齊魯醫(yī)學人工合成抗菌藥-喹諾酮類-薛占霞

第43章人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!人工合成抗菌藥

Artificial

syntheticantibacterialdrugs喹諾酮類抗菌藥(quinolones)

磺胺類抗菌藥(sulfonamides)其他合成類抗菌藥(others)甲氧芐啶（trimethoprim）硝基呋喃類（nitrofurans）硝基咪唑類（nitronidazoles）人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinolones人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!一、概述喹諾酮類抗菌藥含有4-喹諾酮母核、人工合成。優(yōu)點：抗菌譜廣、抗菌效力強、藥動學特性好、安全性較大、療效價格比高、與其他抗菌藥物無交叉抗藥性等。已成為目前治療感染性疾病的主要藥物，尤其第三代喹諾酮類藥物（氟喹諾酮類）。人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!各代喹諾酮類藥物的主要特性—發(fā)展趨勢

分代藥動學安全性抗菌活性抗菌譜應用第1代差小中等窄泌尿系感染

(G-,除銅綠)第2代較差較小中等擴大泌尿系、腸道感染

(G-,銅綠,部分G+)第3代良好較大較強廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)第4代良好大強廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌)

藥動學特性包括：口服F，藥物血濃和組織中濃度，t1/2人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!【構(gòu)效關(guān)系】C6引入氟；N1引入環(huán)丙基；C7引入哌嗪環(huán)；C7引入甲基哌嗪環(huán)；C7引入甲基哌嗪環(huán)+C8引入氟；C8引入氯或氟；甲氧基取代C8氟或氯XNOCOOH12345678F環(huán)丙基哌嗪環(huán)F甲氧基↓甲基哌嗪環(huán)人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!【構(gòu)效關(guān)系】C7引入甲基哌嗪環(huán)→口服F↑,穿透力↑,如氧氟、左氧氟。C7引入甲基哌嗪環(huán)+C8引入氟→脂溶性、口服F、t1/2、抗菌譜及抗菌活性↑，如洛美-、氟羅-。C8引入氯或氟→抗菌活性、光敏反應↑,如洛美沙星甲氧基取代C8的氟或氯→光敏反應↓,如莫西沙星。人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!【MechanismofAction】

important2.其他可能機制:（1）抑制細菌RNA及蛋白質(zhì)合成；（2）誘導菌體DNA錯誤復制；（3）抗菌后效應（PAE）。（4）新近研究發(fā)現(xiàn)：新型氟喹諾酮類可能同時作用于gyrA和gyrB人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!DNA回旋酶與喹諾酮類作用靶點DNA回旋酶切斷后側(cè)雙鏈在前側(cè)封閉切口Quinolones(—)(—)正超螺旋DNA負超螺旋DNA喹諾酮類抑制

DNA回旋酶切口活性與封口活性。人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!拓撲異構(gòu)酶Ⅳ的作用拓撲異構(gòu)酶(topoisomease)Ⅳ(四聚體C2E2)為解鏈酶，可在

DNA復制時將環(huán)連的子代DNA解環(huán)連拓撲異構(gòu)酶IV解環(huán)連人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!【Resistance】特點：本類之間有交叉耐藥性。耐藥菌:金葡菌，腸球菌，大腸，銅綠假。機制:1.gyrA基因突變或拓撲異構(gòu)酶變異；2.外膜通透性降低；如OmpF缺失。3.外排體系增強（外排泵）。

研究進展：DNA回旋酶抑制劑2-Pyridone；

外排泵抑制劑MC-207110。人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!三、氟喹諾酮類的共性體內(nèi)過程抗菌作用臨床應用不良反應用藥注意人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!【Antibacterial

Action】

important抗菌性質(zhì)：廣譜殺菌抗菌譜：對需氧的G-菌(包括銅綠假)有強大殺滅作用；對大多數(shù)G+菌(包括金葡菌和產(chǎn)酶金葡)作用良好對分枝桿菌、軍團菌、支原體、衣原體、厭氧菌有作用（第4代抗厭氧菌作用最強）。人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!【ClinicalUses】

important2.呼吸系統(tǒng)感染：(1)青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染:首選左氧氟-、莫西沙星，或+萬古霉素；(2)支原體、衣原體、軍團菌感染：

左氧氟沙星、莫西沙星替代大環(huán)內(nèi)酯類。(3)結(jié)核病和非典型分枝桿菌感染：環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!【AdverseReaction】

important1.胃腸反應：環(huán)丙、氧氟、培氟-易引起。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性:興奮。表現(xiàn)頭痛、失眠、重者精神異常、抽搐、驚厥等。常見于用量過大、有精神病/癲癇病史、與茶堿類/NSAID合用機制：

Quinolones抑制GABA與受體結(jié)合。

Quinolones抑制茶堿類代謝。

NSAID使Quinolones對GABA抑制增強人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!【AdverseReaction】

important4.軟骨損害：（1）幼齡動物負重關(guān)節(jié)軟骨損害。（2）兒童用藥后出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛。（培氟、氟羅-多見；諾氟、環(huán)丙-無）；5.其他：

肝腎功異常、跟腱炎、心臟毒性、眼毒性等。人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!【Caution】

important不宜常規(guī)用于<18歲青少年兒童、孕婦、授乳婦禁用于精神病史/癲癇病史者、喹諾酮類過敏者慎與茶堿類、NSAID合用或避免合用。與抗酸藥、含金屬離子藥物合用時,須間隔2-4h用藥期間避免日照（環(huán)丙、氟羅、洛美、司氟-)人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!環(huán)丙沙星(ciprofloxacin,

環(huán)丙氟哌酸,悉得歡)體外抗菌活性最強（對G-菌）；對銅綠假、腸球菌、肺炎鏈球菌、葡球菌、軍團菌、淋球菌

抗菌活性高；對氨基糖苷類/第3代頭孢耐藥菌仍敏感。對多數(shù)厭氧菌不敏感。人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!洛美沙星(lomefloxacin,多龍,洛美靈)體內(nèi)抗G-、G+

菌、結(jié)核菌活性較強；對多數(shù)厭氧菌的活性<氧氟沙星；光敏反應多見,有報道對小鼠引起光致皮膚癌。人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!德國Bayer公司研制開發(fā)，1999.9德國首先上市，我國2002年上市。1、高效、廣譜；2、對大多數(shù)G+、G-、結(jié)核菌、衣原體、支原體、厭氧菌活性強；3、不良反應發(fā)生率低，幾乎無光毒性。莫西沙星(moxifloxacin，拜復樂）人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!【發(fā)展概況與分代】

分代代表藥

代(1962-1969)

萘啶酸(nalidixicacid)第二代(1969-1979)

吡哌酸(pipemidicacid,PPA）第三代(1980-1996)

諾氟沙星(norfloxacin)

(氟喹諾酮類)

第四代(1997-)

莫西沙星(moxifloxacin)

(新型氟喹諾酮類)人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!XNROCOOH12345678【構(gòu)效關(guān)系】基本結(jié)構(gòu):4-喹諾酮3位COOH和4位C=O為活性必需在C6、N1、C7、C8引入不同的基團→改變抗菌譜、抗菌活性、脂溶性、光敏反應、CNS毒性→形成各具特點的喹諾酮類藥物。人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!【構(gòu)效關(guān)系】C6引入氟→抗菌活性↑5-100倍,與gyrase的親和性↑2-17倍，如全部氟喹諾酮類。N1引入環(huán)丙基→抗菌活性↑，對衣原體、支原體作用↑,如環(huán)丙沙星等。C7引入哌嗪環(huán)→抗銅綠、金葡↑,如諾氟,環(huán)丙人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁!【MechanismofAction】

important1.主要機制：抑制細菌DNA回旋酶(對G-菌)和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ(對G+菌),干擾細菌DNA復制，殺滅細菌。

（1）DNA回旋酶(gyrase)

（2）拓撲異構(gòu)酶(topoisomerase)IV

人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁!DNA回旋酶的作用DNA復制、轉(zhuǎn)錄、重組與修復均要求DNA為負超螺旋狀在DNA復制和轉(zhuǎn)錄時,負超螺旋結(jié)構(gòu)必須先解旋，導致正超螺旋狀DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋狀DNA恢復負超螺旋結(jié)構(gòu)。細菌DNA回旋酶為四聚體(A2B2)，作用于正超螺旋：A亞基——切斷后側(cè)雙鏈(開口活性,nickingactivity)B亞基——介導ATP水解供能、前側(cè)雙鏈后移

A亞基——封閉切口(封口活性,closingactivity)最終使正超螺旋變?yōu)樨摮菪?。人工合成抗菌?喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁!問題

喹諾酮類藥物能否影響人體DNA復制？哺乳動物真核細胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及機制上相似的拓撲異構(gòu)酶Ⅱ，喹諾酮類僅在很高濃度才能將其抑制，故喹諾酮類對細菌的選擇性高，而對人體的不良反應少。?人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁!喹諾酮類藥物的作用機制拓撲異構(gòu)酶IV解環(huán)連Quinolones喹諾酮類抑制拓撲異構(gòu)酶IV的解環(huán)連活性→阻礙細菌DNA復制→細菌死亡。(—)×人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁!二、常用氟喹諾酮類藥物諾氟沙星(norfloxacin)環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)洛美沙星(lomefloxacin)氟羅沙星(fleroxacin)司氟沙星(sparfloxacin)培氟沙星(pefloxacin)依諾沙星(enoxacin)莫西沙星(moxifloxacin)

吉米沙星(gemifloxacin)加替沙星（gatifloxacin）（后三種為第四代）人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁!【Pharmacokinetics】1.吸收：PO吸收良好，但可螯合多價陽離子如

Fe2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+等使F↓。2.分布：血漿蛋白結(jié)合率低，穿透性好，分布廣泛：肺、腎、尿、膽汁、前列腺組織中濃度>血濃，腦脊液、骨組織、前列腺液中濃度<血濃。3.代謝與排泄：培氟-主要肝代謝、膽汁排泄；氧氟-、左氧氟-、洛美-70%原形腎排；其他藥物肝腎清除均很重要。人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁!【ClinicalUses】

important1.泌尿生殖道感染:（1）對單純性、復雜性尿路感染、宮頸炎、前列腺炎等

均有效；（2）淋?。菏走x環(huán)丙-、氧氟-、β內(nèi)酰胺類（3）銅綠假單胞菌性尿道炎：首選環(huán)丙沙星人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁!【ClinicalUses】

important3.腸道感染及傷寒：

菌痢、鼠傷寒、豬霍亂、沙門菌胃腸炎：首選

傷寒、副傷寒：首選氟喹諾酮類/頭孢曲松4.流腦鼻咽部帶菌者的根除治療。5.除諾氟沙星外，均可用于：銅綠所致骨與關(guān)節(jié)感染、G-桿所致皮膚及軟組織感染、化腦、克雷伯菌屬、腸菌屬、沙雷菌屬引起的敗血癥。人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁!【AdverseReaction】

important3.皮膚反應及光敏反應：28%（司氟、氟羅、洛美最多見；莫西-無，左氧氟-極低）。

表現(xiàn)：皮疹、血管神經(jīng)性水腫、光照部位瘙癢、糜爛、皮膚脫落等，偶致過敏性休克。機制：（1）過敏反應；

（2）光敏性與產(chǎn)生1O2有關(guān)。人工合成抗菌藥-喹諾酮類--薛占霞共37頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁!全球近20年撤出市場的喹諾酮類藥物

藥物上市時間上市國家撤市原因替馬沙星1