緩釋劑型帶給抗精神病藥物的新突破.課件

緩釋劑型帶給抗精神病藥物的新突破

焦志安2009年2月14日精神分裂癥的治療結(jié)局抗精神病藥物的選擇取決于：治療滿意度1

治療結(jié)局影響因素：患者間差異2,3抗精神病藥物之間的差異：

化學(xué)結(jié)構(gòu)與受體結(jié)合力3,4藥物傳送方式的差別5

1.Gharabawietal.BMCPsychiatry2006;6:45;2.Zhouetal.ActaPharmacologicaSinica2006;27:381–6;3.Strange.PharmacolRev2001;53:119–33;4.Panietal.EurPsychiatry2007;22:267–755.Conleyetal.CurrMedResOpin2006;22:1879–92藥理因素影響治療結(jié)局Panietal.EurPsychiatry2007;22:267–75受體結(jié)合力D2

受體占有率D2受體解離抗精神病藥與D2受體結(jié)合的活性成份比例療效和耐受性D2,多巴胺D2受體結(jié)合力不同的抗精神病藥與D2受體結(jié)合力各不相同。但是，抗精神病藥發(fā)生EPS的傾向，不能單純用D2受體結(jié)合力來(lái)解釋。例如，與5HT2A的結(jié)合力同樣重要親和力低/快速解離親和力高/緩慢解離對(duì)內(nèi)源性多巴胺改變更明顯?對(duì)內(nèi)源性多巴胺改變不明顯?產(chǎn)生EPS的可能性小?更易引起EPS?Panietal.EurPsychiatry2007;22:267–75Caine.NatureNeurosci1998;1:90–2多巴胺突觸TH,tyrosinehydroxylase;DAT,dopaminetransporter正常多巴胺突觸多巴胺載體消失紋狀體D2受體占有率與臨床效應(yīng)之間的關(guān)系劑量;血漿濃度(arbitraryunits)EPS副作用抗精神病藥療效0 1 2 3 4 5100806040200D2受體占有率(%)Kapuretal.AmJPsychiatry2000;157:514–20;Panietal.EurPsychiatry2007;22:267–75EPS,錐體外系癥狀抗精神病藥的D2受體占有傳統(tǒng)口服抗精神病藥的“鋸齒狀”藥代動(dòng)力學(xué)曲線抗精神病療效閾值發(fā)生EPS閾值06580D2受體占有率

(%)Panietal.EurPsychiatry2007;22:267–75時(shí)間峰谷濃度波動(dòng)比較平均的峰谷濃度波動(dòng)比%[(Cmax–Cmin)/Cav]X100RIS-INT-32/PAL-SCH-101利培酮長(zhǎng)效針劑(25mg)65%0%20%40%60%80%100%120%140%峰谷濃度波動(dòng)比%40%帕利哌酮緩釋片

(12mg)利培酮速釋

(4mg)140%OROS口服技術(shù)

OROS技術(shù)為多種藥物，包括難溶性或易溶性藥物，提供在24小時(shí)內(nèi)精確的、可控制的釋放過(guò)程。14種商業(yè)產(chǎn)品使用了OROS技術(shù)產(chǎn)品藥物結(jié)構(gòu)合伙人/市場(chǎng)商人Acutrim?苯丙醇胺EOPNovartisVolmax?沙丁胺醇Glaxo/MuroGlucotrolX?格列吡嗪PfizerEfidac/24?撲爾敏Novartis/OthersSudafed24?右旋麻黃堿Warner-LambertCovera-HS?異搏停COERSearleAlpressXL?哌唑嗪Push-PullPfizerProcardiaXL?AdalatOROS心痛定Pfizer/BayerDynaCircCR?依拉地平NovartisCarduraXL?喹唑嗪PfizerDitropanXL?/LyrinelTM鹽酸奧昔布寧OMP/Janssen-CilagJurnista?二氫嗎啡酮Janssen-CilagConcerta?HCl哌甲酯Tri-layerLCT,Push-PullMcNeil/Janssen-Cilag半滲透性膜藥物包衣低藥物層高藥物層壓力層藥物層壓力層藥物層底層包衣半滲透性膜底層包衣藥物包衣漏孔漏孔漏孔藥物包衣

OROS藥物層薄膜將糖做成球體在OROS中含藥物包衣的

DPD丸劑

(PRD)高達(dá)20%的帕利哌酮被

OROS系統(tǒng)包裹快速釋放，隨后是在長(zhǎng)達(dá)20余小時(shí)內(nèi)藥物逐漸釋放藥物層較高的暴露面積，縮短了突然升高的時(shí)間縮短了突然升高的時(shí)間減少了進(jìn)食和空腹的變異較高的暴露面積可選擇的劑型02468101214161820081624324048566472808896時(shí)間（小時(shí)）帕利哌酮濃度

(ng/mL)4mg快速OROS空腹時(shí)

(n=27)4mg緩慢

OROS空腹時(shí)

(n=27)4mg緩慢

OROS進(jìn)食狀態(tài)下

(n=27)2mgIR空腹時(shí)

(n=27)帕利哌酮治療后平均

(SD)血漿帕利哌酮濃度努力設(shè)計(jì)藥物，不需要?jiǎng)┝康味–-2002-034PKProfile芮達(dá)（帕利哌酮緩釋片）：OROS?釋放系統(tǒng)藥物在24小時(shí)內(nèi)控制釋放1峰谷濃度波動(dòng)小，保證穩(wěn)定的血漿濃度2–4

每日單次給藥2–4無(wú)需起始劑量滴定：開(kāi)始劑量即為有效劑量3,41.Karlssonetal.EurNeuropsychopharmacol2005;15(suppl3):S3862.Keith.ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry2006;30:996–10083.Conleyetal.CurrMedResOpin2006;22:1879–18924.Kaneetal.SchizophrRes2007;90:147–161帕利哌酮緩釋片

–

OROS?技術(shù)演示“逐步上升”緩釋系統(tǒng)01020304050601234567時(shí)間(天)帕利哌酮緩釋片12mg平均血漿濃度(ng/mL)帕利哌酮緩釋片6mg帕利哌酮緩釋片6mg的D2受體占有率帕利哌酮緩釋片6mg帕利哌酮速釋

3mg100紋狀體D2受體占有率(%)時(shí)間(小時(shí))080604020024487296120144168(64–83%)(75–78%)與速釋劑型相比，帕利哌酮緩釋片在波動(dòng)變化上可降低6倍Karlssonetal.PosterpresentedatWWS,February5–112006,Davos,Switzerland.Poster25最佳的D2受體占有率：療效方面高于65%，安全性方面低于80%。分子及釋放系統(tǒng)利培酮9-羥基利培酮(帕利哌酮)通過(guò)CYP2D6代謝KiD2receptor1Ki5HT2Areceptor1IC50forP-gpinhibition1利培酮5.9nM0.16nM63.26mM帕利哌酮4.8nM0.25nM>100mM1.Zhuetal.Neuropsychopharmacol2006;1–8;2.Conleyetal.CurrMedResOpin2006;22:1879–1892CYP2D6,cytochromeP450enzymesubtypeCYP2D6;P-gp,p-glycoprotein分子1釋放系統(tǒng)2半滲透膜激光孔藥室2推動(dòng)層藥室1水水一個(gè)羥基意味著很大的變化

NNNNOFNNNNOFOH利培酮9-OH-利培酮(帕利哌酮)吸收經(jīng)肝臟

CYP2D6代謝利培酮酶抑制7-OH-利培酮(無(wú)活性）9-OH-利培酮(活性)酸性化合物(無(wú)活性)9-OH-酸(無(wú)活性)較高的利培酮血漿濃度藥物間相互作用排泄無(wú)藥物間相互作用吸收排泄帕利哌酮一個(gè)羥基帶來(lái)的變化

帕利哌酮緩釋片極少經(jīng)肝臟代謝不同的受體結(jié)合特點(diǎn)受體利培酮帕利哌酮(9-OH-利培酮)齊拉西酮氟哌啶醇氯氮平奧氮平喹硫平5HT2A0.521.01.42009.62.596D2L2.219031700Affinityratio5HT2A/D2L114.83.31/9120127.3

體外受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)中，與克隆的人類受體的Ki–值利培酮與新型非典型藥物比較：體外和體內(nèi)受體結(jié)合。A.schotte,Psychophamacology(1996)124:57-73受體利培酮帕利哌酮(9-OH-利培酮)齊拉西酮氟哌啶醇氯氮平奧氮平喹硫平5HT2A1253.31.9120D23.34.09.71.415017310Affinityratio5HT2A/D22116311/18458.92.6體外受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)中，與動(dòng)物腦組織受體的Ki–值<>><<>不同的受體占有

與

5HT2A(虛線)

和D2(實(shí)線)受體受體占有曲線Risperidonecomparedwithnewandreferenceantipsychoticdrugs:invitroandinvivoreceptorbinding,A.Schotte,Psychophamacology(1996)124:57-73利培酮帕利哌酮氟哌啶醇氯氮平奧氮平喹硫平齊拉西酮極少藥物相互作用母體藥利培酮的藥物相互作用抗精神病藥維思通?

(利培酮)

發(fā)生相互作用的藥物氟西汀帕羅西汀卡馬西平可能的機(jī)制抑制CYP2D6和CYP3A4*抑制CYP2D6抑制CYP3A4*對(duì)血漿水平的影響平均升高76%平均升高45%平均降低60%到70%劑量調(diào)整的建議?如果準(zhǔn)備使用或停用氟西汀，重新評(píng)估維思通?的劑量如果準(zhǔn)備使用或停用帕羅西汀，重新評(píng)估維思通?的劑量相應(yīng)地遞增維思通?

的劑量芮達(dá)基本無(wú)