制：抑制蛋白質(zhì)合成，影響胞漿膜通透性，兼有抑菌和殺菌作用4、t?較長，1－2次/天5、有良好的抗生素后效應(yīng)（PAE）和免疫調(diào)節(jié)功能6、不良反應(yīng)少、輕（胃腸道）3、抗菌機(jī)制：抑制蛋白質(zhì)合成，影響胞漿膜通透性，兼有抑菌和殺84第二節(jié)林可霉素類抗生素克林霉素clindamycin（氯潔霉素）林可霉素lincomycin（潔霉素）第二節(jié)林可霉素類抗生素克林霉素clindamyci85

抗菌作用抗菌譜：G+菌作用強(qiáng)（包括青霉素耐藥金葡菌、鏈球菌、肺炎球菌、白喉桿菌）G-厭氧菌強(qiáng)（無芽孢厭氧菌、擬桿菌、梭桿菌、脆弱類桿菌、產(chǎn)氣夾膜桿菌、產(chǎn)黑色素類桿菌等，為腸道主要G-菌）；但對其他G-菌弱或無效抗菌機(jī)制：

同紅霉素，與50s亞單位結(jié)合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶（與大環(huán)內(nèi)酯合用可產(chǎn)生拮抗作用）

大環(huán)內(nèi)酯-林可霉素-鏈陽霉素類抗生素合稱為MLS（macrolides-lincosamids-streptogramins）類抗生素?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)差異大，但抗菌機(jī)制和細(xì)菌耐藥性機(jī)制非常相似，稱為MLS現(xiàn)象?？咕饔每咕V：G+菌作用強(qiáng)（包括青霉素耐藥金葡菌、鏈球86

林可霉素類藥動學(xué)特點林可霉素林可霉素因毒副反應(yīng)大，國外已趨于不用克林霉素口服吸收率達(dá)峰時間血藥濃度t?分布抗菌活性20-35%3-4h4-6h均勻，骨組織高

90%1-2h2倍2-2.5h均勻，骨組織高４倍林可霉素類藥動學(xué)特點林可霉素林可霉素因毒副反應(yīng)大，國外已趨87臨床應(yīng)用?內(nèi)酰胺類無效或過敏的G+菌（特別是金葡）感染金葡菌所致急、慢性骨髓炎、關(guān)節(jié)感染—首選G-厭氧菌感染及其混合感染：腹膜炎、盆腔炎及肺膿腫等臨床應(yīng)用?內(nèi)酰胺類無效或過敏的G+菌（特別是金葡）感染88不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉，林可霉素較常見，故漸被克林霉素取代偽膜性腸炎：用藥后腸道菌群失調(diào)所致，多由難辨梭狀芽孢桿菌（G+厭氧菌）致病處理：萬古霉素或甲硝唑，口服或靜脈給藥中性粒細(xì)胞減少，肝損，靜脈炎及N-M阻滯孕婦、乳母、深部真菌感染禁用不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉，林可霉素較常見，故漸被89

第三節(jié)糖肽類抗生素

第三節(jié)糖肽類抗生素90特點：１、抗菌譜窄２、抗菌活性強(qiáng)（為殺菌藥）３、療效確切特點：１、抗菌譜窄91萬古霉素（vancomycin）去甲萬古霉素（demethyvancomycin）替考拉寧（teicoplanin，太古霉素）

僅Ｇ＋菌有效，很少耐藥藥力較強(qiáng)，在其他抗生素對病菌無效時會被使用，也就是所謂的最后一線藥物。近年來由于抗生素過于濫用，因此已出現(xiàn)了可抵抗萬古霉素的細(xì)菌，如萬古霉素抗藥性腸球菌（VRE），造成傳染病防治的隱憂。萬古霉素（vancomycin）藥力較強(qiáng)，在其他抗生素對病菌92抗菌作用

抗菌譜：機(jī)制：抑制細(xì)胞壁合成：干擾氨基酸五肽聚合為10肽，抑制細(xì)胞膜階段粘肽合成2)抑制RNA合成（次要）1）對G+菌強(qiáng)：葡萄球菌，MRSA,MRSE，肺炎球菌，鏈球菌，難辨梭狀芽孢桿菌（G+厭氧菌）；2）對G-菌無效抗菌作用抗菌譜：機(jī)制：抑制細(xì)胞壁合成：干擾氨基酸五93體內(nèi)過程：口服不吸收—用于腸道偽膜性腸炎（G+厭氧菌）注射—用于全身感染萬古、去甲萬古只能iv給藥（im劇痛）替考拉寧可im代謝少，主由腎臟排泄（腎功能減退時t?延長）偽膜性腸炎是主要發(fā)生于結(jié)腸的急性粘膜壞死性炎癥，并覆有偽膜。此病常見于應(yīng)用抗生素治療之后，故為醫(yī)源性并發(fā)癥。偽膜性腸炎患者糞中分離出的難辨梭狀芽孢桿菌，能產(chǎn)生具細(xì)胞毒作用的毒素和腸毒作用的毒素。廣譜抗生素應(yīng)用之后，特別是林可霉素、氯林可霉素、氨基芐青霉素、羥氨芐青霉素等的應(yīng)用，抑制了腸道內(nèi)的正常菌群，使難辨梭狀芽孢桿菌得以迅速繁殖并產(chǎn)生毒素而致?。ㄋ^二重感染）。體內(nèi)過程：口服不吸收—用于腸道偽膜性腸炎（G+厭氧菌）萬古、94臨床應(yīng)用：耐藥金葡菌（含MRSA、MRSE）所致及內(nèi)酰胺類過敏的嚴(yán)重感染：肺炎、膿胸、敗血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、結(jié)腸炎等。偽膜性腸炎，口服有效。臨床應(yīng)用：耐藥金葡菌（含MRSA、MRSE）所致及內(nèi)酰胺95不良反應(yīng)(毒性較大)過敏反應(yīng)

皮疹、藥熱、寒戰(zhàn)、誘發(fā)哮喘耳毒性

耳鳴、耳聾、腎功能不全或大劑量時易出現(xiàn)，與產(chǎn)品純度有關(guān)。（替考拉寧少見）。不宜與氨基糖苷、呋塞米同用。腎毒性腎小管損傷，蛋白尿，管型尿等，萬古霉素較常見。4.刺激性消化道癥狀（口服時），靜脈炎不良反應(yīng)(毒性較大)過敏反應(yīng)皮疹、藥熱、寒戰(zhàn)、誘發(fā)哮喘96抗菌藥的合理應(yīng)用抗菌藥的合理應(yīng)用97抗菌藥物合理應(yīng)用的必然性感染性疾病面臨新局面：

新出現(xiàn)的感染；已經(jīng)控制的感染“死灰復(fù)燃”；細(xì)菌耐藥；宿主的變化：老年人、免疫抑制宿主增加

目前需要的是:

優(yōu)化抗生素治療抗菌藥物合理應(yīng)用的必然性感染性疾病面臨新局面：目前需要的是98優(yōu)化抗生素治療策略目標(biāo)

清除致病菌，恢復(fù)機(jī)體應(yīng)有的功能，是抗菌治療的首要目的防止和減少不良反應(yīng)的發(fā)生減少和預(yù)防耐藥節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用優(yōu)化抗生素治療策略目標(biāo)清除致病菌，恢復(fù)機(jī)體應(yīng)有的功能，是抗99抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則

強(qiáng)調(diào)抗菌藥物的應(yīng)用指征盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌藥物按藥物的抗菌作用及其體內(nèi)過程特點選擇用藥抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂強(qiáng)調(diào)綜合治療，提高機(jī)體抵抗力強(qiáng)調(diào)個體化給藥抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則強(qiáng)調(diào)抗菌藥物的應(yīng)用指征100一、強(qiáng)調(diào)抗菌藥物的應(yīng)用指征次要指征：由部分真菌、結(jié)核桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲等所致的感染下列情況不是應(yīng)用指癥：缺乏細(xì)菌及上述病原微生物感染的證據(jù)以及病毒性感染者??！主要指征：細(xì)菌性感染一、強(qiáng)調(diào)抗菌藥物的應(yīng)用指征次要指征：由部分真菌、結(jié)核桿菌、支101二、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌藥物有條件的醫(yī)院，抗菌藥物品種的選用原則上應(yīng)根據(jù)病原菌種類及藥敏結(jié)果而定。無條件者及危重患者可先給予抗菌藥物經(jīng)驗治療，獲知細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果后，對療效不佳的患者調(diào)整給藥方案。二、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌102三、按照藥物的抗菌作用特點及其體內(nèi)過程特點選擇用藥藥效學(xué)：抗菌作用獨特，對患者安全，最好還能增強(qiáng)機(jī)體免疫能力藥動學(xué)：在感染部位藥物濃度足夠高“理想”品種三、按照藥物的抗菌作用特點及其體內(nèi)過程特點選擇用藥藥效學(xué)：抗103PK/PD——

指導(dǎo)合理用藥和防止耐藥的新理論方案時間濃度組織體液感染部位毒理抗菌作用A

UC藥動學(xué)藥效學(xué)PK/PD——

指導(dǎo)合理用藥和防止耐藥104

根據(jù)藥動學(xué)特點選擇抗菌藥（PK）⑴根據(jù)藥物吸收的程度和速率選藥

輕、中度感染：口服易吸收的抗菌藥

嚴(yán)重的感染：宜選用靜脈給藥，以避免口服或肌注時各種因素對其吸收的影響。

根據(jù)藥動學(xué)特點選擇抗菌藥（PK）105⑵根據(jù)藥物的分布特點選藥

不同的抗菌藥其分布特點不同，不同部位的感染應(yīng)選擇相應(yīng)部位藥物濃度高的抗菌藥。腦膜炎青霉素G、SD、第三代頭孢骨 克林、林可、磷、氧氟、依諾、環(huán)丙前列腺氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四膽汁大環(huán)內(nèi)酯、林可、利福、哌酮、曲松；慶大等、氨芐、哌拉西林胎兒循環(huán)

氨基糖苷類、氯霉素、磺胺類（不用）⑵根據(jù)藥物的分布特點選藥106⑶根據(jù)藥物的排泄特點選藥

①泌尿道感染：主要以原形從腎排泄的藥物。如喹諾酮類、青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類等，尿藥濃度比血藥濃度高數(shù)十倍以上；②膽道感染：膽汁濃度較高的藥物。如大環(huán)內(nèi)酯類、林可、克林、氨芐、第三代頭孢等，可達(dá)血藥濃度的數(shù)倍以上。⑶根據(jù)藥物的排泄特點選藥107根據(jù)藥效學(xué)特點選擇抗菌藥-PD抗菌活性

主要參數(shù)：最低抑菌濃度（MICs;MinimalInhibitoryconcentrations)

最低殺菌濃度（MBCs;MinimalBactericidalConcentrations)優(yōu)點：評定抗菌藥物對感染病原體抗菌活性根據(jù)藥效學(xué)特點選擇抗菌藥-PD抗菌活性優(yōu)點：評定抗菌藥108四、抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂根據(jù)病原菌、感染部位、感染嚴(yán)重程度和患者的生理、病理情況制訂抗菌藥物治療方案，包括抗菌藥物的選用劑量給藥次數(shù)給藥途徑療程聯(lián)合用藥四、抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點109給藥劑量按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥較大劑量（治療劑量范圍高限）：重癥感染（如敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎等）和抗菌藥物不易達(dá)到部位的感染（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等）。較小劑量（治療劑量范圍低限）：單純性下尿路感染，由于多數(shù)藥物尿藥濃度遠(yuǎn)高于血藥濃度；上尿路感染或復(fù)雜尿路感染時。給藥劑量按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥110給藥途徑輕癥感染應(yīng)選用口服吸收完全的抗菌藥物。重癥感染、全身性感染患者初始治療應(yīng)予靜脈給藥，病情好轉(zhuǎn)應(yīng)及早轉(zhuǎn)為口服給藥?？咕幬锏木植繎?yīng)用宜盡量避免：皮膚黏膜局部應(yīng)用抗菌藥物在感染部位不能達(dá)到有效濃度，反易引起過敏反應(yīng)或?qū)е履退幘a(chǎn)生，因此局部應(yīng)用只限于少數(shù)情況。給藥途徑輕癥感染應(yīng)選用口服吸收完全的抗菌藥物。重癥感染、全身111給藥次數(shù)青霉素類、頭孢菌素類和其他β內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應(yīng)一日多次給藥。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)。給藥次數(shù)青霉素類、頭孢菌素類和其他β內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉112療程抗菌藥物療程因感染不同而異一般感染宜用至體溫正常、癥狀消退后72～96小時，特殊情況，妥善處理。敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯菌病、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、深部真菌病、結(jié)核病等需較長的療程方能徹底治愈，并防止復(fù)發(fā)。療程抗菌藥物療程因感染不同而異113聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合用藥的目的是發(fā)揮藥物的協(xié)同作用，以增強(qiáng)療效，擴(kuò)大抗菌范圍，延續(xù)或減少抗藥性的產(chǎn)生，降低毒副作用。不合理的聯(lián)合用藥，不僅不能達(dá)到上述目的，反而增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，所以聯(lián)合用藥必須有明確的指征。聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合用藥的目的是發(fā)揮藥物的協(xié)同作用，以增強(qiáng)療效，擴(kuò)大114(1)聯(lián)合用藥的指征①病因不明的嚴(yán)重感染，用單一藥物難于控制病情者，如敗血癥、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎等。②單一藥物不能控制的嚴(yán)重混合感染，如慢性尿路感染、腹膜炎、嚴(yán)重的創(chuàng)傷感染等。③長期使用一種抗菌藥，細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥者如治療結(jié)核病常用鏈霉素＋異煙肼。(1)聯(lián)合用藥的指征115④抗菌藥物不易滲入感染病灶部位時如：青霉素＋SD治療流行性腦脊髓膜炎青霉素＋克林霉素/喹諾酮類治療骨髓炎。⑤單一抗菌藥不能有效控制的感染如：青霉素和鏈霉素聯(lián)合治療腸球菌感染。④抗菌藥物不易滲入感染病灶部位時116⑥為了防止二重感染在使用廣譜抗生素的同時常加用抗霉菌藥物治療，以減少二重感染的機(jī)會。⑦為了減少不良反應(yīng)如：兩性霉素B+氟胞嘧啶聯(lián)合治療深部真菌感染時，可使前者用量減少，從而減少毒性反應(yīng)。⑥為了防止二重感染117(2)聯(lián)合用藥的注意事項①聯(lián)合用藥時應(yīng)注意藥物之間的理化性質(zhì)、藥效學(xué)，藥動學(xué)之間的配伍禁忌與相互作用②聯(lián)合用藥僅適用于少數(shù)情況，且一般二藥聯(lián)合即可，無需三藥或四藥聯(lián)合③聯(lián)合用藥應(yīng)有明確的針對性，防止盲目的組合(2)聯(lián)合用藥的注意事項①聯(lián)合用藥時應(yīng)注意藥物之間的理化性118聯(lián)合用藥應(yīng)有明確的針對性，防止盲目的組合抗菌藥物大致分為4大類：

I類：繁殖期或速效殺菌劑，如β-內(nèi)酰胺類。Ⅱ類：靜止期或慢效殺菌劑，如氨基糖苷類Ⅲ類：速效抑菌劑，如四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素等Ⅳ類：慢效抑菌劑，如磺胺類。聯(lián)合用藥應(yīng)有明確的針對性，防止盲目的組合抗菌藥物大致分為4大119▲Ⅰ＋Ⅱ→協(xié)同作用（青＋慶）

Ⅰ類引起細(xì)胞壁缺損，有利于Ⅱ類藥物進(jìn)入細(xì)菌胞內(nèi)作用于靶位?！瘢蟆卓棺饔茫ㄇ啵t或青+氯）

Ⅲ類因快速抑制細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)蛋白合成，使細(xì)菌處于靜止?fàn)顟B(tài)，致使作用于細(xì)菌繁殖期的Ⅰ類藥物殺菌作用減弱，而出現(xiàn)拮抗作用?！瘢颉鷧f(xié)同作用（青＋慶）120▲Ⅰ＋Ⅳ→相加作用（青＋磺胺）▲Ⅱ＋Ⅲ→相加或增強(qiáng)作用（慶＋紅）

▲Ⅱ＋Ⅳ→毒性增加（慶＋磺胺）▲Ⅲ＋Ⅳ→相加作用（氯＋SD）

注：1、抗菌譜一致的同一類藥物，一般不作聯(lián)用，如氨基糖苷類藥物之間。2、作用機(jī)制（靶點）相似的藥物不能合用，如氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等出現(xiàn)競爭性拮抗（50S亞基）▲Ⅰ＋Ⅳ→相加作用（青＋磺胺）121產(chǎn)生協(xié)同作用的可能機(jī)制作用于同一機(jī)制的不同環(huán)節(jié)：磺胺藥與TMP聯(lián)用。作用機(jī)制不同，效應(yīng)協(xié)同：青霉素與氨基糖苷類；兩性霉素B與5-氟尿嘧啶消除耐藥因素：青霉素與β-內(nèi)酰胺酶抑制藥抑制不同的耐藥菌群：抗結(jié)核藥聯(lián)合應(yīng)用藥動學(xué)上的協(xié)同：青霉素與丙磺舒產(chǎn)生協(xié)同作用的可能機(jī)制作用于同一機(jī)制的不同環(huán)節(jié)：磺胺藥與TM122耐藥性抗菌作用致病作用機(jī)體抗菌藥病原體宿主、抗菌藥與病原體間的相互作用抗病能力體內(nèi)過程防治作用與不良反應(yīng)五、強(qiáng)調(diào)綜合治療提高機(jī)體抵抗力綜合治療措施注意飲食和休息；維持水、電解質(zhì)和酸、堿平衡；改善微循環(huán)，補(bǔ)充血容量；治療原發(fā)病和局部病變等。耐藥性抗菌作用致病作用機(jī)體抗菌藥病原體宿主、抗菌藥與病原體間123六、強(qiáng)調(diào)個體化給藥特殊生理狀態(tài)

老年人新生兒兒童孕婦特殊病理狀態(tài)

肝功能不全腎功能不全

六、強(qiáng)調(diào)個體化給藥特殊生理狀態(tài)124老人的病理生理特點腎功能減退，半衰期延長，血濃度高肝解毒功能降低組織退化、防御功能低，胃、尿、膽汁中常有菌水量減少，藥物在脂肪中濃度高白蛋白減少，游離藥物多老人的病理生理特點腎功能減退，半衰期延長，血濃度高125老人抗菌治療宜用殺菌劑避免腎毒性藥物有條件的做治療藥物監(jiān)測（TDM）(特別用腎毒性藥物時)劑量低、分次(成人的3/4)注意全身狀態(tài)，心功能、水鹽平衡老人抗菌治療宜用殺菌劑126小兒的病理生理特點肝藥酶系統(tǒng)不成熟，血濃度偏高腎發(fā)育不全，藥物排泄減少胞外溶液量大，藥物消除慢藥物與血漿蛋白的結(jié)合松，游離藥物多小兒的病理生理特點肝藥酶系統(tǒng)不成熟，血濃度偏高127小兒抗菌治療劑量宜低，按體表面積或體重折算避免應(yīng)用毒性明顯的藥物：

氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、 喹諾酮避免肌注小兒抗菌治療劑量宜低，按體表面積或體重折算128我國每年約3萬名兒童因不合理使用耳毒性藥物致聾，其中95％以上由于應(yīng)用氨基糖苷類藥物?。∥覈磕昙s3萬名兒童因不合理使用耳毒性藥物致聾，其中95％以129孕婦的病理