男性不育的遺傳學研究課件

男性不育的遺傳學研究男性不育的遺傳學研究22不育癥：10-15%育齡夫婦(中國:7-10%);

男方因素：約50%(環(huán)境污染等).WHO：本世紀---心血管疾病、腫瘤、不育不孕

二胎時代到來，男女平等對待病因：生殖道梗阻、炎癥或免疫性因素、性功能障礙; 60-75%病因不明,無精癥或寡精癥,

睪丸因素——第六次全國人口普查（2011）男性不育:精子異常表型、天然避孕模型22不育癥：10-15%育齡夫婦(中國:7-10%);精子質(zhì)量下降：全球面臨的健康問題法國：17年，26609對不育夫婦；精子密度下降32%，1.9%/年；正常精子形態(tài)率下降33%，1.7%/年；精子密度原因:環(huán)境因素-EDCs；現(xiàn)代生活方式-煙酒，應(yīng)激，肥胖(生育后)RollandMetal.HumReprod2013精子形態(tài)學精子質(zhì)量下降：全球面臨的健康問題法國：17年，26609對非梗阻性無精癥：男性不育中的難題并發(fā)癥：睪丸生殖細胞腫瘤、性功能障礙治療：助孕技術(shù)

–ICSI

（繞開精子發(fā)生障礙）

缺陷：--繞過自然選擇機制

--傳遞遺傳缺陷(非整倍體配子)，后代存在致病遺傳風險或群體風險意義：可受益于供精助孕技術(shù)，不能生育自己血緣關(guān)系的后代，源頭上認識精子發(fā)生障礙的分子機制及干預

非梗阻性無精癥：男性不育中的難題并發(fā)癥：睪丸生殖細胞腫瘤、男性不育的分類睪丸前睪丸后睪丸男性不育的分類睪丸前睪丸后睪丸Kallmann綜合癥（KS）：1）促性腺激素釋放激素(GnRH)缺陷2）外周嗅覺神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常發(fā)病率：男性1/8,000，女性1/40,000男性不育的睪丸前因素：Kallmann綜合癥(KS)2006Cell.Mol.LifeSci.2009EuropeanJournalofHumanGeneticsKallmann綜合癥（KS）：1）促性腺激素釋放激素(GnFGF8,PROKR2,PROK2,WDR11,HS6ST1,CHD7,SEMA3A,SOX10KAL1FGFR1僅能闡明30%KS2006DevGenesEvolKS的遺傳學基礎(chǔ)FGF8,PROKR2,PROK2,WDR11,HS漢族Kallmann綜合癥家系漢族Kallmann綜合癥家系KAL1基因146位G>T突變(p.49Cys>Phe)X染色體Xp22.32區(qū)域連鎖KAL1基因146G>T突變(p.49Cys>Phe）KAL1基因146位G>T突變(p.49Cys>Phe突變Anosmin-1不影響蛋白結(jié)構(gòu)和功能Anosmin-1定位Anosmin-1誘導NLT遷移3D結(jié)構(gòu)突變Anosmin-1不影響蛋白結(jié)構(gòu)和功能Anosmin-1線粒體tRNAcys基因(MT-tRNAcys)5800位A>G突變1/40低促相同線粒體突變線粒體tRNAcys基因(MT-tRNAcys)5800CARS2和anosmin-1協(xié)同影響GnRH神經(jīng)元遷移CARS2和anosmin-1協(xié)同影響GnRH神經(jīng)元遷移Ctl.KSB淋巴細胞系A(chǔ)nosmin-1146G>T突變不影響細胞增殖CARS2和anosmin-1協(xié)同影響GnRH神經(jīng)元遷移Ctl.KSBp38通路可能介導anosmin-1誘導的GnRH神經(jīng)元遷移p38通路可能介導anosmin-1誘導的GnRH神經(jīng)元遷移23bp:GGNNNNNNNNNNNNNNNNNNNGGCars2基因敲除斑馬魚模型23bp:GGNNNNNNNNNNNNNNNNNNNGGCCars2-cas9突變斑馬魚GnRH3神經(jīng)元遷移異常Cars2

突變斑馬魚幼魚：高死亡率Cars2-cas9突變斑馬魚GnRH3神經(jīng)元遷移異常Car+H2O+AAWTCars2-cas9

Cars2基因影響斑馬魚嗅覺發(fā)育3s6s10s12s15s18s+H2O+AA+H2O+AAWTCars2-cas9Cars2基因影響F2純合子成魚胚胎致死，表現(xiàn)心臟擴大F2純合子成魚胚胎致死，表現(xiàn)心臟擴大CARS2基因在睪丸間質(zhì)細胞中調(diào)控甾體類激素生成芳香化酶表達水平CARS2基因在睪丸間質(zhì)細胞中調(diào)控甾體類激素生成芳香化酶表hCG睪酮GnRH神經(jīng)元線粒體半胱氨酸途徑MEK/ERK途徑KS家系睪丸間質(zhì)細胞遷移功能CARS2線粒體功能總結(jié)p38途徑hCG睪酮GnRH神經(jīng)元線粒體半胱氨酸途徑MEK/ERK哺乳動物中同樣存在雄性細胞質(zhì)不育現(xiàn)象，線粒體在精子發(fā)生過程中發(fā)揮重要的作用。這一發(fā)現(xiàn)可能對生精過程調(diào)控研究和遺傳咨詢開辟一個新方向。臨床意義哺乳動物胞質(zhì)不育植物雄性不育的胞質(zhì)遺傳（已知）線粒體遺傳哺乳動核基因突變/多態(tài)性影響不育（已知）臨床遺傳咨詢生精過程調(diào)控新型分子機理研究哺乳動物中同樣存在雄性細胞質(zhì)不育現(xiàn)象，線粒體在精子發(fā)生過程中??II:1I:1I:2II:5II:7II:6II:4II:3II:2II:10II:9II:8III:13III:12III:11III:10III:9III:8III:7III:6III:5III:4III:3III:2III:1IV:5IV:4IV:3IV:2IV:1X連鎖隱性遺傳男性不育的睪丸因素：NOA??II:1I:1I:2II:5II:7II:6II:4II連鎖遺傳分析和全外顯子測序，TEX11一個新發(fā)突變連鎖遺傳分析和全外顯子測序，TEX11一個新發(fā)突變一個母系遺傳的無精癥家系，男性無精或極度少精，女性生育正常III：2為先證者先證者生精過程停滯，精原細胞過度增殖，曲精小管未見精子。男性不育的睪丸因素：NOA一個母系遺傳的無精癥家系，男性無精或極度少精，女性生育正常ISite9128947714769Normazoospermicmale2/248(0.8%)3/248(1.2%)1/248(0.4%)Azoospermicmale5/119(4.2%)0/119(0)0/119(0)線粒體全基因組測序：B4c1b2單倍型；兩個私有突變：9477G>A

14769A>G此單倍型背景下，這兩個突變同時發(fā)生不存在。無精癥群體中，一個具有同一單倍型背景的病人有極其類似的生精停滯表型正常個體（248例）和無精癥病人（119例）：B4c1b2單倍型較高發(fā)生在無精癥群體中B4c1b2單倍型可能與無精癥發(fā)生的易感性有關(guān)此單倍型可能與無精癥發(fā)生的易感性有關(guān)WangF,etal.2015Site9128947714769Normazoosperm測男“芯”，解“男”題---首張男性不育基因篩查芯片

WalkingInfertileMen’sCode遺傳因素：染色體異常、Y染色體微缺失、單基因突變意義：--目前遺傳學篩查檢出率很低,特發(fā)性男性不育--遺傳病因的確診可避免不必要的藥物和手術(shù)治療

--ICSI子代可能面臨同樣生殖異常的風險生精調(diào)控基因特發(fā)性男性不育測男“芯”，解“男”題---首張男性不育基因篩查芯片

Wal測男“芯”，解“男”題---首張男性不育基因篩查芯片

男“芯”似海應(yīng)用：全面的遺傳風險評估和相應(yīng)生育指導，阻斷遺傳缺陷，孕育健康子女，個性化治療新一代高通量測序

突變基因功能分析遺傳風險評估個性化精準治療測男“芯”，解“男”題---首張男性不育基因篩查芯片

男“芯.

NGS與輔助生育技術(shù)結(jié)合造?；颊吣行圆挥Y患者特發(fā)性弱精癥染色體平衡易位攜帶者正常ICSI后PGS篩查胚胎單細胞高通量測序SNPArray核型定位ICSI結(jié)合高通量測序阻斷平衡易位遺傳.NGS與輔助生育技術(shù)結(jié)合造福患者男性不育癥患者特發(fā)轉(zhuǎn)化型臨床：利用基因敲除動物模型進行干預實驗KO動物：建立不育動物模型發(fā)病機理：研究不育發(fā)生的分子機制/發(fā)現(xiàn)信號通路

的異常/找出關(guān)鍵蛋白/基因干預：rescue回復其生育功能

激活/抑制信號通路轉(zhuǎn)化型臨床：利用基因敲除動物模型進行干預實驗KO動物：建立不諾男育TM與非梗阻性無精癥的精準治療Providingadvancedgenomicsolutions!諾男育TMProvidingadvancedgenomi諾男育TM

850個特發(fā)性男性不育癥相關(guān)基因篩查第二代高通量并行測序技術(shù)探針雜交高效液相捕獲技術(shù)與弱精癥、無精癥明確相關(guān)的基因SPATA9、SPATA16、SPEF2、DAZ2、DAZ3、LHCGR等與精子分化、發(fā)育明確相關(guān)的基因 RBMY1J、RBMY1B、TXNDC8、SPAG8、MEIG1、SSFA2等與生殖系統(tǒng)分化、功能維持明確相關(guān)的基因 AR、NANOS1、SPECC1、SPACA4、SPATA22、GGN等在睪丸、附睪等生殖器官高豐度表達的基因 ABCB9、ACRBP、ANKRD7、BRS3、CLGN、GTF2A1L、TAF7L等.

諾男育TM男性不育基因檢測諾男育TM850個特發(fā)性男性不育癥相關(guān)基因篩查.基因全面

一次檢測850個生殖系統(tǒng)高表達、生精過程相關(guān)基因，包括絕大部分有明確致病位點報道的特發(fā)性男性不育疾病。經(jīng)驗豐富已完成2萬例人類樣本測序，在國際雜志上發(fā)表多篇高水平論文分析專業(yè)強大的信息分析和報告解讀團隊，權(quán)威數(shù)據(jù)庫結(jié)合諾禾獨有的中國人群基因組數(shù)據(jù)庫，提供專業(yè)的分析和解讀服務(wù).

諾男育TM男性不育基因檢測基因全面.諾男育TM男性不育基因檢測基因全面一次性檢測850個生殖系統(tǒng)高表達、生精過程相關(guān)基因，包括絕大部分有明確致病位點報道的特發(fā)性男性不育疾病。經(jīng)驗豐富已完成2萬例人類樣本測序，在國際雜志上發(fā)表多篇高水平論文分析專業(yè)強大的信息分析和報告解讀團隊，權(quán)威數(shù)據(jù)庫結(jié)合諾禾獨有的中國人群基因組數(shù)據(jù)庫，提供專業(yè)的分析和解讀服務(wù).

諾男育TM男性不育基因檢測基因全面.諾男育TM男性不育基因檢測.

諾男育TM男性不育基因檢測結(jié)果充實

生精過程強關(guān)聯(lián)基因變異狀況全報告，潛在的未報道生精障礙相關(guān)位點一并涵蓋挖掘深入

配合家系樣本，檢測可疑位點，高通量鑒別受損基因，發(fā)現(xiàn)新的生精障礙致病機理支撐強大

獨有的Novo-Zhonghua中國人群基因組數(shù)據(jù)庫，為快速識別低頻突變、精確定位疑似位點提供可靠支持.諾男育TM男性不育基因檢測結(jié)果充實敬請批評指正！敬請批評指正！男性不育的遺傳學研究男性不育的遺傳學研究3737不育癥：10-15%育齡夫婦(中國:7-10%);

男方因素：約50%(環(huán)境污染等).WHO：本世紀---心血管疾病、腫瘤、不育不孕

二胎時代到來，男女平等對待病因：生殖道梗阻、炎癥或免疫性因素、性功能障礙; 60-75%病因不明,無精癥或寡精癥,

睪丸因素——第六次全國人口普查（2011）男性不育:精子異常表型、天然避孕模型22不育癥：10-15%育齡夫婦(中國:7-10%);精子質(zhì)量下降：全球面臨的健康問題法國：17年，26609對不育夫婦；精子密度下降32%，1.9%/年；正常精子形態(tài)率下降33%，1.7%/年；精子密度原因:環(huán)境因素-EDCs；現(xiàn)代生活方式-煙酒，應(yīng)激，肥胖(生育后)RollandMetal.HumReprod2013精子形態(tài)學精子質(zhì)量下降：全球面臨的健康問題法國：17年，26609對非梗阻性無精癥：男性不育中的難題并發(fā)癥：睪丸生殖細胞腫瘤、性功能障礙治療：助孕技術(shù)

–ICSI

（繞開精子發(fā)生障礙）

缺陷：--繞過自然選擇機制

--傳遞遺傳缺陷(非整倍體配子)，后代存在致病遺傳風險或群體風險意義：可受益于供精助孕技術(shù)，不能生育自己血緣關(guān)系的后代，源頭上認識精子發(fā)生障礙的分子機制及干預

非梗阻性無精癥：男性不育中的難題并發(fā)癥：睪丸生殖細胞腫瘤、男性不育的分類睪丸前睪丸后睪丸男性不育的分類睪丸前睪丸后睪丸Kallmann綜合癥（KS）：1）促性腺激素釋放激素(GnRH)缺陷2）外周嗅覺神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常發(fā)病率：男性1/8,000，女性1/40,000男性不育的睪丸前因素：Kallmann綜合癥(KS)2006Cell.Mol.LifeSci.2009EuropeanJournalofHumanGeneticsKallmann綜合癥（KS）：1）促性腺激素釋放激素(GnFGF8,PROKR2,PROK2,WDR11,HS6ST1,CHD7,SEMA3A,SOX10KAL1FGFR1僅能闡明30%KS2006DevGenesEvolKS的遺傳學基礎(chǔ)FGF8,PROKR2,PROK2,WDR11,HS漢族Kallmann綜合癥家系漢族Kallmann綜合癥家系KAL1基因146位G>T突變(p.49Cys>Phe)X染色體Xp22.32區(qū)域連鎖KAL1基因146G>T突變(p.49Cys>Phe）KAL1基因146位G>T突變(p.49Cys>Phe突變Anosmin-1不影響蛋白結(jié)構(gòu)和功能Anosmin-1定位Anosmin-1誘導NLT遷移3D結(jié)構(gòu)突變Anosmin-1不影響蛋白結(jié)構(gòu)和功能Anosmin-1線粒體tRNAcys基因(MT-tRNAcys)5800位A>G突變1/40低促相同線粒體突變線粒體tRNAcys基因(MT-tRNAcys)5800CARS2和anosmin-1協(xié)同影響GnRH神經(jīng)元遷移CARS2和anosmin-1協(xié)同影響GnRH神經(jīng)元遷移Ctl.KSB淋巴細胞系A(chǔ)nosmin-1146G>T突變不影響細胞增殖CARS2和anosmin-1協(xié)同影響GnRH神經(jīng)元遷移Ctl.KSBp38通路可能介導anosmin-1誘導的GnRH神經(jīng)元遷移p38通路可能介導anosmin-1誘導的GnRH神經(jīng)元遷移23bp:GGNNNNNNNNNNNNNNNNNNNGGCars2基因敲除斑馬魚模型23bp:GGNNNNNNNNNNNNNNNNNNNGGCCars2-cas9突變斑馬魚GnRH3神經(jīng)元遷移異常Cars2

突變斑馬魚幼魚：高死亡率Cars2-cas9突變斑馬魚GnRH3神經(jīng)元遷移異常Car+H2O+AAWTCars2-cas9

Cars2基因影響斑馬魚嗅覺發(fā)育3s6s10s12s15s18s+H2O+AA+H2O+AAWTCars2-cas9Cars2基因影響F2純合子成魚胚胎致死，表現(xiàn)心臟擴大F2純合子成魚胚胎致死，表現(xiàn)心臟擴大CARS2基因在睪丸間質(zhì)細胞中調(diào)控甾體類激素生成芳香化酶表達水平CARS2基因在睪丸間質(zhì)細胞中調(diào)控甾體類激素生成芳香化酶表hCG睪酮GnRH神經(jīng)元線粒體半胱氨酸途徑MEK/ERK途徑KS家系睪丸間質(zhì)細胞遷移功能CARS2線粒體功能總結(jié)p38途徑hCG睪酮GnRH神經(jīng)元線粒體半胱氨酸途徑MEK/ERK哺乳動物中同樣存在雄性細胞質(zhì)不育現(xiàn)象，線粒體在精子發(fā)生過程中發(fā)揮重要的作用。這一發(fā)現(xiàn)可能對生精過程調(diào)控研究和遺傳咨詢開辟一個新方向。臨床意義哺乳動物胞質(zhì)不育植物雄性不育的胞質(zhì)遺傳（已知）線粒體遺傳哺乳動核基因突變/多態(tài)性影響不育（已知）臨床遺傳咨詢生精過程調(diào)控新型分子機理研究哺乳動物中同樣存在雄性細胞質(zhì)不育現(xiàn)象，線粒體在精子發(fā)生過程中??II:1I:1I:2II:5II:7II:6II:4II:3II:2II:10II:9II:8III:13III:12III:11III:10III:9III:8III:7III:6III:5III:4III:3III:2III:1IV:5IV:4IV:3IV:2IV:1X連鎖隱性遺傳男性不育的睪丸因素：NOA??II:1I:1I:2II:5II:7II:6II:4II連鎖遺傳分析和全外顯子測序，TEX11一個新發(fā)突變連鎖遺傳分析和全外顯子測序，TEX11一個新發(fā)突變一個母系遺傳的無精癥家系，男性無精或極度少精，女性生育正常III：2為先證者先證者生精過程停滯，精原細胞過度增殖，曲精小管未見精子。男性不育的睪丸因素：NOA一個母系遺傳的無精癥家系，男性無精或極度少精，女性生育正常ISite9128947714769Normazoospermicmale2/248(0.8%)3/248(1.2%)1/248(0.4%)Azoospermicmale5/119(4.2%)0/119(0)0/119(0)線粒體全基因組測序：B4c1b2單倍型；兩個私有突變：9477G>A

14769A>G此單倍型背景下，這兩個突變同時發(fā)生不存在。無精癥群體中，一個具有同一單倍型背景的病人有極其類似的生精停滯表型正常個體（248例）和無精癥病人（119例）：B4c1b2單倍型較高發(fā)生在無精癥群體中B4c1b2單倍型可能與無精癥發(fā)生的易感性有關(guān)此單倍型可能與無精癥發(fā)生的易感性有關(guān)WangF,etal.2015Site9128947714769Normazoosperm測男“芯”，解“男”題---首張男性不育基因篩查芯片

WalkingInfertileMen’sCode遺傳因素：染色體異常、Y染色體微缺失、單基因突變意義：--目前遺傳學篩查檢出率很低,特發(fā)性男性不育--遺傳病因的確診可避免不必要的藥物和手術(shù)治療

--ICSI子代可能面臨同樣生殖異常的風險生精調(diào)控基因特發(fā)性男性不育測男“芯”，解“男”題---首張男性不育基因篩查芯片

Wal測男“芯”，解“男”題---首張男性不育基因篩查芯片

男“芯”似海應(yīng)用：全面的遺傳風險評估和相應(yīng)生育指導，阻斷遺傳缺陷，孕育健康子女，個性化治療新一代高通量測序

突變基因功能分析遺傳風險評估個性化精準治療測男“芯”，解“男”題---首張男性不育基因篩查芯片

男“芯.

NGS與輔助生育技術(shù)結(jié)合造福患者男性不育癥患者特發(fā)性弱精癥染色體平衡易位攜帶者正常ICSI后PGS篩查胚胎單細胞高通量測序SNPArray核型定位ICSI結(jié)合高通量測序阻斷平衡易位遺傳.NGS與輔助生育技術(shù)結(jié)合造?；颊吣行圆挥Y患者特發(fā)轉(zhuǎn)化型臨床：利用基因敲除動物模型進行干預實驗KO動物：建立不育動物模型發(fā)病機理：研究不育發(fā)生的分子機制/發(fā)現(xiàn)信號通路

的異常/找出關(guān)鍵蛋白/基因干預：rescue回復其生育功能

激活/抑制信號通路轉(zhuǎn)化型臨床：利用基因敲除動物模型進行干預實驗KO動物：建立不諾男育TM與非梗阻性無精癥的精準治療Providingadvancedgenomicsolutions!諾男育TMProviding