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第43章人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!人工合成抗菌藥

Artificial

syntheticantibacterialdrugs喹諾酮類抗菌藥(quinolones)

磺胺類抗菌藥(sulfonamides)其他合成類抗菌藥(others)甲氧芐啶(trimethoprim)硝基呋喃類(nitrofurans)硝基咪唑類(nitronidazoles)人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinolones人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!一、概述喹諾酮類抗菌藥含有4-喹諾酮母核、人工合成。優(yōu)點:抗菌譜廣、抗菌效力強、藥動學特性好、安全性較大、療效價格比高、與其他抗菌藥物無交叉抗藥性等。已成為目前治療感染性疾病的主要藥物,尤其第三代喹諾酮類藥物(氟喹諾酮類)。人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!各代喹諾酮類藥物的主要特性—發(fā)展趨勢

分代藥動學安全性抗菌活性抗菌譜應用第1代差小中等窄泌尿系感染

(G-,除銅綠)第2代較差較小中等擴大泌尿系、腸道感染

(G-,銅綠,部分G+)第3代良好較大較強廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)第4代良好大強廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌)

藥動學特性包括:口服F,藥物血濃和組織中濃度,t1/2人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!【構(gòu)效關(guān)系】C6引入氟;N1引入環(huán)丙基;C7引入哌嗪環(huán);C7引入甲基哌嗪環(huán);C7引入甲基哌嗪環(huán)+C8引入氟;C8引入氯或氟;甲氧基取代C8氟或氯XNOCOOH12345678F環(huán)丙基哌嗪環(huán)F甲氧基↓甲基哌嗪環(huán)人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!【構(gòu)效關(guān)系】C7引入甲基哌嗪環(huán)→口服F↑,穿透力↑,如氧氟、左氧氟。C7引入甲基哌嗪環(huán)+C8引入氟→脂溶性、口服F、t1/2、抗菌譜及抗菌活性↑,如洛美-、氟羅-。C8引入氯或氟→抗菌活性、光敏反應↑,如洛美沙星甲氧基取代C8的氟或氯→光敏反應↓,如莫西沙星。人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!【MechanismofAction】

important2.其他可能機制:(1)抑制細菌RNA及蛋白質(zhì)合成;(2)誘導菌體DNA錯誤復制;(3)抗菌后效應(PAE)。(4)新近研究發(fā)現(xiàn):新型氟喹諾酮類可能同時作用于gyrA和gyrB人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!DNA回旋酶與喹諾酮類作用靶點DNA回旋酶切斷后側(cè)雙鏈在前側(cè)封閉切口Quinolones(—)(—)正超螺旋DNA負超螺旋DNA喹諾酮類抑制

DNA回旋酶切口活性與封口活性。人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!拓撲異構(gòu)酶Ⅳ的作用拓撲異構(gòu)酶(topoisomease)Ⅳ(四聚體C2E2)為解鏈酶,可在

DNA復制時將環(huán)連的子代DNA解環(huán)連拓撲異構(gòu)酶IV解環(huán)連人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!【Resistance】特點:本類之間有交叉耐藥性。耐藥菌:金葡菌,腸球菌,大腸,銅綠假。機制:1.gyrA基因突變或拓撲異構(gòu)酶變異;2.外膜通透性降低;如OmpF缺失。3.外排體系增強(外排泵)。

研究進展:DNA回旋酶抑制劑2-Pyridone;

外排泵抑制劑MC-207110。人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!三、氟喹諾酮類的共性體內(nèi)過程抗菌作用臨床應用不良反應用藥注意人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!【Antibacterial

Action】

important抗菌性質(zhì):廣譜殺菌抗菌譜:對需氧的G-菌(包括銅綠假)有強大殺滅作用;對大多數(shù)G+菌(包括金葡菌和產(chǎn)酶金葡)作用良好對分枝桿菌、軍團菌、支原體、衣原體、厭氧菌有作用(第4代抗厭氧菌作用最強)。人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!【ClinicalUses】

important2.呼吸系統(tǒng)感染:(1)青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染:首選左氧氟-、莫西沙星,或+萬古霉素;(2)支原體、衣原體、軍團菌感染:

左氧氟沙星、莫西沙星替代大環(huán)內(nèi)酯類。(3)結(jié)核病和非典型分枝桿菌感染:環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!【AdverseReaction】

important1.胃腸反應:環(huán)丙、氧氟、培氟-易引起。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性:興奮。表現(xiàn)頭痛、失眠、重者精神異常、抽搐、驚厥等。常見于用量過大、有精神病/癲癇病史、與茶堿類/NSAID合用機制:

Quinolones抑制GABA與受體結(jié)合。

Quinolones抑制茶堿類代謝。

NSAID使Quinolones對GABA抑制增強人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!【AdverseReaction】

important4.軟骨損害:(1)幼齡動物負重關(guān)節(jié)軟骨損害。(2)兒童用藥后出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛。(培氟、氟羅-多見;諾氟、環(huán)丙-無);5.其他:

肝腎功異常、跟腱炎、心臟毒性、眼毒性等。人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!【Caution】

important不宜常規(guī)用于<18歲青少年兒童、孕婦、授乳婦禁用于精神病史/癲癇病史者、喹諾酮類過敏者慎與茶堿類、NSAID合用或避免合用。與抗酸藥、含金屬離子藥物合用時,須間隔2-4h用藥期間避免日照(環(huán)丙、氟羅、洛美、司氟-)人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!環(huán)丙沙星(ciprofloxacin,

環(huán)丙氟哌酸,悉得歡)體外抗菌活性最強(對G-菌);對銅綠假、腸球菌、肺炎鏈球菌、葡球菌、軍團菌、淋球菌

抗菌活性高;對氨基糖苷類/第3代頭孢耐藥菌仍敏感。對多數(shù)厭氧菌不敏感。人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!洛美沙星(lomefloxacin,多龍,洛美靈)體內(nèi)抗G-、G+

菌、結(jié)核菌活性較強;對多數(shù)厭氧菌的活性<氧氟沙星;光敏反應多見,有報道對小鼠引起光致皮膚癌。人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!德國Bayer公司研制開發(fā),1999.9德國首先上市,我國2002年上市。1、高效、廣譜;2、對大多數(shù)G+、G-、結(jié)核菌、衣原體、支原體、厭氧菌活性強;3、不良反應發(fā)生率低,幾乎無光毒性。莫西沙星(moxifloxacin,拜復樂)人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!【發(fā)展概況與分代】

分代代表藥

代(1962-1969)

萘啶酸(nalidixicacid)第二代(1969-1979)

吡哌酸(pipemidicacid,PPA)第三代(1980-1996)

諾氟沙星(norfloxacin)

(氟喹諾酮類)

第四代(1997-)

莫西沙星(moxifloxacin)

(新型氟喹諾酮類)人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!XNROCOOH12345678【構(gòu)效關(guān)系】基本結(jié)構(gòu):4-喹諾酮3位COOH和4位C=O為活性必需在C6、N1、C7、C8引入不同的基團→改變抗菌譜、抗菌活性、脂溶性、光敏反應、CNS毒性→形成各具特點的喹諾酮類藥物。人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!【構(gòu)效關(guān)系】C6引入氟→抗菌活性↑5-100倍,與gyrase的親和性↑2-17倍,如全部氟喹諾酮類。N1引入環(huán)丙基→抗菌活性↑,對衣原體、支原體作用↑,如環(huán)丙沙星等。C7引入哌嗪環(huán)→抗銅綠、金葡↑,如諾氟,環(huán)丙人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁!【MechanismofAction】

important1.主要機制:抑制細菌DNA回旋酶(對G-菌)和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ(對G+菌),干擾細菌DNA復制,殺滅細菌。

(1)DNA回旋酶(gyrase)

(2)拓撲異構(gòu)酶(topoisomerase)IV

人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁!DNA回旋酶的作用DNA復制、轉(zhuǎn)錄、重組與修復均要求DNA為負超螺旋狀在DNA復制和轉(zhuǎn)錄時,負超螺旋結(jié)構(gòu)必須先解旋,導致正超螺旋狀DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋狀DNA恢復負超螺旋結(jié)構(gòu)。細菌DNA回旋酶為四聚體(A2B2),作用于正超螺旋:A亞基——切斷后側(cè)雙鏈(開口活性,nickingactivity)B亞基——介導ATP水解供能、前側(cè)雙鏈后移

A亞基——封閉切口(封口活性,closingactivity)最終使正超螺旋變?yōu)樨摮菪?。人工合成抗菌?喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁!問題

喹諾酮類藥物能否影響人體DNA復制?哺乳動物真核細胞中不含DNA回旋酶,而含有概念及機制上相似的拓撲異構(gòu)酶Ⅱ,喹諾酮類僅在很高濃度才能將其抑制,故喹諾酮類對細菌的選擇性高,而對人體的不良反應少。?人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁!喹諾酮類藥物的作用機制拓撲異構(gòu)酶IV解環(huán)連Quinolones喹諾酮類抑制拓撲異構(gòu)酶IV的解環(huán)連活性→阻礙細菌DNA復制→細菌死亡。(—)×人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁!二、常用氟喹諾酮類藥物諾氟沙星(norfloxacin)環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)洛美沙星(lomefloxacin)氟羅沙星(fleroxacin)司氟沙星(sparfloxacin)培氟沙星(pefloxacin)依諾沙星(enoxacin)莫西沙星(moxifloxacin)

吉米沙星(gemifloxacin)加替沙星(gatifloxacin)(后三種為第四代)人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁!【Pharmacokinetics】1.吸收:PO吸收良好,但可螯合多價陽離子如

Fe2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+等使F↓。2.分布:血漿蛋白結(jié)合率低,穿透性好,分布廣泛:肺、腎、尿、膽汁、前列腺組織中濃度>血濃,腦脊液、骨組織、前列腺液中濃度<血濃。3.代謝與排泄:培氟-主要肝代謝、膽汁排泄;氧氟-、左氧氟-、洛美-70%原形腎排;其他藥物肝腎清除均很重要。人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁!【ClinicalUses】

important1.泌尿生殖道感染:(1)對單純性、復雜性尿路感染、宮頸炎、前列腺炎等

均有效;(2)淋?。菏走x環(huán)丙-、氧氟-、β內(nèi)酰胺類(3)銅綠假單胞菌性尿道炎:首選環(huán)丙沙星人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁!【ClinicalUses】

important3.腸道感染及傷寒:

菌痢、鼠傷寒、豬霍亂、沙門菌胃腸炎:首選

傷寒、副傷寒:首選氟喹諾酮類/頭孢曲松4.流腦鼻咽部帶菌者的根除治療。5.除諾氟沙星外,均可用于:銅綠所致骨與關(guān)節(jié)感染、G-桿所致皮膚及軟組織感染、化腦、克雷伯菌屬、腸菌屬、沙雷菌屬引起的敗血癥。人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁!【AdverseReaction】

important3.皮膚反應及光敏反應:28%(司氟、氟羅、洛美最多見;莫西-無,左氧氟-極低)。

表現(xiàn):皮疹、血管神經(jīng)性水腫、光照部位瘙癢、糜爛、皮膚脫落等,偶致過敏性休克。機制:(1)過敏反應;

(2)光敏性與產(chǎn)生1O2有關(guān)。人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁,您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁!全球近20年撤出市場的喹諾酮類藥物

藥物上市時間上市國家撤市原因替馬沙星1

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