中國食品藥品檢定研究院 藥品微生物控制問題與對策

當(dāng)前藥品微生物檢驗控制面臨的問題與對策馬仕洪中國食品藥品檢定研究院2019年11月8日，廣州?

深化監(jiān)管體制改革背景下的藥品微生物實驗室規(guī)劃與發(fā)展?

《中國藥典》藥品微生物控制體系的進展與挑戰(zhàn)?

益

菌相關(guān)藥物的質(zhì)量分析與控制藥品微生物風(fēng)險識別與控制?

微生物計數(shù)數(shù)據(jù)的可變性與檢驗結(jié)果的復(fù)測復(fù)驗?

非無菌藥品的控制菌檢查與不可接受微生物的評估?

中國藥典非

菌藥品微生物限度檢查的操作要點?

非無菌材料和制劑檢驗過程控制及微生物實驗室數(shù)據(jù)完整性?

國際注射劑無菌保障與微生物過程控制?

藥品微生物檢驗控制

問題與對策問題與對策藥品微生物控制體系進展與挑戰(zhàn)胡昌勤杜婧問題與對策:無菌藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)中微生物的控制要素含益生菌成分藥品質(zhì)量分析現(xiàn)狀和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)探討藥品微生物檢測技術(shù)重點實驗室的定位與申報王知堅繩金房鐘光德蔣箭平吳金輝蔣波機構(gòu)改革形勢下的微生物實驗室發(fā)展藥品微生物檢測技術(shù)重點實驗室申報《中國藥典》2020版微生物通則增修訂分子生物學(xué)及生物指示劑評價能力建設(shè)微生物瞬時檢測及ClO2空間除菌技術(shù)進展GMP檢查中的微生物問題分析無菌藥品生中微生物控制的GMP合

性分析與評價新型微

物檢測方法的應(yīng)用推進簡介ClO2新型氣體消毒技術(shù)應(yīng)用進展《中國藥典》分子生物學(xué)體設(shè)及微生物鑒定相關(guān)進展滅菌法（修訂）課題完成情況

報凝膠劑微生物應(yīng)急事

的應(yīng)對體會小兒咳喘靈顆粒檢出鮑曼不動桿菌的風(fēng)險研判中檢院十年藥品微生物復(fù)驗數(shù)據(jù)分析抑菌劑合理性評價工作回顧李玨張亞杰顧珉不可接受微生物風(fēng)險評估及應(yīng)急事件應(yīng)對檢驗數(shù)據(jù)挖掘楊美琴戴翚檢驗經(jīng)驗交流無菌檢查用幾種特殊溶劑的有效性考中檢院生物指示劑質(zhì)量評價能力建設(shè)解慧王似錦1、藥品微生物檢驗控制的內(nèi)涵2、當(dāng)前藥品微生物標(biāo)準(zhǔn)的認識與定位3、定量風(fēng)險與微生物計數(shù)數(shù)據(jù)的可變性4、定性風(fēng)險與不可接受微生物的評估5、藥品微生物實驗室能力建設(shè)要點會議全面總結(jié)了我國自1973年8月13日國務(wù)院頒發(fā)[121]號文提出加強藥品微生物檢驗40年來所取得的經(jīng)驗和成就，充分討論了新時期我國藥品微

物檢驗的標(biāo)準(zhǔn)提升、技術(shù)進展和實驗室建設(shè)管理經(jīng)驗。此次研討會恰逢新版GMP和藥典方案相繼出臺，我國藥品微生物檢驗面臨從傳統(tǒng)的

產(chǎn)品檢查型向溯源分析調(diào)查型轉(zhuǎn)變，會議承前啟后、繼往開來，必將推動我國藥檢系統(tǒng)微生物檢測能力提升、適應(yīng)新的監(jiān)管要求，是一次非常重要而及時的會議。（化藥所供稿/2013年12月2日）為什么沒有提前發(fā)現(xiàn)問題？微生物檢驗?zāi)芰ㄔO(shè)分析調(diào)查能力“終產(chǎn)品檢驗”向“過程控制”轉(zhuǎn)變我們的藥品為什么會這樣？以藥品污染微生物為線索，通過對微生物DNA、生理生化、譜圖特征等深入到菌株水平的鑒別分析，借助微生物地圖、污染菌株數(shù)據(jù)庫、計軟件等進行統(tǒng)計評估，快速準(zhǔn)確識別藥品污染風(fēng)險；以藥品污染微生物為目標(biāo)，科學(xué)評估藥品研發(fā)設(shè)計中的微生物控制策略，合理確定原輔料及中間品的微生物荷載水平，以及有效驗證生產(chǎn)與使用全程環(huán)境控制、清潔、消毒、滅菌等工藝措施，達到全面控制藥品微生物污染風(fēng)險、切實保障用藥安全的目的。——摘自《人口健康領(lǐng)域備選技術(shù)報送提綱》?

藥品因素?

抽

檢查?

環(huán)境控制?

操作影響?

破壞試驗?

培養(yǎng)觀察?

OOS調(diào)查方法驗證過程控制一次性結(jié)論結(jié)果判斷——摘自鐘光德教授2019年10月11日課件藥品微生物過程控制的內(nèi)在需求-頻繁發(fā)生的藥品污染事件-注射劑一致性評價/再評價-中藥C

輻照濫用問題-CART等創(chuàng)新藥的無菌快速釋放《生化制劑無菌

障評價標(biāo)準(zhǔn)研究》—2018年藥典標(biāo)準(zhǔn)提高課題《注射劑一致性評價微生物控制與溯源調(diào)查評價研究》—“十三五”重大新藥創(chuàng)制《消毒劑效能驗證指導(dǎo)原則的建立研究》—2019年藥典標(biāo)準(zhǔn)提高課題2、當(dāng)前藥品微生物標(biāo)準(zhǔn)的認識與定位1101

無菌檢查法1105

非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查

：微生物計數(shù)法1106

非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查法：控制菌檢查法1107

非無菌產(chǎn)品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)112

菌效力檢查法1421

滅菌法（重大修訂）中藥飲片微生物限度檢查法（新增）9201

藥品微生物檢驗替代方法驗證指導(dǎo)原則9202

非無菌藥

微生物限度檢查指導(dǎo)原則9203

藥品微生

驗室質(zhì)量管理指導(dǎo)原則9204

微生物鑒定指導(dǎo)原則9205

藥品潔凈實驗室微生物監(jiān)測和控制指導(dǎo)原則9206

無菌檢查用隔離系統(tǒng)驗證指導(dǎo)原則9207

滅菌用生物指示劑指

則（新增）9208

生物指示劑耐受性檢查法指導(dǎo)原則（新增）《中國藥典》2020年版與國外藥典USP3/JP17部分章節(jié)《中國藥典》2020年版<51>Antimicrobial

Effe

iveness

Testing1121抑菌效力檢查法<55>BiologicalIndicators-Resistance

Performance

Tests9208生物指示劑耐受性檢查法指導(dǎo)原則洋蔥伯克霍爾德菌群檢查法<60>Test

fo

.cepacia

complex<61>

icrobiological

Examination

ofNonsterile

Products:MicrobialEnumeration

Tests1105非

菌產(chǎn)品微生物檢查：微生物計數(shù)法<62>Microbiological

Exfor

Specified

Microorgani

sation

ofNonsterile

Products:

Tests1106非無菌產(chǎn)品微生物檢查：控制菌檢查法<1111>Microbiolog

al

Attributes

ofNonsterile

PharmaceuticalProduct1107非無菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)1101無菌檢查法<71>Sterility

Tests<1035>/<1229>Biological

Indicator

for

Sterilization<1072>Disinfectants

and

Antiseptics207滅菌用生物指示劑指導(dǎo)原則消毒劑效能驗證指導(dǎo)原則《中國藥典》2020年版與國外藥典USP3/JP17部分章節(jié)《中國藥典》2020年版<1112>Aplication

of

Water

Activity

Determination

to

NonsterilePharmaceutical

Pr

ucts水活度檢查法用于非無菌藥品微生物評價<1113>Mical

Characterization,

Identification,

and

Strain

Typing9204藥品微生物鑒定指導(dǎo)原則<1116>Micr

biological

Evalution

ofClea

RoomsandOther

Co

trolled

9205藥品潔凈實驗室微生物監(jiān)測和控制指導(dǎo)Envir

ments原則<1117>Microbiological

BestLab

ratory

Practices03藥品微生物實驗室質(zhì)量管理指導(dǎo)原則<1208>Sterility

Testing-tion

of

Isolator

System9206無菌檢查用隔離器系統(tǒng)驗證指導(dǎo)原則<1229.1～14>1421滅菌法（重大修訂）<1211>Sterilization

and

Sterility

Assurance

of

Compendial

Articles/<1223>Validationof

Alternative

Micro/icalMethods9201藥品微生物檢驗替代方法驗證指導(dǎo)原則9202非無菌藥品微生物限度檢查指導(dǎo)原則/JP17

5.02

Microbial

LimitTest

for

Crude

Drugs中藥飲片微生物限度檢查法差異原因國內(nèi)

物制品無菌檢查在引用WHO導(dǎo)則6出現(xiàn)的對FTM兩種培養(yǎng)溫度的規(guī)定；歐美ICH1994年接受USP/EP方法1101無菌檢查法中生物制品的特殊規(guī)定我國是抗生素及注射劑生產(chǎn)使用大國，大量的產(chǎn)品驗證報告表明檢驗條件下大腸更適合作為方法驗證菌株1101無菌檢查法中以大腸為驗證菌株1101、1105等

CMCC菌國際主要菌種保藏機構(gòu)的利益沖突，當(dāng)前維護中國大量中小型制藥企業(yè)利益的必要性進一步強調(diào)培養(yǎng)觀察體系的參照

NoControlNoTest）提供履行按驗證/轉(zhuǎn)移過方法系統(tǒng)檢驗的直接證據(jù)1101、1106陽性對照的規(guī)定1121抑菌劑效力檢查法判斷規(guī)則與EP一致，但

USP/EP亦未就此協(xié)調(diào)，隨著我國開

此項工作的經(jīng)驗積累，還實驗菌株規(guī)定有差異

會進一步調(diào)整更合適的菌株2、當(dāng)前藥品微生物標(biāo)準(zhǔn)的認識與定位總體上，當(dāng)前我國藥品微生物檢查在檢驗方法、檢驗程序、實驗要求、標(biāo)準(zhǔn)

征方式等方面與ICH方案基本一致，由于中藥的特殊性，ChP2015版的實施以及ChP2020的增修訂還是存在較大挑戰(zhàn)，未來應(yīng)在中藥標(biāo)準(zhǔn)方面研究完善，在與ICH方案的進一步協(xié)調(diào)一致問題上更需深入研究討論。標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展有一定的過程和規(guī)律，必須兼顧歷史和現(xiàn)實，必須符合一國的工業(yè)實際需求。2、當(dāng)前藥品微生物標(biāo)準(zhǔn)的認識與定位（1）、關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)菌株?

大腸埃希菌(Escherichia

coli)〔CMCC(B)44102〕?

枯草芽孢桿菌（

Bacillus

subtilis〔CMCC(B)63501〕——ATCC

6633?

金黃

葡萄球菌(Staphyl

coccus

aureus)〔CMCC(B)26003〕——ATCC

6538P?

型副傷寒沙門菌Salmonella

paratyphi

B)〔CMCC(B)50094〕?

銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)〔CMCC(B)

0104〕?

生孢梭菌(Clost

um

sporogenes)〔CMCC(B)

64941〕?

白色念珠菌

Candida

albicans)[CMCC(F)98001]?

黑曲霉（

Aspergillusniger）〔CMCC(F)

98003〕——ATCC10231Aspergillusbrasiliensis

〔Suc

sATCC

16404，IMI149007,IP1431.83,orNBRC9455

〕標(biāo)準(zhǔn)儲備菌種標(biāo)準(zhǔn)菌株、儲備菌株、工作菌株標(biāo)準(zhǔn)儲備菌種：(1)、獲得方便(2)、使用簡單(3)、性能可靠——WHO

good

practices

for

pharmaceuticalmicrobiology

laboratories（WHO

TechnicalReport

Series,

No.9

1,

2011，Annex

2）2、當(dāng)前藥品微生物標(biāo)準(zhǔn)的認識與定位（2）、關(guān)于培養(yǎng)基上世紀80～90年代中檢所配合藥典的收載逐漸完成了干粉培養(yǎng)基的研制及配方確定，奠定了我國藥品微生物檢驗用干粉培養(yǎng)基基礎(chǔ)。藥典微生物檢查方法：經(jīng)典方法、培養(yǎng)觀察！干粉培養(yǎng)基實驗室制備即用、預(yù)制培養(yǎng)基如何控制培養(yǎng)基質(zhì)量？USP/EP/《中國藥典

2010/2015年版——培養(yǎng)基適用性檢查USP<61>/<62>:For

afreshly

preparedinoculum,growthofthemicroorganisms

comparable

tothat

previouslyobtained

with

apreviouslytested

and

approved

batch

ofmedium

occurs.

我國藥品微生物實驗室小而分散，數(shù)以千計的企業(yè)和基層藥檢所難以有效地進行參比培養(yǎng)基的驗證、評價工作；

在監(jiān)督檢查中，難以有效評估企業(yè)微生物實驗室對參比培養(yǎng)基的驗證情況。24培養(yǎng)基質(zhì)量控制：USP—之前驗證過的培養(yǎng)基中國藥典—對照培養(yǎng)基?中國食品藥品檢定

究院按國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)程序研制供應(yīng)?單劑量免稱量

立包裝專利號：ZL200920108836.8馬仕洪，楊美琴，劉鵬，曹麗梅，胡昌勤.《

國藥典》2010年版對照培養(yǎng)基的研制與應(yīng)用，《中國藥事》，2012（8）2、當(dāng)前藥品微生物標(biāo)準(zhǔn)的認識與定位?

無菌物品是指物品中不含任何活的微生物。對于任何一批滅菌物品而言，絕對無

既無法保證也無法用試驗來證實。一批物品的無菌特性只能通過物品中微生物存活概率來表述，即非無菌概率（Probability

of

a

Nonsterile

Unit，簡稱PNSU），這也被稱為無菌保證水平（Sterility

Assurance

Level，簡稱SAL）。最終滅菌物品的非無菌概率不得高于10

。已滅菌物品的非無菌概率可通過驗證確定。——《中國藥典》2020版滅菌法（1421）討論稿2、當(dāng)前藥品微生物標(biāo)準(zhǔn)的認識與定位《中國藥典》面臨的概念難題！SterileSteradjnSt

rilization

n生物去污？滅菌？Biodecontamina

ion表面滅菌！WHO6號規(guī)程《生物制品無菌規(guī)程》由WHO

1960年發(fā)布，1973年修訂《中國生物制品規(guī)程》1979年版開始

定硫乙培養(yǎng)基雙份雙溫度分別培養(yǎng)，這一規(guī)定延

到2015年版無菌檢查法，成為我國生物制品無菌檢查的特殊規(guī)定美國FDA（May2001）和歐盟（March1999）均接受藥典無菌檢查法適用于生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品（ICHQ6B，生物技術(shù)產(chǎn)品/生物制品檢定規(guī)程及標(biāo)準(zhǔn)）關(guān)于陽性對照的規(guī)定陽性對照是生物實驗結(jié)果判斷的基本要求?！狽O

CONTROL

NO

TEST！是提供方法經(jīng)過充分驗證和實驗條件嚴格控制的實驗室證據(jù)。2018年10月31日就這個問題專門與ICH交涉過，歐美并不是不做陽性對照，他們認為是實驗室

要求，藥典不用寫。我們強調(diào)中國當(dāng)前的現(xiàn)實需要藥典提醒，他們表示理解。關(guān)于陽性對照的規(guī)定Lack

of

positive

controlsYour

firmdid

n

t

usepositivecontrols

duri

g

microbiologicaltesting

to

ensure

thereliability

of

your

testresults.When

apositivecontrol

isnot

usedduringte

ting,

testresults

cannotbeconsidered

valid

becausethe

absofmicrobial

growth

couldbe

dueto

media

lacking

theappropriatenutrentcomposition,watercontent,purity,

or

incubation

conditionsnecess

rytosupport

growth

of

themicroorganisms

thatma

bepresent

intheOTC

drugproduct

or

component

tested.應(yīng)關(guān)注FDA警告信

數(shù)據(jù)完整性方面看待陽性對照的趨勢。FDA調(diào)查人員對這些類型的觀測將隨著時間的推移而增加。?

細菌內(nèi)毒素（Endotoxin），是G-菌細胞壁層上的結(jié)構(gòu)，主要成分為脂多糖（lipopolysaccharide,

LPS）

由多糖O抗原、核心多糖和類脂A(lipid

A)三部分組成。細菌死亡或自溶后便會釋放出內(nèi)毒素。?

熱原（pyrogen），指能引起恒溫動物體溫異常升高的致熱物質(zhì)。它包括細菌性熱原、內(nèi)源性高分子熱原、內(nèi)源性低分子熱原及化學(xué)熱原等。主要是指細菌性熱原，是

些細菌的代謝產(chǎn)物、細菌尸體及內(nèi)毒素。致熱能力最強的是G-桿菌的產(chǎn)物，其次是G+桿菌類，革蘭陽性球菌則較弱，霉菌、酵母、甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。微生物過程控“中國式溯源調(diào)查”！ChP\USP\EP\JP化藥終端滅菌無菌制劑參數(shù)放行【性狀】【鑒別】【檢查】

無菌/微生物限度【含量測定】化藥非無菌制劑微生物參數(shù)放行符

性標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險評估基于風(fēng)險評估的微生物標(biāo)準(zhǔn)?

如何保證微生物實驗結(jié)論的可靠性？實驗室結(jié)論與調(diào)查結(jié)論的銜接問題！當(dāng)一個實驗室下一個不合格結(jié)論的時候，這已經(jīng)不是一個實驗室的問題！基于風(fēng)險評估的微生物標(biāo)準(zhǔn)檢不檢沙門？含不含原粉？麩炒算不算炮制？限度還是無菌？稀釋幾級？?

如何建立一個合適的微生物標(biāo)準(zhǔn)？方法+限值（項目）平行幾份？？？？中檢院目前技術(shù)服務(wù)項目中檢院遠期技術(shù)服務(wù)項目基于風(fēng)險評估類確定

項目，永遠不要問檢查官或監(jiān)管方該不該做！–

位體積中的菌落數(shù)（cfu/g或mL）發(fā)生的概率分布服從泊松分布（Poisson

Distribution）。–

標(biāo)準(zhǔn)以指數(shù)形式更能客觀的反映樣品中存在微生物的水平。–

中國藥典標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果判斷總體上遵從全數(shù)字比較。352015年版藥典微生物計數(shù)法標(biāo)準(zhǔn)：不

定復(fù)試要求，通過實驗室調(diào)查回顧分析結(jié)果的準(zhǔn)確性。限度標(biāo)準(zhǔn)以指數(shù)方式表示，最大可接受限度值遵守2倍規(guī)則：101cfu：

接受的最大限度為20；102cf

：

可接受的最大限度為200；依此類推?！猆SP<1227>ValidationofMicrobial

Recovery37?

12.

Test

repor

s?

12.1

Iftheresul

oftheenumeration

isne

ative,

it

should

bereported

as“notdetected

foradefinedunit”or“l(fā)essthanthedetection

limit

foradefi

dunit”.

Theresult

shouldnotbegivenas“zeroforadefin

d

unit”unless

itisaregulatory

equirement.

Qualitative

test

results

shouldbereported

as“dd/notdetected

in

a

efinedquantity

or

volume”.

Theymay

also

beexpressed

as“l(fā)essthanaspecifiednumber

oforganisms

foradefinedunit”wherethespecified

number

oforganisms

exceedsthedetection

limit

ofth

method

andthis

hasbeen

greed

with

theclient.

Intherawdata

theresultshould

notbegivenaszero

for

adefinedunitunless

itisareg

latory

requirement.

A

reported

valueof“0”

may

beusedata

entry

andcalculations

ortrend

analysis

inelectronic

databases?

12.2

Where

anestimate

oftheuncertainty

of

thetest

result

ise

pressed

on

thetest

report,

anylimitations

particularly

if

theestima

e

doesnotincludethecom

onent

contributed

bythedistributionof

microorganisms

within

thesample)

havetobemade

clear

to

theclient.—WHO

good

practices

for

pharmaceutAnnex

2）icrobiology

laborator

s（WHO

Technical

Report

Series,

No.961,

2011，案例：某板藍根沖劑，標(biāo)準(zhǔn)為細菌數(shù)不得過1000cfu/g，某藥檢所細菌數(shù)結(jié)論1200cfu/g，送中檢院仲裁。方法

用性平皿法（1：10供試液）計數(shù)結(jié)果（cfu/g）1ml/皿0.5ml/皿0.2ml/皿6509101380合格不合格注射劑的微生物過程控制的分解源頭：飲片、輔料、包材過程：設(shè)備、人員、環(huán)境工藝：物理參數(shù)驗證與微生物學(xué)驗證監(jiān)控、

S、……微生物限度問題！如何認識微生物限度標(biāo)準(zhǔn)的本質(zhì)和意義？通過特定的方法（培養(yǎng)觀察）分別從質(zhì)（特定微生物種群與類別）和量（微生物數(shù)量或荷載）界定微生物的風(fēng)險。如何建立一個合適的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)？（微生物限度標(biāo)準(zhǔn)=方法+限值）足于相應(yīng)微生物風(fēng)險控制目標(biāo)需求；法規(guī)文獻支持；歷史數(shù)

統(tǒng)計分析；風(fēng)險分析、效果和成本平衡原料藥的霉菌數(shù)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為200cfu/g,測結(jié)果為100cfu/g,制備成3.3mg/mL，霉菌內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為10cfu/100mL，預(yù)過濾前后霉菌的生物荷載檢測結(jié)果：樣品取樣（3.3mg/mL）檢測結(jié)果預(yù)過濾前-23m預(yù)過濾后-23ml2

CFU/10mL<1CFU/10mL如1mg/unit10g=10000unitICH(USP<61>)?

中國藥典四部通則1107非無菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)：?

限度標(biāo)準(zhǔn)所列的控制菌對于控制某些藥品的微生物質(zhì)量可能并不全面，因此，對于原料、輔料及某些特定的制劑，根據(jù)原輔料及其制劑的特性和用途、制劑的生產(chǎn)工藝等因素，可能還需檢查其他具有潛在危害的微生物。?

FDA的CGMP：?

21

CFR211.84(d)(6)

“Eachlotofacomponent,drugproduct

container,orclosurewithpotential

fo

microbiological

contam

nation

hatis

objectionable

inview

ofitsintended

useshall

subjectedtomicrobiological

tests

before

use.”如果任何藥品中的成分、包裝材料或密

件存在有微生物污染，且有可能產(chǎn)生不良影響，則應(yīng)在每批使用前進行微生物測試。?

21

CFR211.113(a)

“Appropriatewrittenprocedures,

de

gnedtoprevent

objectionablemicroorganismsrug

productsnotrequired

tobesterile,

shallbeestablished

andfollowed.”對于非無菌產(chǎn)品，需要建立并執(zhí)行適當(dāng)?shù)臅娉绦蛞苑乐共豢山邮芪⑸锏奈廴尽?

21

CFR211.165(b)

“Theres

allbeappropriate

laboratory

testing,

asnecessary,

ofeach

batchof

drugproduct

required

toree

of

objectiona

le

microorganisms.”在必要的情況下，應(yīng)建立適當(dāng)?shù)膶嶒炇覝y試方法，對藥品進行不可接受微生物的檢測。?

什么是不可接受微生物（ObjectionableMicroorganisms）？?

不可接受微生物通常是指那些已知有明顯致病性的，存在足夠的數(shù)量，通過

品的給藥途徑可能導(dǎo)致患者不可接受風(fēng)險的微生物。2018年3月2日中檢院向國家局匯報了事

最終分析報告我國首次查處藥品B.cepacia污染！《洋蔥伯克霍爾

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