藥物代謝性相互作用論文（共2篇）

藥物代謝性相互作用論文〔共2篇〕第1篇：藥物代謝性互相作用的酶學(xué)基礎(chǔ)當(dāng)前，患者同時(shí)服用或先后服用幾種藥物以期加強(qiáng)療效或減少不良反應(yīng)，尤其是老年人，經(jīng)常每日同時(shí)服用4?5種藥物。這種情況導(dǎo)致的藥物互相作用及其所致的不良反應(yīng)日趨嚴(yán)重。藥物互相作用表如今藥劑學(xué)、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)3個(gè)方面。臨床常見的藥物互相作用重要在藥動(dòng)學(xué)方面，系藥物吸收、分布、代謝和排泄互相影響所引起，其中代謝方面的藥物互相作用約占40%，是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。藥物代謝性互相作用是指2種或2種以上藥物同時(shí)或先后序貫用藥時(shí)，對(duì)代謝環(huán)節(jié)產(chǎn)生影響，療效加強(qiáng)或產(chǎn)生毒副作用，或療效減弱以至治療失敗[1]。由于代謝是大多數(shù)藥物體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的主要環(huán)節(jié)之一，因而，研究藥物代謝性互相作用具有非常主要的臨床意義。有益的藥物互相作用能促進(jìn)臨床安全、合理、有效、經(jīng)濟(jì)的用藥。1藥物代謝性互相作用的研究現(xiàn)在狀況1.1什么是藥物互相作用藥物互相作用〔drug-druginteraction，DDI)是指某種藥物作用時(shí)間或強(qiáng)度因先后或同時(shí)服用其他藥物而發(fā)生能夠量化的改變，其中絕大多數(shù)屬藥物代謝互相作用〔metablicdruginteraction)ODDI的后果包含期望的、無關(guān)緊要的和有害的3種，其中絕大多數(shù)是無關(guān)緊要的，我們關(guān)注的是有害的DDI。在DDI研究中，通常將促使其他藥物改變作用的藥物稱為促變藥〔precipitant)或作用藥(interactiondrug)，而改變作用的藥物稱為受變藥(objectdrug)或指導(dǎo)藥(indexdrug)。國外研究表示清楚，因試驗(yàn)設(shè)計(jì)、方法和定義的不同，DDI的發(fā)生頻率為2.2%?70.3%，患者有臨床癥狀的DDI發(fā)生率為11.1%。1972年美國波士頓藥物監(jiān)測(cè)合作研究發(fā)現(xiàn)，藥物不良反應(yīng)〔ADR)是DDI的臨床最終表現(xiàn)形式之一，住院患者發(fā)生的ADR中7%系DDI所致。近年臨床上引起嚴(yán)重藥害事件的DDI重要有第二代抗組胺藥與多種被CYP3A4(CYP即細(xì)胞色素P450)代謝的藥物、美貝地爾與美托洛爾、氟西汀與氯氮平、卡馬西平與紅霉素、氟喹諾酮類與茶堿等。1.2國內(nèi)外對(duì)DDI的研究1992年初英國報(bào)道了阿司咪唑和特非那丁引起心臟病的事件，此后相繼出現(xiàn)了一系列藥物不良互相作用的報(bào)道。如1993年日本發(fā)生的5-氟尿嘧啶〔5-FU)和索立夫定互相作用導(dǎo)致15例并發(fā)帶狀皰瘆的癌癥患者死于5-FU中毒事件；1997年的拜斯亭〔西立伐他汀鈉〕事件〔拜斯亭自己能導(dǎo)致罕見的橫紋肌溶解和吉非貝齊合用明顯加重了肌毒性〕等。迄今有臨床報(bào)告證明可產(chǎn)生嚴(yán)重DDI的藥物已有近百種。1997年美國FDA公布了〔藥物互相作用體外研究〕的指點(diǎn)性文件。從1998年開始，F(xiàn)DA要求申報(bào)新藥時(shí)要盡量提供體外DDI的研究資料。日本、加拿大等國也相繼出臺(tái)了一些相關(guān)文件。2003年美國制藥研究和制作者協(xié)會(huì)的藥物代謝/臨床藥理技術(shù)工作小組應(yīng)FDA之邀，起草了DDI體外、體內(nèi)研究的部分細(xì)則，發(fā)表于美國的〔臨床藥理學(xué)雜志〕，標(biāo)記著加強(qiáng)DDI研究已成為各國制藥研究和臨床合理用藥工作的主要內(nèi)容之一。我們國家的藥學(xué)工作者也非常關(guān)注DDI的研究。2004年上海舉辦了“體外藥物代謝和互相作用評(píng)價(jià)國際研討會(huì)〞，并在張江“藥谷〞成立了我們國家首家中藥體外藥物代謝和互相作用評(píng)價(jià)〔IDMIE)組織。當(dāng)前，該組織正著手建立IDMIE體系，以解決中、西藥互相作用的基礎(chǔ)問題。北京設(shè)立了“先導(dǎo)物藥代特性快速評(píng)價(jià)體系的建立〞基礎(chǔ)研究專項(xiàng)。當(dāng)前我們國家“體外藥物代謝和互相作用評(píng)價(jià)的方法指南〞即將出臺(tái)。DDI的研究包含正確認(rèn)定何種CYP參與新藥代謝；新藥有無誘導(dǎo)或抑制藥物代謝酶的能力；利用體外代謝數(shù)據(jù)積極預(yù)測(cè)臨床代謝性互相作用，對(duì)先導(dǎo)藥物及時(shí)進(jìn)行構(gòu)造修飾，以避免嚴(yán)重代謝性藥物互相作用的發(fā)生等。DDI評(píng)價(jià)研究對(duì)保障患者安全，優(yōu)化藥物研發(fā)流程，避免制藥企業(yè)在藥物開發(fā)后期，十分是臨床試驗(yàn)期因DDI導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)損失風(fēng)險(xiǎn)，具有重大意義。2藥物代謝性互相作用的酶學(xué)基礎(chǔ)藥物代謝的重要場(chǎng)所是肝臟。肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化依靠于微粒體中的多種酶系，其中最主要的是CYP混合功能氧化酶系〔亦稱藥物代謝酶，簡(jiǎn)稱“藥酶〞或P450酶〕。此酶系分布于肝、腎、腦、皮膚、肺、胃腸道及胎盤等組織，由P450催化的氧化復(fù)原反應(yīng)可發(fā)生在體內(nèi)很多部位，但仍以肝臟為主。P450酶在體內(nèi)受基因多樣性控制，稱為P450基因超家族。此酶系的活動(dòng)直接影響著很多藥物的代謝。牽涉大多數(shù)藥物代謝的酶系重要有CYP1、CYP2、CYP33大家族，詳細(xì)藥酶是CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A46種，其中體內(nèi)又以CYP3A4的含量最多，底物特異性最廣泛，約55%的藥物經(jīng)CYP3A4代謝，因而在藥物代謝中具有主要的地位。P450酶系被抑制或誘導(dǎo)是藥物代謝性互相作用的重要原因，而其中酶抑制造用導(dǎo)致DDI的臨床意義遠(yuǎn)大于酶誘導(dǎo)作用，約占代謝性互相作用的70%。2.1誘導(dǎo)藥物代謝酶的活性有些藥物能增長(zhǎng)肝微粒體酶合成，增長(zhǎng)酶的活性，進(jìn)而使很多合用的治療藥物轉(zhuǎn)化大大加快，血藥濃度下降，藥效減弱，這些藥物稱為藥酶誘導(dǎo)劑。發(fā)生酶誘導(dǎo)時(shí)肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)數(shù)量增長(zhǎng)，P450酶也增長(zhǎng)。酶誘導(dǎo)的水平取決于藥物及其劑量，可能需要數(shù)日或數(shù)周時(shí)間，最大作用可能在2一3周后。脂溶性藥物是受影響的主要靶藥。例如天天服用50mg阿司匹林腸溶片，服藥1周后即顯著誘導(dǎo)CYP2C19活性。DDI的發(fā)生時(shí)間依靠于誘導(dǎo)劑和CYP的半衰期。以與華法林互相作用為例，利福平t1/2為2h，與華法林互相作用需4d才具體表現(xiàn)出出來。苯巴比妥t1/2為4d，與華法林合用需14～22d才具體表現(xiàn)出出互相作用。酶誘導(dǎo)作用可以加速前體藥物向活性物的改變。如環(huán)磷酰胺自己并無抗腫瘤作用，只要在肝內(nèi)經(jīng)P450酶作用使此經(jīng)過加速，活性化合物使環(huán)磷酰胺的血藥濃度在短時(shí)間內(nèi)高于正常而顯示對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性作用。2.2抑制代謝酶的活性藥物代謝酶活性被某些藥物抑制，減少另一種藥物的代謝，進(jìn)而使作用加強(qiáng)或延長(zhǎng)，這些藥物稱為藥酶抑制劑。藥物對(duì)P450酶的抑制造用可分為可逆性和不可逆性兩類。可逆性抑制造用最常見，用動(dòng)力學(xué)方法區(qū)分，可分為競(jìng)爭(zhēng)性、非競(jìng)爭(zhēng)性或反競(jìng)爭(zhēng)性。藥物與抑制劑同服，經(jīng)肝臟代謝，其血清濃度比單獨(dú)服用時(shí)高，這種互相作用很快出現(xiàn)，由于它是基于競(jìng)爭(zhēng)性酶抑制而不需要合成新的酶。酶抑制互相作用的臨床意義取決于藥物血清濃度升高的水平，假如血藥濃度尚在治療范圍，就會(huì)變成不良互相作用，如異煙肼、紅霉素都可引起卡馬西平中毒。前體藥物需在體內(nèi)經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化為活性物才有效。其它藥物的酶抑制造用可使這些前體藥物不能轉(zhuǎn)化，進(jìn)而不能發(fā)揮作用。例如，氯霉素與雙香豆素合用，能夠明顯加強(qiáng)雙香豆素的抗凝血作用，這是由于氯霉素抑制藥酶，使雙香豆素的半衰期延長(zhǎng)了2~4倍。除此之外，氯霉素抑制腸道中合成維生素K的菌叢，減少維生素K的合成和吸收，也是它加強(qiáng)雙香豆素抗凝血作用的因素之一。3DDI的臨床意義藥酶誘導(dǎo)劑能降低藥物療效，但在搶救藥物中毒時(shí)被視為解毒劑。藥酶抑制劑有可能導(dǎo)致治療窗較窄的藥物發(fā)生不良反應(yīng)，但有時(shí)可被臨床利用。一般而言，酶抑制所致DDI的臨床意義較大，更受臨床關(guān)注。3.1增長(zhǎng)藥物的療效抗病毒藥沙奎那韋的生物利用度較低，差別大。利用利托那韋對(duì)CYP3A4和P-糖蛋白的抑制造用，沙奎那韋和利托那韋聯(lián)用治療艾滋病，使沙奎那韋的最大血藥濃度〔Cmax)升高33倍，藥時(shí)曲線下面積4^0增長(zhǎng)58倍。因而，國外臨床上常將利托那韋和其它蛋白抑制劑聯(lián)用以增長(zhǎng)后者療效。尼古丁替代療法可用于戒煙治療。由于尼古丁的首過效應(yīng)很大，所以口服療效欠安，增長(zhǎng)口服劑量會(huì)導(dǎo)致惡心、腹瀉等胃腸道副作用。尼古丁在體內(nèi)重要經(jīng)CYP2A6代謝為無活性的考替寧而被去除。研究表示清楚，甲氧沙林能抑制CYP2A6的活性，聯(lián)合尼古丁治療能增長(zhǎng)尼古丁的生物利用度，進(jìn)而顯著減少吸煙量。CYP2C19慢代謝表型患者用二聯(lián)療法〔奧美拉唑+阿莫西林〕即能100%地去除幽門螺旋桿菌。CYP2C19快代謝表型患者則宜采取三聯(lián)療法〔奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素〕。由于，克拉霉素為CYP2C19抑制劑，能抑制奧美拉唑代謝，使此型患者的奧美拉唑血藥濃度增長(zhǎng)約1倍。3.2減少治療費(fèi)用器官移植術(shù)后抗排擠藥環(huán)孢菌素〔CsA)重要經(jīng)CYP3A4代謝。CsA和酮康唑或地爾硫、小柴胡沖劑聯(lián)用能將CsA生物利用度提升1倍，進(jìn)而降低60%?80%的劑量。假如有意識(shí)地讓器官移植患者在服用CsA的同時(shí)加服地爾硫艸120mg/d，CsA的每日劑量可減少1/3，每月開支將減少900元。腎移植患者使用CsA后，免疫力降低，易患感冒，常合并使用小柴胡沖劑。研究表示清楚，合用小柴胡沖劑能引起CsA濃度升高，其機(jī)制可能與小柴胡沖劑影響CYP3A4活性有關(guān)。3.3發(fā)現(xiàn)一些肝藥酶處置的特異性Kroemer等發(fā)現(xiàn)，在人體內(nèi)R-普羅帕酮可減弱S-普羅帕酮的代謝去除。其機(jī)制可能是R-對(duì)映體競(jìng)爭(zhēng)性地抑制了它們共同的代謝酶CYP2D6。體外微粒體孵育實(shí)驗(yàn)也證明，R-對(duì)映體能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制S-對(duì)映體的代謝去除，且抑制常數(shù)小于S-對(duì)映體。主要的是，S-對(duì)映體血藥濃度升高和石-受體阻滯系數(shù)之間存在明顯的相關(guān)性。對(duì)映體間的互相作用可致服用消旋普羅帕酮者比等量S-對(duì)映體表現(xiàn)出更明顯的石-受體阻滯作用。慢代謝型者體內(nèi)普羅帕酮的濃度較高，石-受體阻滯作用較強(qiáng)。R-對(duì)映體對(duì)S-對(duì)映體的代謝去除抑制造用將使其受體阻滯性更明顯，容易引起有關(guān)的不良反應(yīng)。合用CYP1A2專屬抑制劑氟伏沙明后，美沙酮2對(duì)映體的血藥濃度增長(zhǎng)，且增長(zhǎng)幅度一樣。合用CYP2D6抑制劑氟西汀后，美沙酮2對(duì)映體中只要活性體R-對(duì)映體的血藥濃度顯著增長(zhǎng)?；ハ嘧饔媒Y(jié)果提示，美沙酮經(jīng)CYP2D6代謝有立體選擇性〔RS)，經(jīng)CYP1A2代謝則無立體選擇性。3.4解釋藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)的不一致性臨床上存在一些有矛盾，難以解釋的DDI，引入立體選擇性概念，分析其手性經(jīng)過就不難理解這些矛盾。例如，臨床上保泰松能加強(qiáng)華法林的抗凝作用而不明顯改變外消旋體的動(dòng)力學(xué)，原因是保泰松與華法林合用引起R-華法林去除率升高，S-華法林〔活性體〕去除率下降，導(dǎo)致消旋體半衰期不變。因而，保泰松與華法林合用時(shí)，有需要監(jiān)測(cè)華法林對(duì)映體的濃度以確定用藥方案。DDI可以能引起手性藥物2對(duì)映體某些立體選擇性的差別消失。例如，在異喹胍快代謝型患者中美托洛爾2對(duì)映體血藥濃度有立體選擇性差別，但合用奎尼丁后此差別消失。其機(jī)制是奎尼丁為CYP2D6強(qiáng)抑制劑，美托洛爾經(jīng)CYP2D6代謝被抑制而轉(zhuǎn)向另一代謝旁路，在這里代謝旁路中對(duì)映體的處置未顯示出立體選擇性差別。4避免DDI的對(duì)策4.1確定藥物代謝途徑及相關(guān)酶在藥物代謝經(jīng)過中，一種酶可催化藥物的多種代謝反應(yīng)，而多種同工酶或不同酶系統(tǒng)能催化同一代謝反應(yīng)。如抗組胺藥特非那定在人體內(nèi)的脫烷基化和C-羥基化反應(yīng)都由CYP3A4催化，而米帕明在人肝微粒體中的脫甲基化反應(yīng)則由CYP1A2和CYP3A42種同工酶共同完成。藥物代謝反應(yīng)的復(fù)雜性是藥物代謝酶系統(tǒng)的多樣性所致。同樣，多數(shù)手性藥物的代謝有立體選擇性，這可以能是因不同的同工酶參與了不同對(duì)映體的代謝。如大鼠中R-和S-美芬妥英的4-羥基化反應(yīng)是立體選擇性的，分別由CYP3A1/2和CYP2C1催化。4.2確定藥物間互相作用通過確定藥物的代謝酶就可判定可能的DDI。生物轉(zhuǎn)化是很多藥物消除的重要途徑。因而，當(dāng)2種或多種藥物經(jīng)同一代謝酶代謝時(shí)，藥物間可能因?qū)λ幟傅母?jìng)爭(zhēng)而互相作用。例如奧美拉唑與地西泮合用，由于兩者皆由CYP2C19代謝但與酶的親和力不同，因而，在高代謝〔extensivemetabolizers，EM)人群中可見地西泮的血藥濃度顯著增長(zhǎng)，導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。4.3進(jìn)行藥物互相作用的體內(nèi)、外研究迄今DDI的體外研究方法以化學(xué)反應(yīng)為主，約占80%，即用肝細(xì)胞微粒體為載體，選擇CYP各亞族的標(biāo)記抑制劑〔又稱探針抑制劑〕，測(cè)定待測(cè)藥或合用藥的IC5。或抑制常數(shù)I，據(jù)此可斷定相互間有無代謝性互相作用；如無互相作用，這在后續(xù)的體內(nèi)研究不必考慮，既節(jié)省了研發(fā)時(shí)間，又節(jié)約了開支；如有互相作用，在后續(xù)的體內(nèi)研究中則要重點(diǎn)證明。5小結(jié)與瞻望DDI的研究既有主要的社會(huì)效益，又有可觀的經(jīng)濟(jì)效益。對(duì)藥酶活性有影響的藥物之間互相作用中，用藥劑量、用藥時(shí)間間隔以及用藥先后順序都將影響藥動(dòng)學(xué)經(jīng)過，這需要臨床醫(yī)師和藥學(xué)工作者共同協(xié)作，加強(qiáng)研究，以獲取有利于臨床治療的資料。醫(yī)院應(yīng)隨時(shí)采集整理DDI的研究報(bào)道，反應(yīng)給臨床。國家藥監(jiān)局定期發(fā)布DDI的最新資料，組織臨床觀察驗(yàn)證，將嚴(yán)重以至可致死的互相作用減少到最低限度，以確保公眾用藥安全。鄒文1，周文2(1.山東大學(xué)藥學(xué)院，山東濟(jì)南250012；2.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，山東濟(jì)南250012)第2篇：中藥藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究在促進(jìn)中藥國際化中的作用藥物代謝動(dòng)力學(xué)(簡(jiǎn)稱藥代動(dòng)力學(xué)或藥動(dòng)學(xué)，DrugMetabolismandPharmacokineticsDMPIO研究藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄經(jīng)過及其動(dòng)態(tài)變化，并用動(dòng)力學(xué)原理說明動(dòng)態(tài)變化的規(guī)律。在新藥研發(fā)經(jīng)過中，通過吸收特性、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、血腦屏障通透性、代謝穩(wěn)定性、代謝酶、代謝途徑、代謝物、酶抑制或誘導(dǎo)等研究，使研發(fā)的新藥具有理想的藥代動(dòng)力學(xué)特性，以確保新藥安全有效的使用；在新藥臨床評(píng)價(jià)經(jīng)過中，藥代動(dòng)力學(xué)研究可為給藥方案制訂、劑型評(píng)價(jià)和合理用藥提供基礎(chǔ)。因而，在新藥研究中，藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)揮側(cè)重要作用，是新藥申報(bào)注冊(cè)材料中必不可少的項(xiàng)目。中藥藥物代謝動(dòng)力學(xué)則是應(yīng)用藥物代謝動(dòng)力學(xué)原理研究中藥的體內(nèi)經(jīng)過及其動(dòng)態(tài)變化的規(guī)律。中藥藥代動(dòng)力學(xué)重要是近20年發(fā)展起來的，是一門年輕的邊沿學(xué)科。由于中藥復(fù)方化學(xué)成分的復(fù)雜性、中藥藥效的多效性和臨床應(yīng)用的辨證施治及復(fù)方配伍等中醫(yī)藥特色，使得中藥復(fù)方藥代動(dòng)力學(xué)研究有別于化學(xué)藥品的藥代動(dòng)力學(xué)研究，而有其特殊性和復(fù)雜性。當(dāng)前，中藥藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究方法尚難以完好地分析中藥作用的物質(zhì)基礎(chǔ)、難以全面論述中藥作用的科學(xué)內(nèi)涵，對(duì)中藥新藥研發(fā)的促進(jìn)作用還有限。我們國家2007年10月起施行的〔藥品注冊(cè)管理辦法〕(附件中藥、天然藥物注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求)將中藥、天然藥物注冊(cè)分為9類。管理辦法要求：一類新藥注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，必需提供藥代動(dòng)力學(xué)資料；三類中藥新藥，假如代用品為單一成分，應(yīng)當(dāng)提供藥代動(dòng)力學(xué)資料。其他類中藥新藥，在技術(shù)可行時(shí)，提倡進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)探尋求索性研究。〔中藥、天然藥物打針劑基本技術(shù)要求〉中要求藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果的支持，由有效成分制成的打針劑，應(yīng)全面研究其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，多成分(注冊(cè)分類2—6)制成的打針劑需要進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)探尋求索性研究，需要時(shí)髦應(yīng)研究重要成分之間的互相影響。固然當(dāng)前在中藥新藥申報(bào)注冊(cè)經(jīng)過中，中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究的促進(jìn)作用還是有限的，但其研究有助于說明中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制，為建立中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)方法、克制劑型改革的盲目性提供根據(jù)，進(jìn)而指點(diǎn)中藥制劑處方與工藝挑選及劑型改革；有助于發(fā)現(xiàn)新的藥效成分，為發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物提供根據(jù)，進(jìn)而促進(jìn)新藥的研制；有助于說明復(fù)方配伍原理，為挑選中藥新組方及組方優(yōu)化提供根據(jù)，促進(jìn)中藥復(fù)方新藥的研制；說明的藥動(dòng)學(xué)規(guī)律及藥物互相作用規(guī)律，有助于確定給藥方式、給藥劑量、給藥間隔及療程，進(jìn)而有助于提升臨床整體治療水平。中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究在中藥現(xiàn)代化研究中己顯現(xiàn)出明顯的推動(dòng)作用。1中藥藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究在中藥新藥注冊(cè)中的作用一般的中藥新藥(如有效部位、提取物、單味藥材及復(fù)方研制成的新藥〕因構(gòu)成成分復(fù)雜，進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究比較困難，但一類新藥有效成分的含量己到達(dá)90%以上，對(duì)藥物作用的物質(zhì)基礎(chǔ)研究成為可能，故要求進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。通過藥代動(dòng)力學(xué)研究，了解藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄經(jīng)過，進(jìn)而說明藥物的作用特點(diǎn)，為新藥的進(jìn)一步研發(fā)提供根據(jù)，為臨床用藥方案制訂提供指點(diǎn)。中藥一類新藥注冊(cè)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)資料的要求與化學(xué)藥品的要求一致。根據(jù)〔化學(xué)藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指點(diǎn)原則〕，需進(jìn)行至少兩種動(dòng)物血藥濃度-時(shí)間曲線、吸收、分布、排泄、血漿蛋白結(jié)合、生物轉(zhuǎn)化及對(duì)藥物代謝酶活性影響的研究；根據(jù)〔化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指代動(dòng)力學(xué)研究、進(jìn)食對(duì)口服藥物藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究、藥物代謝產(chǎn)品的藥代動(dòng)力學(xué)研究以及藥物-藥物的藥代動(dòng)力學(xué)互相作用研究；目的適應(yīng)癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究和特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)研究。[實(shí)例1]中藥I類新藥打針用藤黃酸臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究藤黃酸是從藤黃中分離提取出來的一種抗癌有效成分，可望發(fā)展為抗癌新藥。為說明其藥動(dòng)學(xué)行為，在臨床前階段進(jìn)行了靜脈打針給藥后藤黃酸在大鼠和犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究和在大鼠體內(nèi)分布、排泄、代謝研究|5-。大鼠18只分3組，分別靜脈打針1、2、4mg^g藤黃酸，Beagle犬12只分3組，分別靜脈打針0.5、1、2mg/kg藤黃酸，HPLC法測(cè)定血漿藤黃酸濃度。藤黃酸消除半衰期呈劑量非依靠性，在大鼠體內(nèi)為14.92~16.07min，在犬體內(nèi)為57.95~60.95min，兩種動(dòng)物體內(nèi)，AUC與劑量呈線性相關(guān)，提示藤黃酸在大鼠和犬體內(nèi)的處置屬于線性動(dòng)力學(xué)；靜注給藥后藤黃酸廣泛分布于肝、肺、脾、腎、胃、腸和心臟；重要通過膽汁排泄，給藥后16h內(nèi)藤黃酸在膽汁中的平均累積排泄百分率為36.5%，糞便中僅有少量的藤黃酸排出，其平均累積排泄百分率為1.04%，尿液中未檢測(cè)到藤黃酸；在大鼠體內(nèi)廣泛代謝，膽汁中檢測(cè)到藤黃酸的2個(gè)I相代謝物及其相應(yīng)的葡萄糖醛酸結(jié)合物。大鼠血漿藤黃酸濃度4~16，ug/mL時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率為29.6%~32.8%。這些結(jié)果為藤黃酸的進(jìn)一步研發(fā)提供了基礎(chǔ)，當(dāng)前該藥進(jìn)入IIb期臨床試驗(yàn)階段。[實(shí)例2]中藥I類新藥人參皂苷-Rd打針液的I期臨床試驗(yàn)藥代動(dòng)力學(xué)研究人參皂苷-Rd是從人參、三七等藥材中提取的單體成分，對(duì)全腦缺血有明顯保衛(wèi)和治療作用，可用于急性缺血性腦卒中的治療，可望研制成中藥I類新藥，經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)(2003L03528)，進(jìn)行了人參皂苷-Rd打針液在中國健康志愿者單劑量靜滴的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。12名健康志愿者按雙拉丁方設(shè)計(jì)，試驗(yàn)分6組(每組2人〕3個(gè)周期進(jìn)行，每位受試者于3個(gè)周期內(nèi)穿插靜脈滴注人參皂苷-Rd打針液10、40、清洗期為大于2周。于輸注前、輸注開始后10、20min0.5(輸注結(jié)束〕、1、1.5、2.5、4.5、6.5、8.5、12.5、16.5、24.5、36.5、48.5、60.5、72.5、84.5、96.5h靜脈采血。用LC/MS/MS方法測(cè)定血漿人參皂苷-Rd濃度測(cè)定。獲得3個(gè)劑量的濃度-時(shí)間曲線，經(jīng)藥代動(dòng)力學(xué)軟件分析，計(jì)算出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果表示清楚健康受試者單次靜脈滴注人參皂苷-Rd打針液后，Cmax、AUC0-t、AUCt)-=。隨劑量的増加而基本成比例増加，在17.7~19.3hVz在9.4~10.6L，CLz在0.36~0.39L/h，劑量在10~75mg內(nèi)，體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)行為表現(xiàn)為非劑量依靠的動(dòng)力學(xué)特征。這些結(jié)果為II期臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)和臨床合理用藥提供了根據(jù)，當(dāng)前該藥進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)階段。留意問題：中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究除了根據(jù)指點(diǎn)原則外，還應(yīng)根據(jù)中藥的特點(diǎn)，留意如下問題：(1)一類新藥中除有效成分外，還存在相當(dāng)一部分其他物質(zhì)，不能排除這些成分對(duì)有效成分藥代動(dòng)力學(xué)的影響。因而，為使試驗(yàn)真實(shí)地反映受試物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)情況，研究用樣品必需為原料藥或臨床用制劑，不能使用標(biāo)準(zhǔn)品?！?)體內(nèi)藥物濃度檢測(cè)方法，應(yīng)符合生物樣品測(cè)定的要求，應(yīng)選擇適宜的檢測(cè)方法以排除相關(guān)物質(zhì)的干擾。當(dāng)測(cè)定原形藥物的藥代動(dòng)力學(xué)經(jīng)過不能解釋藥效時(shí)，應(yīng)測(cè)定其活性代謝物，對(duì)可能的原因做出分析，并作適當(dāng)?shù)恼f明。2中藥藥物代謝動(dòng)力學(xué)在中藥劑型改革中的作用在中藥新藥研制經(jīng)過中，需采取現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)與工藝，改變過去“粗大黑〞的形象，改變口感較差的情況，提升有效物質(zhì)含量，減少用藥量，以符合現(xiàn)代用藥需求。中藥改革劑型作為現(xiàn)代中藥研究結(jié)果的最重要表達(dá)形式和最終的商品形式，一直在現(xiàn)代化研究工作的推進(jìn)經(jīng)過中起到主要作用。中藥劑型改革應(yīng)留意新劑型與原劑型相比，必需具體表現(xiàn)出出明顯優(yōu)勢(shì)。中藥制劑開發(fā)經(jīng)過中，在選擇給藥途徑及劑型時(shí)，一般都經(jīng)歷一個(gè)復(fù)雜的考察經(jīng)過，除了考察工藝可行、理化性質(zhì)穩(wěn)定、刺激性小等一般因素外，關(guān)鍵是要保證藥效的穩(wěn)定不能保證藥物的體內(nèi)行為穩(wěn)定可靠。通過體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究能夠?yàn)橹苿┭芯刻峁┳钪苯拥母鶕?jù)。藥物的體內(nèi)經(jīng)過與藥物的理化性質(zhì)親密相關(guān)，同時(shí)受劑型特征、制劑所使用的輔料、制備工藝等因素影響。因而在進(jìn)行制劑研究時(shí)，可結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果，利用或避開藥物的某些性質(zhì)。根據(jù)指點(diǎn)原則，新的給藥系統(tǒng)研制，可根據(jù)不同的用藥需要，結(jié)合藥物及其制劑的特點(diǎn)，制定合理、可行的藥代動(dòng)力學(xué)研究方案；為了確定新藥處方、工藝合理性，通常需要比較改變上述因素后的制劑能否能到達(dá)預(yù)期的生物利用度。改變劑型的中藥新藥申請(qǐng)(假如藥效成清楚確〕需根據(jù)〔化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指點(diǎn)原則〕，進(jìn)行人體相對(duì)生物利用度研究，即以已上市的其他非靜脈途徑給藥的制劑為參比制劑，研究藥物活性成分吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量；并根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度，與參比制劑相比較，進(jìn)行活性成分吸收水平和速度的等效性檢驗(yàn)，評(píng)價(jià)生物等效性。中藥打針劑在臨床上，尤其是在搶救危急重癥的經(jīng)過中，發(fā)揮側(cè)重要作用。然而，不斷出現(xiàn)的不良反應(yīng)事件對(duì)中藥打針劑的研制提出了挑戰(zhàn)。中藥打針劑研制時(shí)，需要留意在大多數(shù)情況下，傳統(tǒng)用藥經(jīng)歷體驗(yàn)對(duì)打針劑處方構(gòu)成的配伍及配比的指點(diǎn)作用有限。根據(jù)臨床用藥安全、有效、方便的原則，打針給藥途徑應(yīng)該能解決口服等其他非打針給藥途徑不能有效發(fā)揮作用的問題，應(yīng)在有效性或安全性方面具體表現(xiàn)出出明顯優(yōu)勢(shì)。因而，中藥有效成分和多成分打針劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果必需支持打針劑的研究目的。[實(shí)例3]丹參多酚酸鹽藥代動(dòng)力學(xué)研究丹參多酚酸鹽是從丹參中提取的水溶性成分，其中丹酚酸B鎂含量到達(dá)80%以上，是丹參中治療心血管疾病最主要、最有效的活性成分，但丹酚酸B口服生物利用度極佃9，因而，將丹參多酚酸鹽研制成打針劑。大鼠靜注丹參多酚酸鹽60mg^cg，丹酚酸B(LSB)及同系物迷迭香酸〔RA)和紫草酸〔LA)的t0.分別為1.04、0.75、2.0h，分布在腎、肺、肝、心、脾和腦，6h內(nèi)86%LSB從膽汁排泄，血中有3、6、12mg/kg，Co分別為2447，107mg/L，AUC0—t分別為109.3、247.9、582.4mg。min。L、分布分別為2.2、2.7、2.9min，消除t1/2分別為43、42、42min。結(jié)果表示清楚丹酚酸B及同系物分布及消除均快，組織分布廣，這些結(jié)果為進(jìn)一步的臨床研究提供了根據(jù)。健康志愿者靜脈滴注丹參酚酸鹽200、300、400mg，丹參酚酸鹽藥動(dòng)學(xué)代謝呈二室模型，消除半衰期約1h，表觀分布容積較大，提示為全身分布，屢次用藥在體內(nèi)沒有蓄積。這些結(jié)果為臨床用藥方案的制訂提供了根據(jù)。該藥已獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，靜脈滴注用于冠心病穩(wěn)定型心絞痛。[實(shí)例4]三七總皂苷油包水微乳的處方挑選的藥代動(dòng)力學(xué)研究。三七總皂苷(panaxnotoginsenoside，PNS)是三七中的重要活性提取部位，其所含重要有效成分人參皂苷Rb1具有抗衰老、抑制缺血再灌注所致的心肌損傷、參與脂質(zhì)代謝等作用。PNS水溶性好，口服后在胃腸道內(nèi)不穩(wěn)定，腸壁黏膜透過能力差，吸收較差。制成油包水〔W/0)微乳后能夠提升黏膜透過能力，改善藥物的腸吸收。因而，通過挑選PNS的W/O微乳處方以期提升人參皂苷Rb1的吸收。取不同油相與PNS400mg/mL根據(jù)一定比例充足混合，滴加外表活性劑SP/EtOH(^1)或SQO/EtOH(1/1)至體系澄清透明制得11種不同處方微乳，并測(cè)定微乳中Rb1濃度。PNS溶液(150mg/mL)作為對(duì)照組，給藥劑量600mg/mL。大鼠乙醚輕度麻醉下剖開腹腔，由十二指腸部位注入微乳，于不同時(shí)間眼眶取血，制備血清，測(cè)定Rb1血藥濃度，計(jì)算AUC。--等藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，計(jì)算相對(duì)生物利用度〔Fr)：結(jié)果表示清楚以IPP和2EHP為油相的微乳給藥后Fr較對(duì)照組明顯降低〔P0.05)以Maisine35—1為油相的微乳Fr與對(duì)照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別；而其他油相處方均可明顯提升Rb1的Fr(P0.05)。隨著脂肪酸碳鏈的増加，長(zhǎng)鏈^C14)脂肪酸酯的吸收促進(jìn)作用較中鏈脂肪酸酯(C8~C14)有所降低。辛酸/癸酸三甘油酯為油的單-二甘油酯類化合物。通過比較給藥不同三七總皂苷油包水微乳處方后的大鼠體內(nèi)人參皂苷Rb1的血藥濃度變化，計(jì)算AUC評(píng)價(jià)各處方的優(yōu)劣，挑選出明顯提升生物利用度的處方，為進(jìn)一步研發(fā)提供了根據(jù)。3中藥藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究在說明中藥效應(yīng)物質(zhì)基礎(chǔ)中的作用中藥效應(yīng)物質(zhì)是中藥及其復(fù)方中進(jìn)入體內(nèi)發(fā)揮作用或產(chǎn)生毒性的化學(xué)成分，它是說明中藥作用和毒性的關(guān)鍵。在中藥新藥研制經(jīng)過中，中藥質(zhì)量控制研究、新型給藥系統(tǒng)研發(fā)和復(fù)方組方優(yōu)化和新組方研制都要求對(duì)中藥有效物質(zhì)構(gòu)成具有清楚的認(rèn)識(shí)。然而，由于中藥作用的整體性、中藥成分和作用機(jī)制的復(fù)雜性，使得中藥效應(yīng)物質(zhì)基礎(chǔ)的研究進(jìn)展緩慢，成為制約中藥新藥研制的瓶頸之一。中藥及其復(fù)方中終究哪個(gè)或哪些或哪群成分吸收進(jìn)入了血液循環(huán)、真正發(fā)揮“活性〞作用。一直是中藥研究中的一個(gè)“黑箱〞，中藥藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究中藥進(jìn)入體內(nèi)的成分及藥代動(dòng)學(xué)學(xué)規(guī)律，恰是翻開這一“黑箱〞的有效方法。中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究有助于說明中藥效應(yīng)物質(zhì)基礎(chǔ)，進(jìn)而為創(chuàng)新中藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂、新型給