抗生素的臨床應(yīng)用和進(jìn)展課件

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

殷凱生

2005年2月26日于南京

抗感染藥物的合理應(yīng)用1南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院一、抗菌藥物的幾個(gè)重要概念1、抗感染藥物（antiinfectiveagents）：

包括用以治療各種病原體（病毒、衣原體、支原體、立克次體、細(xì)菌、螺旋體、真菌、原蟲、蠕蟲等）所致感染的各藥物。2、抗微生物藥物（antimicrobialagents）：

基本同上，但不包括抗蠕蟲藥。2一、抗菌藥物的幾個(gè)重要概念1、抗感染藥物（antiinfec3、抗生素（antibiotics）：

狹義：在高稀釋度下對(duì)一些特異微生物有殺滅或抑制作用的微生物產(chǎn)物。

廣義：把具有抗特異微生物、抗腫瘤和寄生蟲作用的微生物產(chǎn)物、用化學(xué)方法合成的仿制品及抗生素的半合成衍生物等統(tǒng)稱為抗生素。喹諾酮類、磺胺類和咪唑類藥物雖具有抗菌作用，但因?yàn)槿铣伤幬锒俏⑸锂a(chǎn)物，故不應(yīng)稱為抗生素。33、抗生素（antibiotics）：34、抗菌素：該名稱已不再應(yīng)用。5、抗菌藥物（antibacterialagents）：

指具有殺菌或抑菌活性、主要供全身應(yīng)用（包括口服、肌注、靜注、靜脈滴注等，部分也可用于局部）的抗生素、磺胺藥、異煙肼、咪唑類、硝咪唑類、喹諾酮類、呋喃類等化學(xué)藥物。不可內(nèi)服或注射、毒性強(qiáng)、僅供局部使用的消毒殺菌劑如甲酚皂、硫柳汞、碘酊、苯扎溴銨、硝酸銀等不列入抗菌藥物。

44、抗菌素：該名稱已不再應(yīng)用。46、化學(xué)治療藥物（chemotherapeuticagents）：

簡(jiǎn)稱為化療藥，是指抗微生物藥物治療和抗腫瘤藥物治療。國(guó)外主要指前者，國(guó)內(nèi)有人將其局限于后者是錯(cuò)誤的。56、化學(xué)治療藥物（chemotherapeuticagen

調(diào)查范圍患者使用頻率占藥品總經(jīng)費(fèi)比例

(%)（%）

WHO3015~30國(guó)內(nèi)40~8025~45

醫(yī)院內(nèi)抗菌藥物使用頻度及經(jīng)費(fèi)6醫(yī)院內(nèi)抗菌藥物使用頻度及經(jīng)費(fèi)6抗生素的臨床應(yīng)用和進(jìn)展課件抗生素的臨床應(yīng)用和進(jìn)展課件二、幾類常用抗菌藥物的特點(diǎn)及合理應(yīng)用

(一)頭孢菌素類藥物

頭孢菌素類（Cephalisporins）是以冠頭孢菌（CephalospriumAcremonium）培養(yǎng)得到的天然頭孢菌素C為原料，經(jīng)半合成（改造其側(cè)鏈）后得到的一類抗生素。它們與青霉素類藥物同屬β-內(nèi)酰胺類抗生素。9二、幾類常用抗菌藥物的特點(diǎn)及合理應(yīng)用(一)頭孢菌素類藥物

作用機(jī)制：

抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的合成→阻止粘肽鏈的交叉連結(jié)→使細(xì)菌無法形成堅(jiān)韌的壁。β-內(nèi)酰胺類抗生素作用的靶位是細(xì)菌細(xì)胞膜上的特殊蛋白分子——青霉素結(jié)合蛋白（PBP3和/或PBP1）。藥物與靶位結(jié)合后，細(xì)菌變成絲狀體和球狀體，并逐漸溶解、死亡。10作用機(jī)制：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的合成→阻止粘肽鏈的交

與青霉素類藥物相比:具有抗菌作用強(qiáng)、耐青霉素酶、過敏反應(yīng)較少（與青霉素約有10%的交叉過敏反應(yīng)）等特點(diǎn)。

分類：根據(jù)其發(fā)明年代的先后和抗菌性能分為4代。11與青霉素類藥物相比:11第1代頭孢菌素

雖對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，但仍可被許多革蘭陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶所破壞。因此，僅適用于產(chǎn)青霉素酶的金黃色葡萄球菌和少數(shù)革蘭陰性菌感染。其中，以頭孢唑林、頭孢拉定和新上市的頭孢羅齊（Cefproxil）的作用較強(qiáng)。頭孢唑林的價(jià)格較便宜但應(yīng)注意其腎毒性。12第1代頭孢菌素雖對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，但仍可被許多革蘭陰性菌第2代頭孢菌素

對(duì)部分β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、腎毒性較小。對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用稍遜于第1代頭孢菌素，但對(duì)革蘭陰性細(xì)菌（如奈瑟菌屬、部分吲哚陽(yáng)性變形桿菌、部分枸櫞酸菌屬和部分腸桿菌屬）的作用比第1代頭孢菌素強(qiáng)。對(duì)銅綠假單胞菌和某些腸桿菌科細(xì)菌作用不強(qiáng)。頭孢克羅、頭孢呋肟（酯）等已廣泛應(yīng)用于臨床。13第2代頭孢菌素對(duì)部分β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、腎毒性較小。13新合成的頭孢替安酯（CefotiamHexetil）具有口服吸收迅速、組織濃度高等優(yōu)點(diǎn)。頭孢西?。–efoxitin）對(duì)脆弱類桿菌的作用在頭孢菌素中最強(qiáng)，適用于需氧菌和厭氧菌的混合感染；頭孢美唑（Cefmetazole）對(duì)革蘭陽(yáng)性厭氧球菌（如消化球菌、消化鏈球菌）具有較強(qiáng)的作用。14新合成的頭孢替安酯（CefotiamHexetil）具第3代頭孢菌素

對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。它們對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用不如第1代頭孢菌素，但對(duì)于包括銅綠假單胞菌在內(nèi)的革蘭陰性細(xì)菌（綠膿桿菌、沙雷桿菌屬、不動(dòng)桿菌屬、消化球菌及部分脆弱類桿菌）的作用比第1、2代頭孢菌素都強(qiáng)。但對(duì)腸球菌屬、難辨梭狀芽胞桿菌無效，對(duì)厭氧菌的作用仍不理想。15第3代頭孢菌素對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。15頭孢他啶、頭孢匹羅（Cefopirome）和頭孢吡蘭（Cefozopran）對(duì)銅綠假單胞菌有較強(qiáng)的作用；頭孢三嗪、頭孢地嗪半衰期長(zhǎng)，每天只需用藥1次；頭孢三嗪可用于肝、腎功能中有1項(xiàng)正常的病人；頭孢地嗪可增強(qiáng)病人的免疫力，適用于免疫功能不全的感染病人；頭孢米諾（Cefminox）對(duì)革蘭陰性菌和厭氧菌中的類桿菌屬均有較強(qiáng)的作用；新藥頭孢唑蘭對(duì)于對(duì)其他3代頭孢菌素耐藥的糞鏈球菌有較強(qiáng)的作用。16頭孢他啶、頭孢匹羅（Cefopirome）和頭孢吡蘭（Cef第4代頭孢菌素與

第3代頭孢菌素的區(qū)別1、結(jié)構(gòu)上不同它在第3代頭孢菌素分子的7-氨基頭孢烯酸（7-ACA）母核C-3位引入C-3’季銨取代基；2、作用機(jī)制不同由于上述結(jié)構(gòu)改變，這類藥物能更快地透過革蘭陰性桿菌的外膜、對(duì)青霉素結(jié)合蛋白的親和力更強(qiáng)、對(duì)細(xì)菌的β-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定；17第4代頭孢菌素與

第3代頭孢菌素的區(qū)別1、結(jié)構(gòu)上不同173、抗菌譜不同對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌的抗菌活性更強(qiáng)。分類根據(jù)分子結(jié)構(gòu)C-7位上的側(cè)鏈不同，第4代頭孢菌素又可分為——（1）2-氨基-5噻唑亞類：如頭孢匹羅、頭孢吡肟、cefoselis、cefquinone等；（2）5-氨基-2-噻唑亞類：如頭孢立定、cefozopran、cefluprenan等。183、抗菌譜不同18第4代頭孢菌素的特點(diǎn)

1、抗菌譜比第3代頭孢菌素更廣：

對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的抗菌活性比頭孢他啶和頭孢氨噻肟更強(qiáng)；對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性優(yōu)于頭孢氨噻肟但略低于頭孢他啶；19第4代頭孢菌素的特點(diǎn)1、抗菌譜比第3代頭孢菌素更廣：19

對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌如葡萄球菌屬、鏈球菌屬（特別是耐青霉素的肺炎鏈球菌）的殺菌活性明顯地強(qiáng)于第3代頭孢菌素。但是，這類藥物對(duì)厭氧菌和耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）的作用仍不理想；20對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌如葡萄球菌屬、鏈球菌屬（特別是耐青霉素的肺2、對(duì)β-內(nèi)酰胺酶比3代頭孢菌素更穩(wěn)定

對(duì)由染色體介導(dǎo)的（包括AmpC基因介導(dǎo)的）I型β-內(nèi)酰胺酶有很好的穩(wěn)定性。

AmpC基因是存在于幾乎所有革蘭陰性菌的編碼β-內(nèi)酰胺酶的結(jié)構(gòu)基因。陰溝腸桿菌、弗勞地枸櫞酸菌、沙雷菌、銅綠假單胞菌的AmpC基因表達(dá)可被誘導(dǎo)，多種β-內(nèi)酰胺酶類抗菌藥物對(duì)它都有誘導(dǎo)作用，可以引起酶水平成百上千倍升高而形成對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶類藥物（包括第3代頭孢菌素）的交叉耐藥。

212、對(duì)β-內(nèi)酰胺酶比3代頭孢菌素更穩(wěn)定21

由于第4代頭孢菌素對(duì)TEM-4、SHV-2、SHV-3、SHV-4等超廣譜酶仍不穩(wěn)定，所以它們并非對(duì)所有耐第3代頭孢菌素的革蘭陰性菌都有效。22由于第4代頭孢菌素對(duì)TEM-4、SHV-2、SHV-3、第4代頭孢菌素的適應(yīng)證

1、醫(yī)院獲得性肺炎和嚴(yán)重的社區(qū)獲得性肺炎；2、粒細(xì)胞缺乏合并感染的經(jīng)驗(yàn)性治療；3、醫(yī)院感染性敗血癥；4、細(xì)菌性腦膜炎。

23第4代頭孢菌素的適應(yīng)證1、醫(yī)院獲得性肺炎和嚴(yán)重的社區(qū)獲得性第4代頭孢菌素的非適應(yīng)證

1.厭氧菌感染；2.耐甲氧西林金葡菌（MRSA）或表葡菌（MRSE）感染；3.超廣譜酶產(chǎn)生菌株（ESBLs）引起的感染。24第4代頭孢菌素的非適應(yīng)證1.厭氧菌感染；24表1各代頭孢菌素抗菌活性和酶穩(wěn)定性的比較

頭孢菌素分類抗菌活性對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性對(duì)G+菌對(duì)G－菌金葡菌G－桿菌第1代+++++++++第2代+++++++++第3代++++++++第4代++++++*+++++*超過半數(shù)的第4代頭孢菌素對(duì)銅綠假單胞菌有良好的抗菌活性，25表1各代頭孢菌素抗菌活性和酶穩(wěn)定性的比較頭孢菌素分類抗菌頭孢吡肟頭孢匹羅頭孢他定頭孢噻胺頭孢膚辛頭孢雷多頭孢地嗪頭孢三嗪頭孢唑肟頭孢甲肟，倍司特克頭孢噻肟，凱富隆先鋒Ⅴ頭孢噻吩，先鋒Ⅱ先鋒Ⅰ頭孢咪唑頭派派酮頭孢拉索頭孢苷坦

噻嗎啉先鋒美他醇美福仙其他頭孢菌素頭孢菌素類抗生素頭霉素美士靈（頭孢米諾鈉）198519801975197019651960194526頭孢吡肟頭孢地嗪頭孢咪唑頭孢拉索其他頭孢菌素頭孢菌素類抗生素2727頭霉素的特點(diǎn)1、包括厭氧菌的抗菌譜；2、對(duì)-內(nèi)酰胺酶很穩(wěn)定，包括ESBL。28頭霉素的特點(diǎn)1、包括厭氧菌的抗菌譜；281、包括厭氧菌在內(nèi)的抗菌譜，對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定

最新頭霉素類抗生素。具有三代頭孢菌素的抗菌作用，彌補(bǔ)了三代頭孢菌素抗厭氧菌的不足，對(duì)需氧菌和厭氧菌的混合感染效果顯著。美士靈對(duì)-內(nèi)酰胺酶很穩(wěn)定，包括目前院內(nèi)感染常見的超廣譜酶。2、雙重作用形成的多數(shù)球狀突起顯示很強(qiáng)殺菌作用

7位側(cè)鏈有D-氨基酸(D-cysteine)結(jié)構(gòu)，顯示與以往頭飽孢菌素不同的兩種作用機(jī)制，形成多數(shù)球狀突起而促進(jìn)溶菌，在短時(shí)間內(nèi)發(fā)揮很強(qiáng)殺菌作用；3、不僅對(duì)細(xì)菌增殖期，對(duì)穩(wěn)定初期也發(fā)揮殺菌作用

增殖鈍化條件下也顯示殺菌作用的頭孢菌素制劑，可期待廣范圍有效性。4、各科領(lǐng)域的卓越臨床效果及高度安全性

對(duì)各科領(lǐng)域感染癥顯示卓越臨床效果及高度安全性，副作用發(fā)生率僅僅1.76%。5、卓越的活體內(nèi)效果

在活體內(nèi)的抗菌力比MIC預(yù)測(cè)的效果更強(qiáng)。6、體內(nèi)分布好

在全身各組織體液（包括腦脊液、女性生殖器、腹水等）內(nèi)分布良好。美士靈的特長(zhǎng)291、包括厭氧菌在內(nèi)的抗菌譜，對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定美士靈的特長(zhǎng)頭孢菌素類藥物的合理應(yīng)用1.正確定位，合理選用：

總體上說，它們適用于產(chǎn)青霉素酶，對(duì)青霉素類藥物耐藥的細(xì)菌性感染的治療。根據(jù)感染的場(chǎng)所、細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果和臨床經(jīng)驗(yàn)（判斷是以革蘭陽(yáng)性菌抑或以革蘭陰性菌為主），酌情選用某一代頭孢菌素。例如頭霉素類適用于G+球菌、厭氧菌和產(chǎn)ESBLs細(xì)菌\\引起的感染。

30頭孢菌素類藥物的合理應(yīng)用1.正確定位，合理選用：302.防止過敏反應(yīng)：它們與青霉素類藥物有交叉過敏現(xiàn)象（10%左右），對(duì)頭孢菌素過敏者中90%對(duì)青霉素過敏；對(duì)青霉素過敏者中5%～10%對(duì)頭孢菌素過敏。因此，用藥前應(yīng)作皮試，對(duì)青霉素過敏者應(yīng)慎用；3.長(zhǎng)期、大劑量應(yīng)用后可引起二重感染

用藥期間如出現(xiàn)腹瀉，應(yīng)考慮偽膜性腸炎之可能，須及時(shí)停藥；4.經(jīng)腎臟排泄者，丙磺舒（probenecid）可抑制其排泄速率，提高其療效；312.防止過敏反應(yīng)：315、大多數(shù)藥物應(yīng)用后可誘導(dǎo)β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生，引起耐藥現(xiàn)象，應(yīng)避免濫用；6、要現(xiàn)配現(xiàn)用，稀釋后在室溫下保存時(shí)間不宜超過6h；7、不能與NaHCO3等堿性液體混裝在一個(gè)容器內(nèi)；8、供肌注的制劑（附有1%利多卡因）不可靜脈注射；325、大多數(shù)藥物應(yīng)用后可誘導(dǎo)β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生

9、屬于時(shí)間依賴性抗生素，其抗菌活性主要與其血藥濃度超過病原菌MIC的持續(xù)時(shí)間有關(guān)。因此對(duì)于嚴(yán)重感染可酌情增加給藥次數(shù)，達(dá)到增強(qiáng)臨床療效的目的。例如應(yīng)用頭孢甲肟（倍司特克）治療革蘭陰性菌引起的感染，血藥濃度僅部分時(shí)間超過細(xì)菌的MIC，細(xì)菌清除率僅為1/8；如血藥濃度持續(xù)超過細(xì)菌的MIC，則細(xì)菌清除率可達(dá)22/23。

339、屬于時(shí)間依賴性抗生素，其抗菌活性主要與其血藥.細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制1、產(chǎn)酶，使抗生素變性、滅活（最常見、最重要）；2、改變抗生素作用部位（PBPs）的結(jié)構(gòu)；3、改變細(xì)菌代謝過程的酶（藥物功能位點(diǎn)）；4、改變細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性；5、外排機(jī)制。3434能產(chǎn)生一種或多種β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌

1.革蘭陰性菌：如大腸桿菌、弗氏枸櫞酸桿菌、肺炎克雷白桿菌、陰溝腸桿菌、奇異變形桿菌、粘質(zhì)沙雷氏菌、桿菌屬、綠膿桿菌、淋病萘瑟氏球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、嗜麥芽黃單胞菌等；2.革蘭陽(yáng)性菌：金黃色葡萄球菌；3.厭氧菌：脆弱類桿菌等。35能產(chǎn)生一種或多種β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌1.革蘭陰性菌：

最近在美國(guó)396所醫(yī)院的重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）中分離出的近40000株革蘭陰性桿菌耐藥情況的研究資料顯示，3年期間腸桿菌科細(xì)菌對(duì)第三代頭孢菌素的耐藥率從30%增至40%，肺炎克雷白桿菌對(duì)其的耐藥率從3.6%增至14.4%！由超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）引起的耐藥也越來越受到重視。36最近在美國(guó)396所醫(yī)院的重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）中分離出的

引起細(xì)菌耐藥的危險(xiǎn)因子

1、疾病的嚴(yán)重程度；2、抗生素的不恰當(dāng)應(yīng)用；3、接觸醫(yī)療器械（如胃管等）。37引起細(xì)菌耐藥的危險(xiǎn)因子1、疾病的嚴(yán)重程度；37

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑1、克拉維酸（CVA）：

對(duì)于β-內(nèi)酰胺酶的活性位點(diǎn)有高親和力，能與之催化中心相結(jié)合，以競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的方式使β-內(nèi)酰胺酶失活?？死S酸與酶形成的酰基-酶復(fù)合物比較穩(wěn)定。這種酶抑制作用是不可逆的，故被稱作自殺性酶抑制劑或依賴失活作用機(jī)理的滅活劑。38β-內(nèi)酰胺酶抑制劑382、舒巴坦（SBT）：

是青霉烷酸的鹵代衍生物，也是一種競(jìng)爭(zhēng)性的、不可逆的、自殺性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。本品能抑制普通變形桿菌、洋蔥假單胞菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌、流感嗜血桿菌、萘瑟菌屬和某些假單胞菌屬產(chǎn)生的II型TEM酶，克雷白桿菌屬產(chǎn)生的Ⅳ型酶、金黃色葡萄球菌（A族）和類桿菌屬產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶。392、舒巴坦（SBT）：39

舒巴坦對(duì)于腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬、粘質(zhì)沙雷菌、雷極-普羅威登斯菌、摩氏摩根菌和銅綠假單胞菌等產(chǎn)生Ib型β-內(nèi)酰胺酶，以及非葡萄球菌性革蘭陽(yáng)性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶的抑制作用較差。本品對(duì)于能改變細(xì)胞通透性的細(xì)菌不起作用。40舒巴坦對(duì)于腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬、粘質(zhì)沙雷菌、雷極-普羅3、他唑巴坦（TAZ）：

是舒巴坦的衍生物，也是青霉素的衍生物。本品可抑制包括部分AmpC型（一類酶）在內(nèi)的許多β-內(nèi)酰胺酶。它的作用機(jī)制為殺傷性抑制，酶的抑制是不可逆轉(zhuǎn)的。他唑巴坦對(duì)某些一類酶的結(jié)合力比舒巴坦大20～100倍。他唑巴坦抑酶譜廣，包括Ⅰ～Ⅴ型β-內(nèi)酰胺酶，特別是對(duì)于難控制的染色體介導(dǎo)的I型酶也有效。413、他唑巴坦（TAZ）：41表2酶抑制劑對(duì)青霉素酶、頭孢菌素酶和頭孢呋辛酶的活性*比較

酶的名稱克拉維酸舒巴坦他唑巴坦青霉素酶

Ⅰ型Ⅱ型Ⅲ型Ⅳ型Ⅴ型肺炎克雷白桿菌GN690.150.540.960.0950.240.781.850.11.0NT7.08.00.0180.0760.160.097.20.9642表2酶抑制劑對(duì)青霉素酶、頭孢菌素酶和頭孢呋辛酶的活性*比較●ID50（μmol）是達(dá)到抑制酶50%活性的菌量酶的名稱克拉維酸舒巴坦他唑巴坦頭孢菌素酶

大腸桿菌GN5482陰溝桿菌GN7471粘質(zhì)沙雷菌GN10857摩氏摩根菌GN5407綠膿桿菌GN1036210010010010010010010081.05.082.510010089.00.816.0頭孢呋辛酶變形桿菌GN7919

嗜麥芽假單胞菌GN11164嗜麥芽黃單胞菌L-20.00087.80.50.0079.58.70.20.80.9343●酶的名稱克拉維酸舒巴坦他唑巴坦頭孢菌素酶頭孢呋辛酶434.氟氯西林（Flucloxacillin）：

可逆性地抑制β-內(nèi)酰胺酶，殺死產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的金黃色葡萄球菌和其他革蘭陽(yáng)性球菌。復(fù)方制劑：新滅菌（Biflocin）是由本品與阿莫西林（羥氨芐青霉素）共同組成的。444.氟氯西林（Flucloxacillin）：44

3、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑的特點(diǎn)(1)兩種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)應(yīng)相似：

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與組成復(fù)方的另一種廣譜青霉素（氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、哌拉西林或替卡西林）或頭孢菌素（頭孢哌酮）的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)應(yīng)盡量相同，并應(yīng)考慮到藥物間的相互作用。保持血中β-內(nèi)酰胺類抗生素的濃度高于細(xì)菌的MICs是很重要的。453、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑的特點(diǎn)45(2)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑擴(kuò)大了β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌譜（使原先耐藥菌株變得敏感），增強(qiáng)了后者的抗菌活性（MICs值變小），因而適用于醫(yī)院內(nèi)、外的多種感染的治療。(3)注意事項(xiàng)：對(duì)青霉素和頭孢菌素過敏者禁用；過敏體質(zhì)者、肝腎功能不全者和孕婦慎用。46(2)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑擴(kuò)大了β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌譜（使β-內(nèi)酰胺類與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑一覽

藥名

β-內(nèi)酰胺類

酶抑制劑

兩者比例

用法安奇克拉維酸2：10.375～0.75q6～8hpo特美汀克拉維酸30：130：23.1g或3.2gq6～8h靜滴優(yōu)立新舒巴坦2：11.5～4gq8～12h靜滴舒普深舒巴坦1：11～2gq8～12h靜滴特治星他唑巴坦8：14.5gq8～12h靜滴47β-內(nèi)酰胺類與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑一覽藥名β(三)喹諾酮類藥物的特點(diǎn)及合理應(yīng)用1.概述

喹諾酮類（Qinolones）為化學(xué)合成抗菌藥物。1962年第一個(gè)喹諾酮類藥物萘啶酸合成成功。迄今，該類藥物種類繁多、新品迭出，已成為一類發(fā)展最為迅速的、重要的抗感染藥物。48(三)喹諾酮類藥物的特點(diǎn)及合理應(yīng)用481、第一代：如萘啶酸。其抗菌譜窄、不良反應(yīng)多；2、第二代：如砒哌酸。對(duì)革蘭陰性桿菌有效，臨床上用于腸道和泌尿道感染的治療；3、第三代：包括自1979年以來合成的氟喹諾酮類藥物，如諾氟沙星（氟哌酸）、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氟羅沙星、氧氟沙星、左氟沙星、洛美沙星、培氟沙星、司帕沙星、妥舒沙星等；4、第四代：加替沙星、莫西沙星等4949(二)喹諾酮類藥物的特點(diǎn)

1、作用機(jī)制

通過抑制細(xì)菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶（該酶是細(xì)菌的Ⅱ型拓?fù)洚悩?gòu)酶，它能以其獨(dú)特的超螺旋和舒張活性來控制細(xì)菌DNA的形狀和功能），而使DNA不能控制mRNA和蛋白質(zhì)的合成，細(xì)菌菌體延伸成絲狀和形成液泡，再通過核酸外切酶降解染色體DNA。50(二)喹諾酮類藥物的特點(diǎn)50作用機(jī)制拓?fù)洚悩?gòu)酶使DNA超螺旋和解旋51作用機(jī)制拓?fù)洚悩?gòu)酶使DNA超螺旋和解旋512.主要優(yōu)點(diǎn)：(1)抗菌譜廣，活性強(qiáng)；(2)既能口服，又能靜脈注射；(3)不受質(zhì)粒介導(dǎo)耐藥機(jī)制的影響，因此與其它抗感染藥物之間未見明顯交叉耐藥；(4)藥物價(jià)格低于其它半合成抗生素。522.主要優(yōu)點(diǎn)：523、主要不良反應(yīng)：(1)胃腸道反應(yīng)：如惡心、嘔吐、上腹不適等；(2)中樞神經(jīng)反應(yīng)：如頭痛、頭暈、興奮、失眠等；(3)誘發(fā)癲癇；(4)影響軟骨發(fā)育，因此不宜用于孕婦、哺乳期婦女和兒童；(5)可能引起結(jié)晶尿（尤其在堿性尿時(shí)）。533、主要不良反應(yīng)：53(三)喹諾酮類藥物的合理應(yīng)用1.防止耐藥性的發(fā)展：

目前，耐藥的院內(nèi)細(xì)菌有：MRSA、腸球菌屬、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、銅綠假單胞菌等；耐藥的院外細(xì)菌有：流感嗜血桿菌、大腸埃希氏菌、肺炎球菌、沙門菌屬、志賀氏菌屬等。不同品種間有很高程度的交叉耐藥性。各地區(qū)以及不同菌種的發(fā)展是不平衡的。54(三)喹諾酮類藥物的合理應(yīng)用54

衛(wèi)生部耐藥性中心監(jiān)測(cè)報(bào)告——

北京地區(qū)18種常見菌中，4年間耐藥率增長(zhǎng)10%～29%。其中不動(dòng)桿菌7%～10%，表葡菌21%~34%，糞鏈球菌24%～33%，屎鏈球菌42%～71%，大腸埃希氏菌54%～55%。北京地區(qū)1996年8種菌中，13種耐藥水平超過10%。而同期武漢地區(qū)18種常見菌耐藥率超過10%的只有8種，超過20%的僅3種，總的耐藥水平低于北京地區(qū)，而大腸埃希氏菌同樣為高水平耐藥達(dá)44%，表明喹諾酮類耐藥性在大腸埃希氏菌發(fā)展最快，志賀氏菌也有所上升，10年MIC由0.01上升至0.1mg/L。55衛(wèi)生部耐藥性中心監(jiān)測(cè)報(bào)告——55合理應(yīng)用的建議：⑴臨床用藥應(yīng)有明確的應(yīng)用指征，不應(yīng)用于輕微感染者和沒有希望獲得治療效果的感染者；⑵用藥前盡可能分離出病原菌，并作藥敏試驗(yàn)，減少無根據(jù)預(yù)防用藥；⑶正規(guī)治療72h后，如癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查均無好轉(zhuǎn)或者有加重者，可考慮換藥；⑷不將本類藥物作為局部外用藥；⑸掌握合適的劑量與療程，防止誘發(fā)耐藥性；⑹限制本類藥物在農(nóng)業(yè)、畜牧等方面的應(yīng)用。56合理應(yīng)用的建議：562、關(guān)于兒童用藥：

姜素椿教授等在10例決定引產(chǎn)胎兒的中期妊娠婦女服用環(huán)丙沙星0.6g,bid,7d后，對(duì)引產(chǎn)胎兒進(jìn)行觀察。發(fā)現(xiàn)在電鏡下胞漿核有明顯水樣變性，表明喹諾酮類藥物對(duì)未成年兒童發(fā)育有潛在危害。孕婦及嬰幼兒以不使用喹諾酮類藥物為宜。特殊適應(yīng)癥、目前尚無其它安全有效的治療藥物者，在充分權(quán)衡利弊后采用氟喹諾酮類藥是合理的。需要進(jìn)行嚴(yán)格的對(duì)照試驗(yàn)。572、關(guān)于兒童用藥：573、治療結(jié)核病：

目前不少醫(yī)院把氧氟沙星作為抗結(jié)核一線藥物常規(guī)應(yīng)用并非確當(dāng)。因結(jié)核分支桿菌的抗菌活性并不比經(jīng)典抗結(jié)核藥物強(qiáng)，且利福平可以部分抵消氧氟沙星在結(jié)核患者中廣泛應(yīng)用，不僅療效不盡如人意，且易誘發(fā)其它細(xì)菌耐藥。583、治療結(jié)核?。?8

氟喹諾酮類藥物中司帕沙星的抗結(jié)核桿菌活性最強(qiáng)，MIC為0.1mg/L，為環(huán)丙沙星的1/3、氧氟沙星的1/10、依諾沙星的1/30，可與異煙肼、對(duì)氨基水楊酸、鏈霉素相比，即使是對(duì)厭氧菌、氨基水楊酸、鏈霉素等均耐藥的結(jié)核桿菌，對(duì)司帕沙星仍敏感，MIC值仍0.1mg/L，表明司帕沙星與抗結(jié)核藥物之間無交叉耐藥。司帕沙星對(duì)偶發(fā)分枝桿菌的MIC90值為0.25mg/L，表明它對(duì)結(jié)核桿菌的敏感及耐藥菌株均有作用。59氟喹諾酮類藥物中司帕沙星的抗結(jié)核桿菌活性最強(qiáng)，MIC為

常規(guī)常規(guī)抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥后，或發(fā)生多重耐藥結(jié)核分枝桿菌感染，可考慮用目前抗結(jié)核分枝桿菌活性最強(qiáng)的司帕沙星與其它抗結(jié)核藥聯(lián)合治療。非典型結(jié)核桿菌以及耐原抗結(jié)核藥物者可選用新的氟喹諾酮類藥物。但不宜把這類藥作為治療結(jié)核病的一線用藥。60常規(guī)常規(guī)抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥后，或發(fā)生多重耐藥結(jié)核分枝桿菌4、預(yù)防用藥：

抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用的指證遠(yuǎn)較治療用藥為少，一般情況下，不主張預(yù)防用藥。與現(xiàn)癥傷寒、菌痢等疾病有非常密切接觸者，可足量、短程用藥；有感染可能的手術(shù)，又無其它藥物可選擇者亦可考慮應(yīng)用；免疫功能低下（特別是低白血球癥患者）、預(yù)防旅行腹瀉，尤其是老年人可選用氟喹諾酮類藥物，且注意掌握合適的劑量與療程，防止誘發(fā)耐藥性的產(chǎn)生。614、預(yù)防用藥：615、細(xì)菌耐藥性的增長(zhǎng)和蔓延與不合理使用抗感染藥物直接有關(guān)。臨床上和食用動(dòng)物及海產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中，濫用喹諾酮類抗菌藥物的現(xiàn)象均十分嚴(yán)重。應(yīng)開展對(duì)人畜共患致病菌的耐藥性監(jiān)測(cè)。6、屬于濃度依賴性抗菌藥物，應(yīng)當(dāng)減少給藥次數(shù)，提高血藥濃度，以增強(qiáng)抗菌活性。625、細(xì)菌耐藥性的增長(zhǎng)和蔓延與不合理使用抗感染藥物直接有關(guān)。三、抗生素的不良反應(yīng)

1.過敏反應(yīng)(1)過敏性休克：青霉素最易發(fā)生，氨基糖苷類、磺胺類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、林可霉素、利福平等也可能發(fā)生。(2)皮疹：均可能發(fā)生，氨芐西林、青霉素、磺胺類和氯霉素較為多見。63三、抗生素的不良反應(yīng)1.過敏反應(yīng)63(3)藥物熱

用藥后7～12天，弛張熱或稽留熱。β內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類較易發(fā)生。診斷依據(jù)：①應(yīng)用抗生素后感染控制、體溫下降后又升高；②雖有發(fā)熱，但患者的一般情況好，難以用感染來解釋；③伴有皮疹或嗜酸性粒細(xì)胞增多等變態(tài)反應(yīng)；④停用抗生素后1～2天內(nèi)體溫迅速恢復(fù)正常。(4)光敏反應(yīng)由于所有喹諾酮類藥物的光過敏產(chǎn)物的細(xì)胞毒性比原藥增高10倍以上，因此用藥后應(yīng)避免陽(yáng)光直接照射。

64(3)藥物熱642．毒性反應(yīng)：(1)神經(jīng)系統(tǒng)：①腦病：青霉素G、氨基糖苷類、異煙肼、甲硝唑等；②位聽神經(jīng)損害：氨基糖苷類；③周圍神經(jīng)病變：異煙肼、乙胺丁醇、氨基糖苷類、氯霉素；④神經(jīng)肌肉接頭阻滯：氨基糖苷類；⑤精神癥狀：普魯卡因青霉素、異煙肼、氯霉素。652．毒性反應(yīng)：65(2)肝毒性：四環(huán)素、酯化紅霉素、利福平、異煙肼、酮康唑等(3)腎毒性：氨基糖苷類、頭孢唑林、萬(wàn)古霉素、兩性霉素B(4)血液系統(tǒng)毒性：氯霉素、磺胺類、氟喹諾酮類、頭孢孟多、頭孢哌酮等66(2)肝毒性：四環(huán)素、酯化紅霉素、利福平、異煙肼、酮康唑等6(5)凝血功能障礙：除了上述所有的頭孢菌素都因有抑制腸道細(xì)菌產(chǎn)生維生素K的作用而影響凝血功能外，具有甲基四氮唑側(cè)鏈的頭孢菌素還可干擾維生素K在體內(nèi)的循環(huán)，在7位碳原子的取代基中有COOH基團(tuán)的頭孢菌素可阻抑血小板的凝聚，它們均可使出血傾向加重；(6)胃腸道反應(yīng)：如惡心、嘔吐、納差、腹脹、腹瀉等67(5)凝血功能障礙：除了上述所有的頭孢菌素都因有抑制腸道細(xì)(7)“醉酒樣”反應(yīng)：分子結(jié)構(gòu)中含有甲基四氮唑基團(tuán)的頭孢菌素有抑制乙醇脫氫酶的功能。當(dāng)患者飲用或使用含有乙醇的食（藥）物時(shí)，易于使乙醇在體內(nèi)積聚，出現(xiàn)“醉酒樣”反應(yīng)。3、腸道菌群失調(diào)：二重感染、維生素B族和K族缺乏，嚴(yán)重時(shí)可引起偽膜性腸炎68(7)“醉酒樣”反應(yīng)：分子結(jié)構(gòu)中含有甲基四氮唑基團(tuán)的頭孢菌素四、幾種特殊感染的治療

1.肺炎鏈球菌感染的治療

肺炎鏈球菌（SP）為革蘭陽(yáng)性雙球菌，其莢膜多糖是型的特異性抗原，共有85個(gè)血清型；其菌體多糖是屬的特異性抗原，存在與肺炎鏈球菌的細(xì)胞壁。SP是細(xì)菌性肺炎的主要病原菌，也可引起腦膜炎、心內(nèi)膜炎、中耳炎、鼻竇炎、敗血癥等。69四、幾種特殊感染的治療1.肺炎鏈球菌感染的治療69

青霉素一直是治療肺炎鏈球菌肺炎的首選藥物。自從1967年首次在澳大利亞一名伴有低γ-球蛋白血癥的支氣管擴(kuò)張患者的痰中分離出了耐青霉素的肺炎鏈球菌以來，耐青霉素肺炎鏈球菌呈逐漸增多的趨勢(shì)，引起了各國(guó)的重視。70青霉素一直是治療肺炎鏈球菌肺炎的首選藥物。自從1967年

美國(guó)臨床檢驗(yàn)委員會(huì)（NCCLS）根據(jù)肺炎鏈球菌對(duì)青霉素最小抑菌濃度（MIC）標(biāo)準(zhǔn)將其分為3種：①耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）：MIC≥2mg/L；②低度耐青霉素肺炎鏈球菌（PISP）：MIC0.1～1.0mg／L；③對(duì)青霉素敏感的肺炎鏈球菌（PSSP）：MIC≤0.06mg/L。

71美國(guó)臨床檢驗(yàn)委員會(huì)（NCCLS）根據(jù)肺炎鏈球菌對(duì)青霉素最1、對(duì)青霉素敏感的肺炎鏈球菌（PSSP）感染的治療

青霉素G每日160萬(wàn)U～640萬(wàn)U，分2～3次靜脈滴注。2、低度耐青霉素肺炎鏈球菌（PISP）感染的治療（1）青霉素G每日640萬(wàn)～960萬(wàn)U，分3～4次靜脈滴注；（2）半合成耐青霉素酶的新青霉素類：如苯唑西林，氯唑西林、雙氯西林等；（3）頭孢菌素：如頭孢呋辛，頭孢三嗪等；（4）必要時(shí)可選用妥蘇沙星（Tosulfloxacin）或利福平。721、對(duì)青霉素敏感的肺炎鏈球菌（PSSP）感染3、耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）感染的治療

可選用伊米配能、萬(wàn)古霉素、妥蘇沙星、利福平等。（1）頭孢托倉(cāng)酯（Cefditoren-pivoxil）：作用最強(qiáng)，51株P(guān)RSPMIC均在0.5mg/L，MIC50為0.13mg/L；（2）Cefteram（3）頭孢帕肟酯（Cefpodoxime）（4）頭孢克洛（Cefaclor）：MIC為4mg/L。

733、耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）感染的治療72.銅綠假單胞菌感染的治療

銅綠假單胞菌又稱綠膿桿菌，是醫(yī)院內(nèi)感染的常見病原菌。由于極易產(chǎn)生獲得性耐藥，加上它不易被呼吸道防御機(jī)制殺滅，臨床治療很困難。銅綠假單胞菌肺炎病死率高達(dá)30%以上。銅綠假單胞菌敗血癥的病死率高達(dá)80%～90%。742.銅綠假單胞菌感染的治療74

銅綠假單胞菌外膜脂多糖層與磷脂層之間，鮑林蛋白形成的孔道比一般革蘭陰性桿菌的孔道小。多種抗革蘭陰性桿菌的抗生素難以通過，使其對(duì)多種抗生素具有天然耐藥的特性。銅綠假單胞菌可形成生物被膜（biofilm）——主要由糖醛酸和碳水化合物組成，形成所謂胞外粘液多糖（MEP）。它們?cè)诩?xì)菌表面形成的物理屏障，降低了抗生素的滲透性，使細(xì)菌周圍的藥物達(dá)不到有效的殺菌濃度，卻有利于細(xì)菌啟動(dòng)β-內(nèi)酰胺酶等的表達(dá)，誘發(fā)耐藥突變，產(chǎn)生染色體誘導(dǎo)酶，水解β-內(nèi)酰胺類抗生素。

75銅綠假單胞菌外膜脂多糖層與磷脂層之間，鮑林蛋白形成的孔道

由于上述原因，治療銅綠假單胞菌感染時(shí)，應(yīng)采用大劑量和聯(lián)合用藥的方案，療程應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)，以全身靜脈給藥為主。經(jīng)常監(jiān)測(cè)本地區(qū)、本單位銅綠假單胞菌的耐藥率和耐藥趨勢(shì)，是指導(dǎo)選用治療藥物的重要依據(jù)。7676治療銅綠假單胞菌的藥物——1、β-內(nèi)酰胺類抗生素：其中抗銅綠假單胞菌活性較高的有亞胺培南，頭孢他啶，哌拉西林，氨曲南，頭孢哌酮,頭孢噻肟等。2、與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復(fù)方抗生素（1）羥氨芐青霉素加克拉維酸；（2）替卡西林加克拉維酸；（3）頭孢哌酮加舒巴坦。77治療銅綠假單胞菌的藥物——1、β-內(nèi)酰胺類抗生素：773、第4代頭孢菌素頭孢立定（Cefeclidin）：最突出的特點(diǎn)是極強(qiáng)的抗銅綠假單胞菌活性，其作用是氨曲南的4倍，是頭孢他啶的4～16倍。4、氨基糖苷類抗生素：①阿米卡星；②妥布霉素。5、氟喹諾酮類：①環(huán)丙沙星，②左旋氧氟沙星，③氟羅沙星等。783、第4代頭孢菌素頭孢立定（Cefeclid銅綠假單胞菌感染的治療方案

1、輕度感染哌拉西林（或環(huán)丙沙星）+妥布霉素。2、中～重度感染上述3代頭孢菌素+阿米卡星。3、極嚴(yán)重或伴有免疫功能受損的患者亞胺培南（或氨曲南）+阿米卡星。

79銅綠假單胞菌感染的治療方案1、輕度感染

聯(lián)合應(yīng)用阿奇霉素和氟羅沙星：阿奇霉素雖然本身無抑制銅綠假單胞菌的作用，但可抑制該菌生物被膜BF）的形成，增加氟羅沙星對(duì)BF的滲透性，提高后者抗銅綠假單胞菌的作用。

聯(lián)合應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類和氨基糖類抗生素：

由于銅綠假單胞菌對(duì)這兩類藥物有交叉耐藥的菌株僅占1.3%。80聯(lián)合應(yīng)用阿奇霉素和氟羅沙星：

6、局部用藥：經(jīng)纖支鏡反復(fù)作支氣管肺泡灌洗，或經(jīng)霧化器吸入方式局部給予阿米卡星或頭孢他啶，可作為治療銅綠假單胞菌肺炎的一種輔助療法。

7、銅綠假單胞菌噬菌體：是一種生態(tài)制劑。它是細(xì)菌病毒，具有高度的特性，能在菌細(xì)胞內(nèi)繁殖，最終將菌細(xì)胞裂解。臨床上已將其用于呼吸道和皮膚等處銅綠假單胞菌感染的治療。

816、局部用藥：81（三）耐甲氧西林葡萄球菌感染1961年英國(guó)的Jevons報(bào)告了第一例MRSA。近年來國(guó)內(nèi)外MRSA迅速增加，已達(dá)金葡菌的20%～50%。綜合性大醫(yī)院高達(dá)80%以上。美國(guó)1975年，182所醫(yī)院調(diào)查，MRSA僅占金葡菌的2.4%，1991年已占金葡菌的24.8%。82（三）耐甲氧西林葡萄球菌感染82

歐洲1993年1417所醫(yī)院ICU分離的MRSA達(dá)60%。日本某大學(xué)附屬醫(yī)院MRSA達(dá)41%。我國(guó)上海1978年5%→1988年24%→1996年72%。我院1997年分離的MRSA占63%。

83歐洲1993年1417所醫(yī)院ICU分離的MRSA

MRSA的臨床重要性：多重耐藥，治療困難，病死率高

MRSA的分類：①M(fèi)RSA：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；②MRSE：耐甲氧西林表皮葡萄球菌；③MRSCN：耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌。84MRSA的臨床重要性：84MRSA的耐藥機(jī)制

1、固有耐藥性：

由染色體介導(dǎo)。MRSA的染色體上有一段編碼PBP2’的DNA（甲氧西林耐藥基因，mecA基因）→獨(dú)特的PBP2’（對(duì)β內(nèi)酰胺類抗生素親和力低，可代替被抑制的PBP1和PBP3的功能，維持細(xì)菌細(xì)胞壁的合成）85MRSA的耐藥機(jī)制85固有耐藥性的特點(diǎn)：1、廣譜耐藥性：對(duì)各種β內(nèi)酰胺類抗生素均耐藥；2、不均一性：受培養(yǎng)條件的影響；3、MRSA菌群中存在耐藥菌與敏感菌兩個(gè)亞群；4、β內(nèi)酰胺酶抑制劑無效；5、可傳播；6、可誘導(dǎo)（包括青霉素在內(nèi)的低濃度β內(nèi)酰胺類抗生素）86固有耐藥性的特點(diǎn)：86

2、獲得性耐藥性：

由質(zhì)粒介導(dǎo)。質(zhì)粒介導(dǎo)→產(chǎn)生大量β內(nèi)酰胺酶→使β內(nèi)酰胺類抗生素緩慢滅活特點(diǎn)：①臨界耐藥；②呈均一性；③β內(nèi)酰胺酶抑制劑有效；④可傳播；⑤可誘導(dǎo)（包括青霉素在內(nèi)的低濃度β內(nèi)酰胺類抗生素）。872、獲得性耐藥性：87

MRSA的治療糖肽類抗生素首選1、萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素：

注意事項(xiàng)

不宜作短時(shí)間、高濃度靜脈給藥。因萬(wàn)古霉素的殺菌作用具有時(shí)間依賴性，即血藥濃度維持在MIC以上的時(shí)間愈長(zhǎng)，殺菌療效愈好；同時(shí)為了減輕其耳、腎毒性。88MRSA的治療88

該藥推薦將其每日劑量（1～2g）分為2～3次緩慢靜脈滴注。有條件者應(yīng)進(jìn)行血藥濃度的監(jiān)測(cè)。20mg/L為該藥的安全濃度。用藥期間應(yīng)注意患者的腎功能情況。

近年來國(guó)外已有耐萬(wàn)古霉素的腸球菌和凝固酶陰性的葡萄球菌產(chǎn)生。所幸國(guó)內(nèi)目前尚未發(fā)現(xiàn)耐萬(wàn)古霉素的MRSA菌株。89該藥推薦將其每日劑量（1～2g）分為2～3次緩慢靜脈滴注

2、替考拉寧：

適用于不能耐受萬(wàn)古霉素的患者。首劑負(fù)荷量400mg靜脈注射，然后給予維持量每日200mg靜脈或肌肉注射；嚴(yán)重感染時(shí)，應(yīng)先每12h給予本品400mg×3次，然后每日1次靜脈或肌肉注射本品400mg作為維持量。902、替考拉寧：90

3、氨基糖苷類：如阿米卡星、奈替米星。屬于濃度依賴性抗生素，且存在抗生素后效應(yīng)（PAE），故可將每日劑量1次性給予。

4、氟喹諾酮類：如環(huán)丙沙星、左旋氧氟沙星、妥蘇沙星和司帕沙星等。

5、碳青霉烯類：如亞胺培南、美洛培南等。6、其他：如利福平、中性磷霉素鈉等。913、氨基糖苷類：如阿米卡星、奈替米星。91以萬(wàn)古霉素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案

1、萬(wàn)古霉素+利福平；2、萬(wàn)古霉素+氨基糖甙類；3、萬(wàn)古霉素+氟喹諾酮類；4、萬(wàn)古霉素+磷霉素鈉；5、萬(wàn)古霉素+林可霉素等。

92以萬(wàn)古霉素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案1、萬(wàn)古霉素+利福平；9不含萬(wàn)古霉素的聯(lián)合治療方案

目前僅見于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和少數(shù)臨床報(bào)告。一般說來其療效不如萬(wàn)古霉素，僅在萬(wàn)古霉素因毒副反應(yīng)而應(yīng)用受到限制時(shí)或應(yīng)用后療效不佳時(shí)才考慮采用。1、碳青霉烯類+頭孢菌素；2、氨基糖甙類+抗MRSA的β-內(nèi)酰胺類；3、磷霉素+β-內(nèi)酰胺類抗生素等。93不含萬(wàn)古霉素的聯(lián)合治療方案目前僅見于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)幾種可能有希望用于耐藥葡萄球菌

感染治療的藥物

1、鏈陽(yáng)菌素（Streptogramis，RP500，商品名Synercid）：本品已上市。用法：成人每次0.5g或7.5mg/kg，分為2～3次靜脈滴注。2、其他可能對(duì)葡萄球菌屬有效的新藥，如惡唑烷酮類、半合成糖肽類、酮內(nèi)酯類、甘氨酰環(huán)素類、晚霉素類、2-吡酮類及新的β內(nèi)酰胺類抗生素等。

94幾種可能有希望用于耐藥葡萄球菌

感染（四）超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌引起的感染

超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（Extended-spectrumβ-lactamases，ESBLs）由質(zhì)粒介導(dǎo)，從普通的β-內(nèi)酰胺酶（TEM-1、TEM-2HESHV-1等）突變而來，屬于β內(nèi)酰胺酶分類中的2be；

主要由腸桿菌科細(xì)菌（肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌等）產(chǎn)生；95（四）超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌引起的95

可水解青霉素類、第三代頭孢菌素（頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢帕肟酯、頭孢噻肟等）和氨曲南等；ESBLs基因常與其他耐藥基因連鎖，而同時(shí)對(duì)氨基糖甙類抗生素和SMZco等耐藥；多數(shù)產(chǎn)ESBLs菌株對(duì)克拉維酸（CA）敏感。96可水解青霉素類、第三代頭孢菌素（頭孢他啶、頭孢曲松、頭

ESBLs產(chǎn)生原因

1、濫用第三代頭孢菌素：選擇性遺傳壓力使產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的基因發(fā)生1～4位點(diǎn)突變而成為產(chǎn)ESBLs的基因；2、抗感染藥物使用不合理（單憑經(jīng)驗(yàn)、劑量、給藥次數(shù)或療程不足）。97ESBLs產(chǎn)生原因97

ESBLs的臨床重要性1、呈多藥耐藥性；2、易漏檢；3、即使體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果對(duì)第三代頭孢菌素敏感，臨床療效卻不佳；4、耐藥基因通過質(zhì)粒的接合、轉(zhuǎn)座和轉(zhuǎn)移，可在正常腸道菌叢寄殖，使敏感菌變?yōu)槟退幘饑?yán)重的院內(nèi)交叉感染和下一次感染的隱患。98ESBLs的臨床重要性98

ESBLs的預(yù)防1、盡可能根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇、調(diào)整抗感染藥物；2、合理應(yīng)用第三代頭孢菌素等廣譜抗生素；3、廣泛開展ESBLs的監(jiān)測(cè)；4、發(fā)現(xiàn)、隔離患者和攜帶ESBL菌株者。99ESBLs

ESBLs的治療1、碳青霉烯類：首選。如亞胺培南/西司他丁（泰能），美洛培南（美平）等。2、頭霉素類：如頭孢西丁、頭孢米諾鈉（美士靈等）：有作者主張聯(lián)合用藥。100E

3、β內(nèi)酰胺酶抑制劑/β內(nèi)酰胺類抗生素

復(fù)方制劑：

替卡西林/克拉維酸（特美?。?/p>

阿莫西林/克拉維酸（安美?。?/p>

頭孢哌酮/舒巴坦（舒普深）；

哌拉西林/他唑巴坦（特治星）等。

需要大劑量。

4、氨基糖類：阿米卡星等，需要聯(lián)合用藥。

101

3、β內(nèi)酰胺酶抑制劑/β內(nèi)酰胺類抗五、目前抗感染藥物應(yīng)用中

存在的主要問題

1、濫用：指征不嚴(yán)。如單純病毒性感染；某些原因不明的發(fā)熱待查；某些預(yù)防用藥2、亂用：如青霉素G用于金葡菌感染、第三代頭孢菌素用于革蘭陽(yáng)性球菌感染；頭孢唑林+氨基糖苷類；老人或腎功能不全的患者；氟喹諾酮類、氨基糖苷類用于孕婦；氟喹諾酮類用于兒童等102五、目前抗感染藥物應(yīng)用中

存在的主要問題1、濫用3、錯(cuò)用：如給藥途徑不當(dāng)（腸道感染經(jīng)靜脈用藥）；青霉素每日1次緩慢靜脈低注；頭孢三嗪每日3次給藥；劑量過大（如頭孢三嗪）或過?。酌顾剽c）；療程過長(zhǎng)或過短；醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎與社區(qū)獲得性肺炎未按照“指南”用藥；4、不重視病原學(xué)檢查；5、追求昂貴和超廣譜；6、第三代頭孢菌素的濫用。1033、錯(cuò)用：如給藥途徑不當(dāng)（腸道感染經(jīng)靜脈用藥）；青霉素每日1六、幾種新的治療方法

1、序貫療法：β內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類2、單次給藥：新氟喹諾酮類、氨基糖苷類、阿奇霉素3、三日療法：阿奇霉素4、替代療法：馬斯平、特治星5、降階梯法：碳青霉烯類104六、幾種新的治療方法1、序貫療法：β內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類1

七、結(jié)語(yǔ)

1、抗生素挽救了數(shù)以千萬(wàn)計(jì)病人的生命，是救命之藥；但是，每年因?yàn)榭股氐牟涣挤磻?yīng)導(dǎo)致死亡的人數(shù)也近百萬(wàn)！2、新的抗生素在不斷地問世，但是，耐藥細(xì)菌以更快的速度出現(xiàn)！3、耐藥菌引起感染的危害性不亞于惡性腫瘤！105七、結(jié)語(yǔ)4、細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生在很大程度上是人為的、醫(yī)源性的！5、與其等待新的抗生素問世，不如合理應(yīng)用好現(xiàn)有的抗生素！6、能否合理應(yīng)用抗生素是評(píng)價(jià)一個(gè)醫(yī)生、一個(gè)科室和一個(gè)醫(yī)院的重要指標(biāo)！1064、細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生在很大程度上是人為的、106歡迎指正！107歡迎指正！107

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

殷凱生

2005年2月26日于南京

抗感染藥物的合理應(yīng)用108南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院一、抗菌藥物的幾個(gè)重要概念1、抗感染藥物（antiinfectiveagents）：

包括用以治療各種病原體（病毒、衣原體、支原體、立克次體、細(xì)菌、螺旋體、真菌、原蟲、蠕蟲等）所致感染的各藥物。2、抗微生物藥物（antimicrobialagents）：

基本同上，但不包括抗蠕蟲藥。109一、抗菌藥物的幾個(gè)重要概念1、抗感染藥物（antiinfec3、抗生素（antibiotics）：

狹義：在高稀釋度下對(duì)一些特異微生物有殺滅或抑制作用的微生物產(chǎn)物。

廣義：把具有抗特異微生物、抗腫瘤和寄生蟲作用的微生物產(chǎn)物、用化學(xué)方法合成的仿制品及抗生素的半合成衍生物等統(tǒng)稱為抗生素。喹諾酮類、磺胺類和咪唑類藥物雖具有抗菌作用，但因?yàn)槿铣伤幬锒俏⑸锂a(chǎn)物，故不應(yīng)稱為抗生素。1103、抗生素（antibiotics）：34、抗菌素：該名稱已不再應(yīng)用。5、抗菌藥物（antibacterialagents）：

指具有殺菌或抑菌活性、主要供全身應(yīng)用（包括口服、肌注、靜注、靜脈滴注等，部分也可用于局部）的抗生素、磺胺藥、異煙肼、咪唑類、硝咪唑類、喹諾酮類、呋喃類等化學(xué)藥物。不可內(nèi)服或注射、毒性強(qiáng)、僅供局部使用的消毒殺菌劑如甲酚皂、硫柳汞、碘酊、苯扎溴銨、硝酸銀等不列入抗菌藥物。

1114、抗菌素：該名稱已不再應(yīng)用。46、化學(xué)治療藥物（chemotherapeuticagents）：

簡(jiǎn)稱為化療藥，是指抗微生物藥物治療和抗腫瘤藥物治療。國(guó)外主要指前者，國(guó)內(nèi)有人將其局限于后者是錯(cuò)誤的。1126、化學(xué)治療藥物（chemotherapeuticagen

調(diào)查范圍患者使用頻率占藥品總經(jīng)費(fèi)比例

(%)（%）

WHO3015~30國(guó)內(nèi)40~8025~45

醫(yī)院內(nèi)抗菌藥物使用頻度及經(jīng)費(fèi)113醫(yī)院內(nèi)抗菌藥物使用頻度及經(jīng)費(fèi)6抗生素的臨床應(yīng)用和進(jìn)展課件抗生素的臨床應(yīng)用和進(jìn)展課件二、幾類常用抗菌藥物的特點(diǎn)及合理應(yīng)用

(一)頭孢菌素類藥物

頭孢菌素類（Cephalisporins）是以冠頭孢菌（CephalospriumAcremonium）培養(yǎng)得到的天然頭孢菌素C為原料，經(jīng)半合成（改造其側(cè)鏈）后得到的一類抗生素。它們與青霉素類藥物同屬β-內(nèi)酰胺類抗生素。116二、幾類常用抗菌藥物的特點(diǎn)及合理應(yīng)用(一)頭孢菌素類藥物

作用機(jī)制：

抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的合成→阻止粘肽鏈的交叉連結(jié)→使細(xì)菌無法形成堅(jiān)韌的壁。β-內(nèi)酰胺類抗生素作用的靶位是細(xì)菌細(xì)胞膜上的特殊蛋白分子——青霉素結(jié)合蛋白（PBP3和/或PBP1）。藥物與靶位結(jié)合后，細(xì)菌變成絲狀體和球狀體，并逐漸溶解、死亡。117作用機(jī)制：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的合成→阻止粘肽鏈的交

與青霉素類藥物相比:具有抗菌作用強(qiáng)、耐青霉素酶、過敏反應(yīng)較少（與青霉素約有10%的交叉過敏反應(yīng)）等特點(diǎn)。

分類：根據(jù)其發(fā)明年代的先后和抗菌性能分為4代。118與青霉素類藥物相比:11第1代頭孢菌素

雖對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，但仍可被許多革蘭陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶所破壞。因此，僅適用于產(chǎn)青霉素酶的金黃色葡萄球菌和少數(shù)革蘭陰性菌感染。其中，以頭孢唑林、頭孢拉定和新上市的頭孢羅齊（Cefproxil）的作用較強(qiáng)。頭孢唑林的價(jià)格較便宜但應(yīng)注意其腎毒性。119第1代頭孢菌素雖對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，但仍可被許多革蘭陰性菌第2代頭孢菌素

對(duì)部分β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、腎毒性較小。對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用稍遜于第1代頭孢菌素，但對(duì)革蘭陰性細(xì)菌（如奈瑟菌屬、部分吲哚陽(yáng)性變形桿菌、部分枸櫞酸菌屬和部分腸桿菌屬）的作用比第1代頭孢菌素強(qiáng)。對(duì)銅綠假單胞菌和某些腸桿菌科細(xì)菌作用不強(qiáng)。頭孢克羅、頭孢呋肟（酯）等已廣泛應(yīng)用于臨床。120第2代頭孢菌素對(duì)部分β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、腎毒性較小。13新合成的頭孢替安酯（CefotiamHexetil）具有口服吸收迅速、組織濃度高等優(yōu)點(diǎn)。頭孢西丁（Cefoxitin）對(duì)脆弱類桿菌的作用在頭孢菌素中最強(qiáng)，適用于需氧菌和厭氧菌的混合感染；頭孢美唑（Cefmetazole）對(duì)革蘭陽(yáng)性厭氧球菌（如消化球菌、消化鏈球菌）具有較強(qiáng)的作用。121新合成的頭孢替安酯（CefotiamHexetil）具第3代頭孢菌素

對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。它們對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用不如第1代頭孢菌素，但對(duì)于包括銅綠假單胞菌在內(nèi)的革蘭陰性細(xì)菌（綠膿桿菌、沙雷桿菌屬、不動(dòng)桿菌屬、消化球菌及部分脆弱類桿菌）的作用比第1、2代頭孢菌素都強(qiáng)。但對(duì)腸球菌屬、難辨梭狀芽胞桿菌無效，對(duì)厭氧菌的作用仍不理想。122第3代頭孢菌素對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。15頭孢他啶、頭孢匹羅（Cefopirome）和頭孢吡蘭（Cefozopran）對(duì)銅綠假單胞菌有較強(qiáng)的作用；頭孢三嗪、頭孢地嗪半衰期長(zhǎng)，每天只需用藥1次；頭孢三嗪可用于肝、腎功能中有1項(xiàng)正常的病人；頭孢地嗪可增強(qiáng)病人的免疫力，適用于免疫功能不全的感染病人；頭孢米諾（Cefminox）對(duì)革蘭陰性菌和厭氧菌中的類桿菌屬均有較強(qiáng)的作用；新藥頭孢唑蘭對(duì)于對(duì)其他3代頭孢菌素耐藥的糞鏈球菌有較強(qiáng)的作用。123頭孢他啶、頭孢匹羅（Cefopirome）和頭孢吡蘭（Cef第4代頭孢菌素與

第3代頭孢菌素的區(qū)別1、結(jié)構(gòu)上不同它在第3代頭孢菌素分子的7-氨基頭孢烯酸（7-ACA）母核C-3位引入C-3’季銨取代基；2、作用機(jī)制不同由于上述結(jié)構(gòu)改變，這類藥物能更快地透過革蘭陰性桿菌的外膜、對(duì)青霉素結(jié)合蛋白的親和力更強(qiáng)、對(duì)細(xì)菌的β-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定；124第4代頭孢菌素與

第3代頭孢菌素的區(qū)別1、結(jié)構(gòu)上不同173、抗菌譜不同對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌的抗菌活性更強(qiáng)。分類根據(jù)分子結(jié)構(gòu)C-7位上的側(cè)鏈不同，第4代頭孢菌素又可分為——（1）2-氨基-5噻唑亞類：如頭孢匹羅、頭孢吡肟、cefoselis、cefquinone等；（2）5-氨基-2-噻唑亞類：如頭孢立定、cefozopran、cefluprenan等。1253、抗菌譜不同18第4代頭孢菌素的特點(diǎn)

1、抗菌譜比第3代頭孢菌素更廣：

對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的抗菌活性比頭孢他啶和頭孢氨噻肟更強(qiáng)；對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性優(yōu)于頭孢氨噻肟但略低于頭孢他啶；126第4代頭孢菌素的特點(diǎn)1、抗菌譜比第3代頭孢菌素更廣：19

對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌如葡萄球菌屬、鏈球菌屬（特別是耐青霉素的肺炎鏈球菌）的殺菌活性明顯地強(qiáng)于第3代頭孢菌素。但是，這類藥物對(duì)厭氧菌和耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）的作用仍不理想；127對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌如葡萄球菌屬、鏈球菌屬（特別是耐青霉素的肺2、對(duì)β-內(nèi)酰胺酶比3代頭孢菌素更穩(wěn)定

對(duì)由染色體介導(dǎo)的（包括AmpC基因介導(dǎo)的）I型β-內(nèi)酰胺酶有很好的穩(wěn)定性。

AmpC基因是存在于幾乎所有革蘭陰性菌的編碼β-內(nèi)酰胺酶的結(jié)構(gòu)基因。陰溝腸桿菌、弗勞地枸櫞酸菌、沙雷菌、銅綠假單胞菌的AmpC基因表達(dá)可被誘導(dǎo)，多種β-內(nèi)酰胺酶類抗菌藥物對(duì)它都有誘導(dǎo)作用，可以引起酶水平成百上千倍升高而形成對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶類藥物（包括第3代頭孢菌素）的交叉耐藥。

1282、對(duì)β-內(nèi)酰胺酶比3代頭孢菌素更穩(wěn)定21

由于第4代頭孢菌素對(duì)TEM-4、SHV-2、SHV-3、SHV-4等超廣譜酶仍不穩(wěn)定，所以它們并非對(duì)所有耐第3代頭孢菌素的革蘭陰性菌都有效。129由于第4代頭孢菌素對(duì)TEM-4、SHV-2、SHV-3、第4代頭孢菌素的適應(yīng)證

1、醫(yī)院獲得性肺炎和嚴(yán)重的社區(qū)獲得性肺炎；2、粒細(xì)胞缺乏合并感染的經(jīng)驗(yàn)性治療；3、醫(yī)院感染性敗血癥；4、細(xì)菌性腦膜炎。

130第4代頭孢菌素的適應(yīng)證1、醫(yī)院獲得性肺炎和嚴(yán)重的社區(qū)獲得性第4代頭孢菌素的非適應(yīng)證

1.厭氧菌感染；2.耐甲氧西林金葡菌（MRSA）或表葡菌（MRSE）感染；3.超廣譜酶產(chǎn)生菌株（ESBLs）引起的感染。131第4代頭孢菌素的非適應(yīng)證1.厭氧菌感染；24表1各代頭孢菌素抗菌活性和酶穩(wěn)定性的比較

頭孢菌素分類抗菌活性對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性對(duì)G+菌對(duì)G－菌金葡菌G－桿菌第1代+++++++++第2代+++++++++第3代++++++++第4代++++++*+++++*超過半數(shù)的第4代頭孢菌素對(duì)銅綠假單胞菌有良好的抗菌活性，132表1各代頭孢菌素抗菌活性和酶穩(wěn)定性的比較頭孢菌素分類抗菌頭孢吡肟頭孢匹羅頭孢他定頭孢噻胺頭孢膚辛頭孢雷多頭孢地嗪頭孢三嗪頭孢唑肟頭孢甲肟，倍司特克頭孢噻肟，凱富隆先鋒Ⅴ頭孢噻吩，先鋒Ⅱ先鋒Ⅰ頭孢咪唑頭派派酮頭孢拉索頭孢苷坦

噻嗎啉先鋒美他醇美福仙其他頭孢菌素頭孢菌素類抗生素頭霉素美士靈（頭孢米諾鈉）1985198019751970196519601945133頭孢吡肟頭孢地嗪頭孢咪唑頭孢拉索其他頭孢菌素頭孢菌素類抗生素13427頭霉素的特點(diǎn)1、包括厭氧菌的抗菌譜；2、對(duì)-內(nèi)酰胺酶很穩(wěn)定，包括ESBL。135頭霉素的特點(diǎn)1、包括厭氧菌的抗菌譜；281、包括厭氧菌在內(nèi)的抗菌譜，對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定

最新頭霉素類抗生素。具有三代頭孢菌素的抗菌作用，彌補(bǔ)了三代頭孢菌素抗厭氧菌的不足，對(duì)需氧菌和厭氧菌的混合感染效果顯著。美士靈對(duì)-內(nèi)酰胺酶很穩(wěn)定，包括目前院內(nèi)感染常見的超廣譜酶。2、雙重作用形成的多數(shù)球狀突起顯示很強(qiáng)殺菌作用

7位側(cè)鏈有D-氨基酸(D-cysteine)結(jié)構(gòu)，顯示與以往頭飽孢菌素不同的兩種作用機(jī)制，形成多數(shù)球狀突起而促進(jìn)溶菌，在短時(shí)間內(nèi)發(fā)揮很強(qiáng)殺菌作用；3、不僅對(duì)細(xì)菌增殖期，對(duì)穩(wěn)定初期也發(fā)揮殺菌作用

增殖鈍化條件下也顯示殺菌作用的頭孢菌素制劑，可期待廣范圍有效性。4、各科領(lǐng)域的卓越臨床效果及高度安全性

對(duì)各科領(lǐng)域感染癥顯示卓越臨床效果及高度安全性，副作用發(fā)生率僅僅1.76%。5、卓越的活體內(nèi)效果

在活體內(nèi)的抗菌力比MIC預(yù)測(cè)的效果更強(qiáng)。6、體內(nèi)分布好

在全身各組織體液（包括腦脊液、女性生殖器、腹水等）內(nèi)分布良好。美士靈的特長(zhǎng)1361、包括厭氧菌在內(nèi)的抗菌譜，對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定美士靈的特長(zhǎng)頭孢菌素類藥物的合理應(yīng)用1.正確定位，合理選用：

總體上說，它們適用于產(chǎn)青霉素酶，對(duì)青霉素類藥物耐藥的細(xì)菌性感染的治療。根據(jù)感染的場(chǎng)所、細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果和臨床經(jīng)驗(yàn)（判斷是以革蘭陽(yáng)性菌抑或以革蘭陰性菌為主），酌情選用某一代頭孢菌素。例如頭霉素類適用于G+球菌、厭氧菌和產(chǎn)ESBLs細(xì)菌\\引起的感染。

137頭孢菌素類藥物的合理應(yīng)用1.正確定位，合理選用：302.防止過敏反應(yīng)：它們與青霉素類藥物有交叉過敏現(xiàn)象（10%左右），對(duì)頭孢菌素過敏者中90%對(duì)青霉素過敏；對(duì)青霉素過敏者中5%～10%對(duì)頭孢菌素過敏。因此，用藥前應(yīng)作皮試，對(duì)青霉素過敏者應(yīng)慎用；3.長(zhǎng)期、大劑量應(yīng)用后可引起二重感染

用藥期間如出現(xiàn)腹瀉，應(yīng)考慮偽膜性腸炎之可能，須及時(shí)停藥；4.經(jīng)腎臟排泄者，丙磺舒（probenecid）可抑制其排泄速率，提高其療效；1382.防止過敏反應(yīng)：315、大多數(shù)藥物應(yīng)用后可誘導(dǎo)β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生，引起耐藥現(xiàn)象，應(yīng)避免濫用；6、要現(xiàn)配現(xiàn)用，稀釋后在室溫下保存時(shí)間不宜超過6h；7、不能與NaHCO3等堿性液體混裝在一個(gè)容器內(nèi)；8、供肌注的制劑（附有1%利多卡因）不可靜脈注射；1395、大多數(shù)藥物應(yīng)用后可誘導(dǎo)β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生

9、屬于時(shí)間依賴性抗生素，其抗菌活性主要與其血藥濃度超過病原菌MIC的持續(xù)時(shí)間有關(guān)。因此對(duì)于嚴(yán)重感染可酌情增加給藥次數(shù)，達(dá)到增強(qiáng)臨床療效的目的。例如應(yīng)用頭孢甲肟（倍司特克）治療革蘭陰性菌引起的感染，血藥濃度僅部分時(shí)間超過細(xì)菌的MIC，細(xì)菌清除率僅為1/8；如血藥濃度持續(xù)超過細(xì)菌的MIC，則細(xì)菌清除率可達(dá)22/23。

1409、屬于時(shí)間依賴性抗生素，其抗菌活性主要與其血藥.細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制1、產(chǎn)酶，使抗生素變性、滅活（最常見、最重要）；2、改變抗生素作用部位（PBPs）的結(jié)構(gòu)；3、改變細(xì)菌代謝過程的酶（藥物功能位點(diǎn)）；4、改變細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性；5、外排機(jī)制。14134能產(chǎn)生一種或多種β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌

1.革蘭陰性菌：如大腸桿菌、弗氏枸櫞酸桿菌、肺炎克雷白桿菌、陰溝腸桿菌、奇異變形桿菌、粘質(zhì)沙雷氏菌、桿菌屬、綠膿桿菌、淋病萘瑟氏球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、嗜麥芽黃單胞菌等；2.革蘭陽(yáng)性菌：金黃色葡萄球菌；3.厭氧菌：脆弱類桿菌等。142能產(chǎn)生一種或多種β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌1.革蘭陰性菌：

最近在美國(guó)396所醫(yī)院的重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）中分離出的近40000株革蘭陰性桿菌耐藥情況的研究資料顯示，3年期間腸桿菌科細(xì)菌對(duì)第三代頭孢菌素的耐藥率從30%增至40%，肺炎克雷白桿菌對(duì)其的耐藥率從3.6%增至14.4%！由超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）引起的耐藥也越來越受到重視。143最近在美國(guó)396所醫(yī)院的重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）中分離出的

引起細(xì)菌耐藥的危險(xiǎn)因子

1、疾病的嚴(yán)重程度；2、抗生素的不恰當(dāng)應(yīng)用；3、接觸醫(yī)療器械（如胃管等）。144引起細(xì)菌耐藥的危險(xiǎn)因子1、疾病的嚴(yán)重程度；37

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑1、克拉維酸（CVA）：

對(duì)于β-內(nèi)酰胺酶的活性位點(diǎn)有高親和力，能與之催化中心相結(jié)合，以競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的方式使β-內(nèi)酰胺酶失活?？死S酸與酶形成的酰基-酶復(fù)合物比較穩(wěn)定。這種酶抑制作用是不可逆的，故被稱作自殺性酶抑制劑或依賴失活作用機(jī)理的滅活劑。145β-內(nèi)酰胺酶抑制劑382、舒巴坦（SBT）：

是青霉烷酸的鹵代衍生物，也是一種競(jìng)爭(zhēng)性的、不可逆的、自殺性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。本品能抑制普通變形桿菌、洋蔥假單胞菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌、流感嗜血桿菌、萘瑟菌屬和某些假單胞菌屬產(chǎn)生的II型TEM酶，克雷白桿菌屬產(chǎn)生的Ⅳ型酶、金黃色葡萄球菌（A族）和類桿菌屬產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶。1462、舒巴坦（SBT）：39

舒巴坦對(duì)于腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬、粘質(zhì)沙雷菌、雷極-普羅威登斯菌、摩氏摩根菌和銅綠假單胞菌等產(chǎn)生Ib型β-內(nèi)酰胺酶，以及非葡萄球菌性革蘭陽(yáng)性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶的抑制作用較差。本品對(duì)于能改變細(xì)胞通透性的細(xì)菌不起作用。147舒巴坦對(duì)于腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬、粘質(zhì)沙雷菌、雷極-普羅3、他唑巴坦（TAZ）：

是舒巴坦的衍生物，也是青霉素的衍生物。本品可抑制包括部分AmpC型（一類酶）在內(nèi)的許多β-內(nèi)酰胺酶。它的作用機(jī)制為殺傷性抑制，酶的抑制是不可逆轉(zhuǎn)的。他唑巴坦對(duì)某些一類酶的結(jié)合力比舒巴坦大20～100倍。他唑巴坦抑酶譜廣，包括Ⅰ～Ⅴ型β-內(nèi)酰胺酶，特別是對(duì)于難控制的染色體介導(dǎo)的I型酶也有效。1483、他唑巴坦（TAZ）：41表2酶抑制劑對(duì)青霉素酶、頭孢菌素酶和頭孢呋辛酶的活性*比較

酶的名稱克拉維酸舒巴坦他唑巴坦青霉素酶

Ⅰ型Ⅱ型Ⅲ型Ⅳ型Ⅴ型肺炎克雷白桿菌GN690.150.540.960.0950.240.781.850.11.0NT7.08.00.0180.0760.160.097.20.96149表2酶抑制劑對(duì)青霉素酶、頭孢菌素酶和頭孢呋辛酶的活性*比較●ID50（μmol）是達(dá)到抑制酶50%活性的菌量酶的名稱克拉維酸舒巴坦他唑巴坦頭孢菌素酶

大腸桿菌GN5482陰溝桿菌GN7471粘質(zhì)沙雷菌GN10857摩氏摩根菌GN5407綠膿桿菌GN1036210010010010010010010081.05.082.510010089.00.816.0頭孢呋辛酶變形桿菌GN7919

嗜麥芽假單胞菌GN11164嗜麥芽黃單胞菌L-20.00087.80.50.0079.58.70.20.80.93150●酶的名稱克拉維酸舒巴坦他唑巴坦頭孢菌素酶頭孢呋辛酶434.氟氯西林（Flucloxacillin）：

可逆性地抑制β-內(nèi)酰胺酶，殺死產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的金黃色葡萄球菌和其他革蘭陽(yáng)性球菌。復(fù)方制劑：新滅菌（Biflocin）是由本品與阿莫西林（羥氨芐青霉素）共同組成的。1514.氟氯西林（Flucloxacillin）：44

3、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑的特點(diǎn)(1)兩種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)應(yīng)相似：

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與組成復(fù)方的另一種廣譜青霉素（氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、哌拉西林或替卡西林）或頭孢菌素（頭孢哌酮）的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)應(yīng)盡量相同，并應(yīng)考慮到藥物間的相互作用。保持血中β-內(nèi)酰胺類抗生素的濃度高于細(xì)菌的MICs是很重要的。1523、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑的特點(diǎn)45(2)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑擴(kuò)大了β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌譜（使原先耐藥菌株變得敏感），增強(qiáng)了后者的抗菌活性（MICs值變小），因而適用于醫(yī)院內(nèi)、外的多種感染的治療。(3)注意事項(xiàng)：對(duì)青霉素和頭孢菌素過敏者禁用；過敏體質(zhì)者、肝腎功能不全者和孕婦慎用。153(2)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑擴(kuò)大了β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌譜（使β-內(nèi)酰胺類與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑一覽

藥