Unmet醫(yī)療需求系列之一：肝病創(chuàng)新療法破局在即掘金巨大Unmet藍海市場

肝病創(chuàng)新療法破局在即，掘金巨大Unmet藍海市場Unmet醫(yī)療需求系列之一Unmet醫(yī)療需求：基于rNPV估值模型下的藥品投資分析框架核心變量-銷售峰值Sales=年費用*患者數(shù)量*銷售放量周期定價流行病學(xué)分析=發(fā)病率*治療率*產(chǎn)品滲透率1、肝病是剛性醫(yī)療需求市場，巨大Unmet藍海市場：中國是肝病大國，患病人數(shù)基數(shù)巨大，慢病乙肝、丙肝和NASH患病人數(shù)合計超過1億人，肝癌每年新發(fā)高達46萬，占全球新發(fā)病例超過50%。當前肝病領(lǐng)域乙肝、肝癌、NASH等疾病臨床治療藥物相對匱乏且存在一定缺陷，臨床需求存在巨大尚未滿足缺口，潛在市場規(guī)模巨大。。肝癌2020年正式進入免疫聯(lián)合療法時代，療效大幅提升，當前肝癌免疫聯(lián)合療法百花齊放，產(chǎn)品管線正密集上市，肝癌迎來免疫聯(lián)合治療黃金時期。乙肝領(lǐng)域新型核酸藥物在功能性治愈上展示出巨大潛力，實現(xiàn)乙肝功能性治愈目標破局在即。NASH領(lǐng)域全球首款創(chuàng)新藥物已提交上市申請，治療藥物空白歷史將被改寫。創(chuàng)新療法的突破將激活肝病Unmet市場，肝病新一輪高增長正在開啟。新藥快速上市，行業(yè)創(chuàng)新能力也得以大幅提升，而同時也出現(xiàn)了熱門賽道擁擠，競爭格局惡化，投資收益率降低的情況。進入十四五期間無論政策導(dǎo)向還是產(chǎn)業(yè)選擇均指向更高臨床價值的改善性需求方向，肝病領(lǐng)域?qū)⒊蔀楫a(chǎn)業(yè)、資金重點布局方向，有望成為彈性最大的細分領(lǐng)域。肝病因病理復(fù)雜十幾年來治療藥物更新節(jié)奏緩慢，甚至在NASH領(lǐng)域治療藥物仍為空白，肝病領(lǐng)域存在巨大的Unmet臨床需求。同時因產(chǎn)品管線老化，集采沖擊巨大，短期市場規(guī)模出現(xiàn)一定萎縮，相關(guān)公司估值水平也大幅回歸。我們梳理供給端在研創(chuàng)新管線進展情況，肝癌、乙肝及NASH三個細分領(lǐng)域均出現(xiàn)重大進展，創(chuàng)新療法破局在即，我們認為肝病市場正處于新一輪爆發(fā)前夕，當前為戰(zhàn)略性布局良機，給予行業(yè)增持評創(chuàng)新藥臨床數(shù)據(jù)未達到終點，技術(shù)迭代風(fēng)險。一、肝病流行病學(xué)二、肝癌步入免疫聯(lián)合療法黃金時期三、乙肝功能性治愈破局在即目錄目錄五、投資建議六、風(fēng)險提示1.1肝病發(fā)病機理?肝病按照發(fā)病機理可以分為感染性肝病和非感染性肝病。?感染性肝病具有傳染性，主要以病毒性肝炎為主，病毒性肝炎有五種主要毒株，分別稱為甲型、乙、丁型和戊型。?非感染性肝病不具備有傳染性?肝病進展大致經(jīng)歷肝炎、肝纖維化、肝硬化至肝癌。肝肝癌肝纖維化健康肝臟肝硬化1.2肝病發(fā)病率?發(fā)病率:中國在乙肝、肝硬化及肝癌遠高于其他地區(qū);非酒精性脂肪疾病發(fā)病率與全球水平一致。肝病分類中國(%)美國(%)歐洲(%)日本(%)9000萬(6.52)220萬(0.71)450萬(0.90)000萬(0.72)200萬(1.56)NAFLD1.73-3.1億(12.5-22.4).2億(23.71)3200萬(25)ALD6200萬(4.50)900萬(6.20)3100萬(6.00)200-300萬(1.56-2.34)肝硬化700萬(0.51)63.3萬(0.27)40–50萬(0.31–0.39)46萬(0.03)3.9萬(0.01)3萬(<0.01)4.1萬(<0.01)HBVHCV要原 (66%)和HCV(30%)感染的并發(fā)癥造成的，而甲肝和戊肝分別占死亡的0.8%和3.3%。在HBV和HCV并發(fā)癥死亡人數(shù)中，肝硬化(72萬例)高于肝癌(47萬例)。1.3病毒性肝病死亡因素溯源歸因圖3病毒性肝炎導(dǎo)致死亡人數(shù)(人)?丙肝：已實現(xiàn)治愈，受益于泛基因治療藥物研發(fā)成功上市，丙肝普遍治愈率在90%以上。?晚期肝癌靶向藥包括索拉非尼、侖伐替尼、瑞戈非尼及免疫聯(lián)合用藥等，生存期仍然不高。?NASH當前治療藥物仍然是一片空白。////發(fā)病機制相對復(fù)雜，慢病類疾病，疾病最終進展至肝硬化及肝癌導(dǎo)致死亡。。領(lǐng)域黃金時期.0%4.3%9%%%.0%4.3%9%%%2.1肝癌流行病學(xué)?高發(fā)病及死亡:特高發(fā)癌種,發(fā)病第4，死亡第2。2020年中國肝癌新發(fā)及死亡病例數(shù)分別為38.9萬例、33.6萬人。新增病例占全球新發(fā)病例48%。據(jù)WHO預(yù)測到2040年將有超過130萬人死于肝癌。?生存率僅為12.1%：肝癌起病隱匿且缺乏早期預(yù)測和診斷方法，早期很難發(fā)現(xiàn)，57%患者在第一次診斷時比總體生存率%4%40.5%3%7.2%10.0%中國美國2.1肝癌流行病學(xué)?HCC存在巨大的未滿足臨床需求，患者總體生存率較低，主要因為早期發(fā)現(xiàn)率低且疾病進展迅速，超過半數(shù)患者首次確診即為晚期。當前治療方案相對有限，尤其是晚期階段，對于IIIa或IIIb患者而言，只有少數(shù)二線及后續(xù)治療方案，而IV患者治療方案更2.2肝癌治療藥物開發(fā)歷史及未來趨勢?肝癌藥物開發(fā)推進相對緩慢:直到2006年首款靶向藥物索拉非尼才成功獲批上市，隨后10年均無新藥上市，直到2017-2018年侖伐替尼、瑞伐非尼及卡博替尼靶向小分子相繼獲批上市，近5年免疫療法在腫瘤治療免疫聯(lián)合療法獲批上市。隨著腫瘤藥理學(xué)研究不斷深入，未來細胞療法及其他免疫療法治療手段也有望在肝癌適應(yīng)癥應(yīng)用。??瑞戈非尼2.2肝癌治療藥物開發(fā)歷史及未來趨勢?肝癌藥物開發(fā)藥理機制從傳統(tǒng)的毒副作用較高的化療發(fā)展到分子靶向治療，臨床廣泛應(yīng)用的主要以VEGFR為主的多靶點抑制劑，近5年隨著免疫療法的快速發(fā)展，PD-1免疫聯(lián)合療法也成為治療晚期肝癌??化療?奧沙利鉑?亞砷酸注射液??中藥???肝癌免疫聯(lián)合療法大放異彩：L為首推用藥，免疫聯(lián)合T+A和國產(chǎn)T+A為位數(shù)提升至30%。L床數(shù)據(jù)出色，達32%。2.2肝癌治療藥物開發(fā)歷史及未來趨勢圖9肝癌已上市藥物臨床數(shù)據(jù)對比(月)50mOSORR 30.0%22.2025.0%21.0%20.0%10.7%02.3肝癌在研管線分析：免疫+TKI為熱點57.5%的項目為一線用藥，輔助及末線項目較少。?在研藥物機制:一半以上的項目在免疫領(lǐng)域，其中免疫+TKI聯(lián)合療法最為擁擠，靶向藥方面TKI抑制劑TLA1111111111244免疫靶向 其他 726502541222212.3肝癌在研管線分析：免疫+TKI為熱點?肝癌免疫療法近幾年獲得巨大的1+CTLA-4得到驗證，在肝癌治療廣泛應(yīng)用的TKI與免疫聯(lián)用成為當前研發(fā)熱點，國產(chǎn)管線與海外管線同臺競技，恒瑞雙艾療法三期臨床獲得優(yōu)效，競爭對手可期臨床失敗。機制試驗代號PD-1/PD-L1TKI結(jié)果傾向療法分期人數(shù)公司試驗結(jié)果免疫+TKI卡瑞利珠阿帕替尼優(yōu)效一線III期543恒瑞醫(yī)藥mPFS：5.6mVS3.7mmOS：22.1mVS15.2mORR：25.4%VS5.9%LEAP-002帕博利珠K侖伐替尼不佳一線III期794衛(wèi)材/默沙東mOS(finalanalysis)：21.2mVS19.0mmPFS(firstinterimanalysis)：8.2mVS8.0mmPFS(finalanalysis)：8.2mVS8.1mHCC-S0903特瑞普利侖伐替尼積極一線II期君實hSmmOSmKN046侖伐替尼積極一線II期康寧杰瑞ORR51.9%CRIMMUNIB納武利尤O侖伐替尼積極一線II期BMS/衛(wèi)材ORRRECIST1)：28%mTTP：11.5m信迪利索拉非尼積極一線II期信達BGB替雷利珠Sitravatinib積極二/三線II期43百濟神州ORR10.0%mDoR：5.4mTQB2450安羅替尼積極二線I正大天晴ORR23.5%CRSm免疫+VEGFIMbrave150阿替利珠單抗貝伐珠單抗優(yōu)效一線III期501羅氏制藥mOS：19.2mVS13.4mmPFS：6.9mVS4.3mORIENT-32信迪利單抗貝伐珠單抗優(yōu)效一線II/III期571信達生物mPFS：4.6mVS2.8mmOS：NRVS10.4m斯魯利單抗貝伐珠單抗積極二線，一線II期復(fù)宏漢霖ORR：30.0%VS14.3%VS__VS26.2%mOS：11.6mVS14.3mVS__VSNRmPFS：2.2VS3.5VS__VS5.5雙免疫HIMALAYA度伐利尤單抗PD-L1替西木單抗優(yōu)效一線III期1阿斯利康制藥OS(36-month)：30.7%VS24.7%VS20.2%OS(24-month)：40.5%VS39.6%VS32.6%VS卡度尼利單抗侖伐替尼積極一線II期康方生物ORR44.4%CRKN046侖伐替尼積極一線II期康寧杰瑞納武利尤單抗伊匹木單抗積極新輔助Isurgerydelay：1ptRR(pathological)：78%TKITKI首個成功驗證了PD-1/L1+TKI聯(lián)合療法可行的研究。在目前所有一線治療晚期HCC的關(guān)鍵III期研究中，卡瑞利珠單抗+阿帕替尼提供了最長OS，高達22.1個月。恒瑞擬于近期向美國FDA遞交新藥上市的溝通交流申請。?LEAP-002研究未取得顯著性差異原因一方面對照組選擇侖伐替尼，對照組侖伐替尼效果遠高于預(yù)期，OS達到了19月，高于預(yù)期13.5月。另外病毒性肝炎相關(guān)肝癌患者比例高低可能會對臨床結(jié)果有一定影響。SHROS圖14LEAP-002三期主要研究終點OS2.4肝癌市場規(guī)模大幅擴容第二代侖伐替尼獲批上市，增長開始下滑，侖伐替尼基縮。17年就被納入醫(yī)保，經(jīng)歷兩輪醫(yī)保談判。圖152016-2021肝癌一二線靶向藥全球銷售規(guī)模(百萬美元)01260983568288//000002.4肝癌市場規(guī)模大幅擴容圖172016-2030E中國肝癌藥物市場規(guī)模(億元)快52.169.471.530.53646.1章小結(jié)病學(xué)：新發(fā)39萬，死亡34萬，5年生存率12.1%?肝癌治療藥物開發(fā)歷史及未來趨勢：2、近十年免疫療法落地，治療管線豐富，國內(nèi)正迎來免疫治療方案放量期。?肝癌在研管線分析：免疫+VEGF,雙免疫PD-1+CTLA-4得到驗證，免疫+TKI為熱點，國產(chǎn)雙艾療法成為首款成功驗證產(chǎn)品。?肝癌免疫聯(lián)合療法市場規(guī)模將大幅擴容。在即3.1乙肝流行病學(xué)?中國為乙肝高負擔(dān)國家：中國HBV感染人數(shù)有8600萬，需要治療病人數(shù)有2000-3000萬，發(fā)病率64.4/10率3.1乙肝流行病學(xué)?治療藥物：抑制病毒復(fù)制核苷酸類藥物和誘導(dǎo)免疫的干擾素類。?治療終點：當前只能達到抑制病毒復(fù)制(e抗原陰性)，表面抗原仍為陽性。方法干擾素-α核苷類似物L(fēng)AM、TBV、ETVPeg-IFN-α核苷酸類似物干擾素-α機制通過抑制病毒復(fù)制來阻止肝炎和疾病進展通過有限治療誘導(dǎo)長期免疫控制給藥途徑皮下注射用藥周期長期服用直至HBsAg轉(zhuǎn)陰48周耐受性高低無(根據(jù)eGFR2進行劑量調(diào)整)多病毒抑制水平普遍較高HBeAgloss一年低，在長期治療期間增加至中度HBsAglevels低：在HBeAg陽性患者中隨著治療時間緩慢增HBeAg陰性患者通常非常低不同，取決于基線特征(總體上比NA高)停藥復(fù)發(fā)風(fēng)險HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后提供鞏固治療，則為中度，HBeAg陰性高治療后6-12個月持續(xù)反應(yīng)的患者低理想治療終點cccDNA完全清除HBsAg陽性cccDNA檢測到BeAgcccDNA檢測到福20163.1乙肝流行病學(xué)BV90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%77%76%77%76%64%68%64%68%67%60%56%51%29%41%441%21%32%332%22%21%0.50%22%21%17%7%17%14%17%7%17%14%3%10%0%7%2%3%10%0%7%2%Anti-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBVDNA<60–ALT復(fù)常率HBsAg消失率80IU/mlPegIFN-2aPegIFN-2bLAMTBVETVADVTDFTAF8070605040300070674938941.2343200.21.200000200.21.2LAMADVTBVETVTDFTAF1yr2yr3yr4yr5yr核苷(酸)類似物ASO圖26Bepirovirsen臨床2BB-Clear研究中期結(jié)果Bepirovirsen作用機制低于定量下限(LLOQ)，有望實現(xiàn)功能性3.3乙肝市場有望開啟新一輪增長?中國乙肝治療藥物主要以核苷(酸)和干擾素類為主，其中核苷(酸)類藥物為主流治療方案，2017年市占率達。圖272016-2030E中國乙肝抗病毒市場規(guī)模(億元)099.4年費用(美元) (酸)類艾米替諾福韋片(TMF)2021年/丙酚替諾福韋(TAF)2018年替諾福韋(TDF)2015年拉米夫定(LAM)2013年GSK12恩替卡韋(ETV)2013年BMS、正大天替比夫定(LDF)2007年/阿德福韋(ADV)2005年GSK/9年Cain、哈藥等2002年497faa2003年642003年Ternary等2177fab2004年3衍生蛋白2018年2023到期052000-3000萬，發(fā)病率64.4/10萬并2、研發(fā)問題：新藥更新緩慢。當前治療方案問題HBsAg消除率較低，長期用藥?？共《?、單一激活先天免疫發(fā)2、在研管線最新進展：新型ASO藥物2B數(shù)據(jù)積極40404.1NASH流行病學(xué)?全球NASH患病人數(shù)從2016年的3.1億人已上升到2020年的3.5億，2021-2030年，全球NASH患病人數(shù)將持續(xù)增長，預(yù)計2030年將達到4.9億人。?中國NASH患病人數(shù)2020年已達到3870萬人，2021-2030年，中國的NASH患病率將以更快的速度增圖29全球NASH患病人數(shù)(億人)4.54圖30中國NASH患病人數(shù)(百萬人)49.250.54647.243.144.241.338.739.734.535.336.237.14.1NASH流行病學(xué)?非酒精性脂肪肝病疾病進展：肝炎、肝纖維化，最終發(fā)展為肝硬化甚至肝細胞癌。NASHMechanismsModelMedicalTreatmentFrontiersinPhamacology，湘財證券LDLDNASH33-6個月后無明顯改善?NASH機制進展至“多重平行打擊”理論，風(fēng)險因素包括胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、激素失調(diào)、慢性炎癥、纖維化、免疫和腸道菌紊亂等，涉及肝臟、腸道和脂肪組織細胞。?NASH藥物開發(fā)路徑主要針對代謝異常、炎癥、纖維化3個方向，其中代謝類又分為脂質(zhì)代謝、糖代謝和膽酸代謝相關(guān)靶點。?目前全球有超200個NASH新藥項目在研，其中有超過100個項目處于臨床開發(fā)階段。、諾華、禮來、BMS、強生、諾和諾德等頭部企業(yè)布局多個臨床項目。?國內(nèi)共有89個在研項目，大部分項目尚處于早期階段。從開展項目數(shù)量來看正大天晴、歌禮及眾生等公司布局項目較多。近期老牌乙肝龍頭正大天晴超3億美元引進NASH新藥泛PPAR激動劑lanifibranor，豐富其在NASH領(lǐng)域的布局。NASH管線H4.3NASH在研管線最新進展?AekroEfruxifermin依魯西夫明2b臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)優(yōu)秀:纖維化方面,高劑量組改善達到41%,是安慰劑組(20%)的2倍;NASH緩解方面,高劑量組改善達到76%,是安慰劑組(15%)的5倍。?Efruxifermin是一種Fc-FGF21融合蛋白，經(jīng)過工程化改造以模擬天然FGF21的生物活性特征，F(xiàn)GF21是一種內(nèi)源性激素，可調(diào)節(jié)全身新陳代謝。300250200150100500350300253002502001501005003503002502005000500NASH市場規(guī)模告，隨著創(chuàng)新藥物逐步商業(yè)化，預(yù)計2030年將達到322億美元。全球非酒圖36全球NASH市場規(guī)模(億美元)3503223502288250207159107694217181920192229圖37中國NASH市場規(guī)模(億元)4003552525374096132566778911164本章小結(jié)?NASH流行病學(xué)：患病基數(shù)巨大，全球3.5億/中國3800萬；肝病進展肝硬化、肝癌；治療藥F2b臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)優(yōu)秀。肝病因病理復(fù)雜十幾年來治療藥物更新節(jié)奏緩慢，甚至在NASH領(lǐng)域治療藥物仍為空白，肝病領(lǐng)域存在巨大的Unmet臨床需求。同時因產(chǎn)品管線老化，集采沖擊巨大，短期市場規(guī)模出現(xiàn)一定萎縮，相關(guān)公司估值水平也大幅回歸。我們梳理供給端在研創(chuàng)新管線進展情況，肝癌、乙肝及NASH三個細分領(lǐng)域均出現(xiàn)重大進展，創(chuàng)新療法破局在即，我們認為肝病市場正處于新一輪爆發(fā)前夕，當前為戰(zhàn)略