MAS噬血細(xì)胞綜合征課件

MacrophageactivationsyndromeMAS巨噬細(xì)胞活化癥烏魯木齊兒童醫(yī)院米爾扎提MacrophageactivationsyndromeSummerWhatis

MAS？Itisalife-threateningcomplicationofrheumaticdiseasethat,forunknownreasons,occursmuchmorefrequentlyinindividualswithsystemicjuvenileidiopathicarthritis(SJIA)andinthosewithadult-onsetStilldisease.Macrophageactivationsyndromeischaracterizedbypancytopenia,liverinsufficiency,coagulopathy,andneurologicsymptomsandisthoughttobecausedbytheactivationanduncontrolledproliferationofTlymphocytesandwell-differentiatedmacrophages,leadingtowidespreadhemophagocytosisandcytokineoverproductionSummerWhatisMAS？MacrophageMacrophageMacrophageMacrophageHistory對MAS的認(rèn)識：1976年Boone在美國第一屆風(fēng)濕病學(xué)會會議上首次描述了SOJIA死于肝功能衰竭1987年Still提出Still病具有淋巴結(jié)腫大、肝大、貧血三大特征，也可并發(fā)急劇的肝功能損害、血液系統(tǒng)受累、出血傾向等；至1993年StéphanJL等將其命名為MAS；并發(fā)現(xiàn)了單核/巨噬細(xì)胞活化的證據(jù)，其表現(xiàn)與HLH相似。此后MAS命名被接受，并在2004年舉行的國際組織細(xì)胞病協(xié)會第二次會議以及2005年美國血液病協(xié)會年會上將MAS單獨描述History對MAS的認(rèn)識：1976年Boone在美國第一History

有學(xué)者建議將其分類在繼發(fā)性HLH下；分別確立了HLH指南性診斷標(biāo)準(zhǔn)，并提出了MAS的特殊性：即HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)不一定符合MAS，以及治療方法不完全相同。意大利熱那亞大學(xué)AngeloRavelli余2005年提出MAS診斷標(biāo)準(zhǔn)。2006年在中華醫(yī)學(xué)會召開的“MAS專題討論會”上，多數(shù)專家認(rèn)為，按目前國際標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)將MAS暫定為“風(fēng)濕性疾病的嚴(yán)重并發(fā)癥”，以便與家族性嗜血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增多癥（FHLH）以及感染、惡性腫瘤相關(guān)性HLH等繼發(fā)性HLH區(qū)別。History有學(xué)者建議將其分類在繼發(fā)性HLH下；分別確立PathophysiologyhighlystimulatedbutineffectiveimmuneresponsePoorlyUnderstood，主要是通過對HLH的研究得出的。噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocyticsyndrome）HPS/噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥HLH

持續(xù)發(fā)熱

肝脾、淋巴結(jié)腫大

肝功損害

全血細(xì)胞減少

凝血功能障礙PathophysiologyhighlystimulaPathophysiology分類原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征PHLH/FHLH，或稱家族性噬血細(xì)胞綜合癥。為常染色體隱性遺傳病。易發(fā)于新生兒。繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征SHLH，可由感染或腫瘤等因素所致。根據(jù)與之相關(guān)的誘因可分為感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征（IAHS）；病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征（VAHS）；腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征（MAHS）；藥物相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征Pathophysiology分類Pathophysiology

正常的NK細(xì)胞在體內(nèi)擔(dān)負(fù)著重要的免疫監(jiān)視、早期抗感染和免疫調(diào)節(jié)作用。

穿孔素perforin、

顆粒酶BgranzymeB表達減少NK細(xì)胞TCL,CD8+T細(xì)胞功能下降

抗原刺激持續(xù)T細(xì)胞增殖、活化

細(xì)胞因子cytokines過度表達

巨噬細(xì)胞過度活化TNF-α、IL-1、IL-6、IFN大量釋放proinflammatory促炎反應(yīng)，組織破壞和器官損傷

出現(xiàn)各種臨床癥狀

DeBenedettiF,PignattiP,MassaM,etal.:SolubletumornecrosisfactorreceptorlevelsreflectcoagulationabnormalitiesinsystemicjuvenilechronicalEffectofcyclosporinAonarthritis.BrJRheumatol1997PathophysiologyNKCELLNKCELLPathophmysiologyPathophmysiologyPathophmysiologyPathophmysiologyEpidemiology

MAS最常并發(fā)于systemicjuvenileidiopathicarthritisSJIA，也可以并發(fā)于其他風(fēng)濕性疾病，比如systemiclupusrythematosusSLE、Kawasakidisease川崎病、polyarticulajuvenileidiopathicarthritis多關(guān)節(jié)型JIA等，20例MAS中10/20SoJIA、1/20其它JIA。成人亦有并發(fā)MAS比如成人STILL病，SoJIA并發(fā)MAS的發(fā)病率尚無確切報道，103例SoJIA并發(fā)MAS7例，發(fā)病無種族差異，性別差異不明顯。大約1/3反應(yīng)性HLH回顧研究時符合JIA\STILL病標(biāo)準(zhǔn)。幾乎任何年齡的兒童均可發(fā)病，最小的MAS病例僅12個月。大多發(fā)生于類風(fēng)濕病處于明顯活動狀態(tài)下，當(dāng)然，偶爾也會發(fā)生于靜止期。個別為疾病首發(fā)，要引起臨床上高度的重視。Epidemiology

Incentive1，F(xiàn)lareofrheumaticdisease,風(fēng)濕性疾病本身進展（如SJIA、SLE、川崎病等）2，Infections各種感染（病毒EBVHSV、細(xì)菌、支原體、真菌、寄生蟲等）3，Sideeffectsofmedications藥物副作用：aspirin、NSAIDs、goldsalts、sulfasalazinetherapy水楊酸偶氮磺胺吡啶SASP、

MTX、TNF-αinhibitors（Etanercept）

、IL-1receptorantagonists

Incentive1，F(xiàn)lareofrheumatiPhysicalfindingsnonremittingfever持續(xù)高熱MucocutaneousfindingsPurpura紫癜Easybruising容易產(chǎn)生瘀傷Mucosalbleeding粘膜出血Hepatomegaly肝大Splenomegaly脾大Lymphadenopathy淋巴結(jié)大CNSdysfunction中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂Lethargy嗜睡Headache頭痛Irritability興奮Disorientation定向力障礙Seizures癲癇Coma昏迷O(shè)therfindings:Renal,pulmonary,andcardiacinvolvementPhysicalfindingsnonremittingDiagnosticguidelinesHighestsensitivityandspecificity

1Ferritin(≥10,000ng/dL)2Triglycerides甘油三酯(≥160mg/dL)3AspartateaminotransferaseAST(≥59U/L)4Fibrinogen(≤250mg/dL)5AlanineaminotransferaseALT(≥40U/L)6γ-glutamyltransferaseGGT(≥40U/L)7PlateletcountPLT(≤262,000/mm3)8骨髓象可見吞噬現(xiàn)象9肝脾腫大(>3cm)DiagnosticguidelinesHighestDiagnosticguidelinesOthers

1Fever(≥38°C)2淋巴結(jié)腫大3神經(jīng)系統(tǒng)癥狀4關(guān)節(jié)炎5Rash皮疹6出血7WBC<4X109/l8ESR≤50mm/h9Lactatedehydrogenase≥900IU/ml10bilirubin≥1.2mg/dL11Na+≤130mmol/l12D2聚體升高13C-reactiveproteinCRP升高DiagnosticguidelinesOthersDiagnosticguidelines尿β2微球蛋白(細(xì)胞免疫功能增強標(biāo)志)可溶性IL-2受體升高sCD163升高SJIA患兒出現(xiàn)血沉、血小板下降需要注意。RavelliA,Magni-ManzoniS,FotiT,etal.:Macrophageactivationsyndromeinjuvenileidiopathicarthritis:towardsthedevelopmentofdiagnosticguidelines[abstract].ArthritisRheum2001,44(suppl):S166.Diagnosticguidelines尿β2微球蛋白(細(xì)Treatments早期識別，盡快治療針對病因針對性、個體化治療

highdoseofcorticosteroids常用甲潑尼龍靜脈沖擊治療（30mg/kg/d，連用3~5天）再改為2-3mg/kg/d

CyclosporinA（2-8mg/kg/d）激素抵抗者，減少激素用量。

“switch-off”effect。兒童風(fēng)濕性疾病合并MAS一線用藥。抑制T細(xì)胞激活早期階段→細(xì)胞因子表達減少；影響巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、IL-1、TNF-α功能TNF-αinhibitors（Etanercept）依那西普(IL)-1receptor（anakinra）阿那白滯素Treatments早期識別，盡快治療Treatments大劑量丙種球蛋白IVIG的輸注

1g·kg/day×2d

MAS出現(xiàn)高鐵蛋白血癥時具有顯著效果，尤其血清鐵蛋白處于高峰值的2d內(nèi)使用效果較佳重癥患者沿用HLH94方案Etoposide依托泊苷Plasmaexchange血漿置換bonemarrowtransplantation骨髓細(xì)胞移植MouyR,StephanJ-L,PilletP,etal.:EfficacyofcyclosporineAinthetreatmentofmacrophageactivationsyndromeinPediatr1996,129:750–754Treatments大劑量丙種球蛋白IVIG的輸注1g·Prognosis經(jīng)過適當(dāng)?shù)闹委煟蠖鄶?shù)MAS患者能夠較好的恢復(fù)，死亡率在8%-22%之間，部分患者可再次復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率約為16%，極少數(shù)可復(fù)發(fā)兩次以上。影響MAS愈后的因素：診斷延遲，越晚預(yù)后越差；嚴(yán)重臟器功能損害;CNS累及嚴(yán)重中性白細(xì)胞下降；嚴(yán)重的凝血病;對治療反應(yīng)差。Prognosis經(jīng)過適當(dāng)?shù)闹委煟蠖鄶?shù)MAS患者能夠較好的Casereport男性患兒10歲，因“間斷發(fā)熱、排稀便20余天”入院入院查體：T：37.6℃P：100次/分R：21次/分BP：90/60mmHgW：41kg心肺腹未見明顯異常。外院檢查：肝腎功、心肌酶譜、電解質(zhì)外院查未見明顯異常。血常規(guī)多次查均可見白細(xì)胞低于正常值，血常規(guī)：WBC：4.40×109/L、RBC4.85×1012/L、L19.9%N75.4％HGB122g/L,PLT120×109/L2.ESR高于正常值。外院查支原體、衣原體、EB病毒、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、弓形體、腺病毒、合胞病毒、結(jié)核抗體均陰性。凝血四項正常?？埂癘”正常。腹部B超：未見顯著異常。Impression：FOU1.炎癥性腸炎？2.結(jié)核感染？3.血液系統(tǒng)疾?。緾asereport男性患兒10歲，因“間斷發(fā)熱、排稀便Casereport患兒入院后出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱，體溫最高近41攝氏度，全身出現(xiàn)風(fēng)團樣皮疹及血管水腫性包塊，口唇干紅，楊梅舌，球結(jié)膜充血等癥狀，無脫皮、無手足硬腫，當(dāng)時考慮川崎病入院相關(guān)檢查：入院2天1CardicalUltrasound：冠脈內(nèi)徑正常，內(nèi)膜欠光滑。2PLT:70X109L3AST:88.8U/LALT：62U/lESR:8mm/hAPTT延長D2聚體：6g/lCRP：56mg/l8BM:骨髓增生降低，巨核功能略差Casereport患兒入院后出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱，體溫最高近41Casereport入院第三天1：Ferritin:>1500ng/ml2：AST88----172U/LALT62----115U/L3PLT:70-----58X109L4HB:110----98g/l5CRP56----127g/l6ESR

8----2mm/h甲強龍：Sou-Medrol+asiprin烏司他丁UlinastainforInjection：一種人胰島素抑制物，常用作急性胰腺炎、慢性復(fù)發(fā)性胰腺炎、急性循環(huán)衰竭的搶救輔助用藥。因具有穩(wěn)定溶酶體膜、抑制溶酶體酶的釋放、清除氧自由基及抑制炎癥介質(zhì)釋放的作用。在日本作為KD輔助治療用藥。Casereport入院第三天Casereport上述處理第二天患兒體溫降至正常，激素使用3天，患兒皮疹、結(jié)膜充血、楊梅舌等體征消失，復(fù)查以上各項指標(biāo)均好轉(zhuǎn)。甲強龍改為口服潑尼松片。

經(jīng)治療4天，復(fù)查D2聚體正常，凝血功能正常。Ferritin593ng/ml

治療10天，F(xiàn)erritin341ng/ml，血常規(guī)正常。肝功正常EBV（+）CardicalUltrasound：內(nèi)膜稍粗糙。

住院15天出院。

Casereport上述處理第二天患兒體溫降至正MAS噬血細(xì)胞綜合征課件MacrophageactivationsyndromeMAS巨噬細(xì)胞活化癥烏魯木齊兒童醫(yī)院米爾扎提MacrophageactivationsyndromeSummerWhatis

MAS？Itisalife-threateningcomplicationofrheumaticdiseasethat,forunknownreasons,occursmuchmorefrequentlyinindividualswithsystemicjuvenileidiopathicarthritis(SJIA)andinthosewithadult-onsetStilldisease.Macrophageactivationsyndromeischaracterizedbypancytopenia,liverinsufficiency,coagulopathy,andneurologicsymptomsandisthoughttobecausedbytheactivationanduncontrolledproliferationofTlymphocytesandwell-differentiatedmacrophages,leadingtowidespreadhemophagocytosisandcytokineoverproductionSummerWhatisMAS？MacrophageMacrophageMacrophageMacrophageHistory對MAS的認(rèn)識：1976年Boone在美國第一屆風(fēng)濕病學(xué)會會議上首次描述了SOJIA死于肝功能衰竭1987年Still提出Still病具有淋巴結(jié)腫大、肝大、貧血三大特征，也可并發(fā)急劇的肝功能損害、血液系統(tǒng)受累、出血傾向等；至1993年StéphanJL等將其命名為MAS；并發(fā)現(xiàn)了單核/巨噬細(xì)胞活化的證據(jù)，其表現(xiàn)與HLH相似。此后MAS命名被接受，并在2004年舉行的國際組織細(xì)胞病協(xié)會第二次會議以及2005年美國血液病協(xié)會年會上將MAS單獨描述History對MAS的認(rèn)識：1976年Boone在美國第一History

有學(xué)者建議將其分類在繼發(fā)性HLH下；分別確立了HLH指南性診斷標(biāo)準(zhǔn)，并提出了MAS的特殊性：即HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)不一定符合MAS，以及治療方法不完全相同。意大利熱那亞大學(xué)AngeloRavelli余2005年提出MAS診斷標(biāo)準(zhǔn)。2006年在中華醫(yī)學(xué)會召開的“MAS專題討論會”上，多數(shù)專家認(rèn)為，按目前國際標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)將MAS暫定為“風(fēng)濕性疾病的嚴(yán)重并發(fā)癥”，以便與家族性嗜血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增多癥（FHLH）以及感染、惡性腫瘤相關(guān)性HLH等繼發(fā)性HLH區(qū)別。History有學(xué)者建議將其分類在繼發(fā)性HLH下；分別確立PathophysiologyhighlystimulatedbutineffectiveimmuneresponsePoorlyUnderstood，主要是通過對HLH的研究得出的。噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocyticsyndrome）HPS/噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥HLH

持續(xù)發(fā)熱

肝脾、淋巴結(jié)腫大

肝功損害

全血細(xì)胞減少

凝血功能障礙PathophysiologyhighlystimulaPathophysiology分類原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征PHLH/FHLH，或稱家族性噬血細(xì)胞綜合癥。為常染色體隱性遺傳病。易發(fā)于新生兒。繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征SHLH，可由感染或腫瘤等因素所致。根據(jù)與之相關(guān)的誘因可分為感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征（IAHS）；病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征（VAHS）；腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征（MAHS）；藥物相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征Pathophysiology分類Pathophysiology

正常的NK細(xì)胞在體內(nèi)擔(dān)負(fù)著重要的免疫監(jiān)視、早期抗感染和免疫調(diào)節(jié)作用。

穿孔素perforin、

顆粒酶BgranzymeB表達減少NK細(xì)胞TCL,CD8+T細(xì)胞功能下降

抗原刺激持續(xù)T細(xì)胞增殖、活化

細(xì)胞因子cytokines過度表達

巨噬細(xì)胞過度活化TNF-α、IL-1、IL-6、IFN大量釋放proinflammatory促炎反應(yīng)，組織破壞和器官損傷

出現(xiàn)各種臨床癥狀

DeBenedettiF,PignattiP,MassaM,etal.:SolubletumornecrosisfactorreceptorlevelsreflectcoagulationabnormalitiesinsystemicjuvenilechronicalEffectofcyclosporinAonarthritis.BrJRheumatol1997PathophysiologyNKCELLNKCELLPathophmysiologyPathophmysiologyPathophmysiologyPathophmysiologyEpidemiology

MAS最常并發(fā)于systemicjuvenileidiopathicarthritisSJIA，也可以并發(fā)于其他風(fēng)濕性疾病，比如systemiclupusrythematosusSLE、Kawasakidisease川崎病、polyarticulajuvenileidiopathicarthritis多關(guān)節(jié)型JIA等，20例MAS中10/20SoJIA、1/20其它JIA。成人亦有并發(fā)MAS比如成人STILL病，SoJIA并發(fā)MAS的發(fā)病率尚無確切報道，103例SoJIA并發(fā)MAS7例，發(fā)病無種族差異，性別差異不明顯。大約1/3反應(yīng)性HLH回顧研究時符合JIA\STILL病標(biāo)準(zhǔn)。幾乎任何年齡的兒童均可發(fā)病，最小的MAS病例僅12個月。大多發(fā)生于類風(fēng)濕病處于明顯活動狀態(tài)下，當(dāng)然，偶爾也會發(fā)生于靜止期。個別為疾病首發(fā)，要引起臨床上高度的重視。Epidemiology

Incentive1，F(xiàn)lareofrheumaticdisease,風(fēng)濕性疾病本身進展（如SJIA、SLE、川崎病等）2，Infections各種感染（病毒EBVHSV、細(xì)菌、支原體、真菌、寄生蟲等）3，Sideeffectsofmedications藥物副作用：aspirin、NSAIDs、goldsalts、sulfasalazinetherapy水楊酸偶氮磺胺吡啶SASP、

MTX、TNF-αinhibitors（Etanercept）

、IL-1receptorantagonists

Incentive1，F(xiàn)lareofrheumatiPhysicalfindingsnonremittingfever持續(xù)高熱MucocutaneousfindingsPurpura紫癜Easybruising容易產(chǎn)生瘀傷Mucosalbleeding粘膜出血Hepatomegaly肝大Splenomegaly脾大Lymphadenopathy淋巴結(jié)大CNSdysfunction中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂Lethargy嗜睡Headache頭痛Irritability興奮Disorientation定向力障礙Seizures癲癇Coma昏迷O(shè)therfindings:Renal,pulmonary,andcardiacinvolvementPhysicalfindingsnonremittingDiagnosticguidelinesHighestsensitivityandspecificity

1Ferritin(≥10,000ng/dL)2Triglycerides甘油三酯(≥160mg/dL)3AspartateaminotransferaseAST(≥59U/L)4Fibrinogen(≤250mg/dL)5AlanineaminotransferaseALT(≥40U/L)6γ-glutamyltransferaseGGT(≥40U/L)7PlateletcountPLT(≤262,000/mm3)8骨髓象可見吞噬現(xiàn)象9肝脾腫大(>3cm)DiagnosticguidelinesHighestDiagnosticguidelinesOthers

1Fever(≥38°C)2淋巴結(jié)腫大3神經(jīng)系統(tǒng)癥狀4關(guān)節(jié)炎5Rash皮疹6出血7WBC<4X109/l8ESR≤50mm/h9Lactatedehydrogenase≥900IU/ml10bilirubin≥1.2mg/dL11Na+≤130mmol/l12D2聚體升高13C-reactiveproteinCRP升高DiagnosticguidelinesOthersDiagnosticguidelines尿β2微球蛋白(細(xì)胞免疫功能增強標(biāo)志)可溶性IL-2受體升高sCD163升高SJIA患兒出現(xiàn)血沉、血小板下降需要注意。RavelliA,Magni-ManzoniS,FotiT,etal.:Macrophageactivationsyndromeinjuvenileidiopathicarthritis:towardsthedevelopmentofdiagnosticguidelines[abstract].ArthritisRheum2001,44(suppl):S166.Diagnosticguidelines尿β2微球蛋白(細(xì)Treatments早期識別，盡快治療針對病因針對性、個體化治療

highdoseofcorticosteroids常用甲潑尼龍靜脈沖擊治療（30mg/kg/d，連用3~5天）再改為2-3mg/kg/d

CyclosporinA（2-8mg/kg/d）激素抵抗者，減少激素用量。

“switch-off”effect。兒童風(fēng)濕性疾病合并MAS一線用藥。抑制T細(xì)胞激活早期階段→細(xì)胞因子表達減少；影響巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、IL-1、TNF-α功能TNF-αinhibitors（Etanercept）依那西普(IL)-1receptor（anakinra）阿那白滯素Treatments早期識別，盡快治療Treatments大劑量丙種球蛋白IVIG的輸注

1g·kg/day×2d

MAS出現(xiàn)高鐵蛋白血癥時具有顯著效果，尤其血清鐵蛋白處于高峰值的2d內(nèi)使用效果較佳重癥患者沿用HLH94方案Etoposide依托泊苷Plasmaexchange血漿置換bonemarrowtransplantation骨髓細(xì)胞移植MouyR,StephanJ-L,PilletP,etal.:EfficacyofcyclosporineAinthetreatmentofmacrophageactivationsyndromeinPediatr1996,129:750–754Treatments大劑量丙種球蛋白IVIG的輸注1g·Prognosis經(jīng)過適當(dāng)?shù)闹委煟蠖鄶?shù)MAS患者能夠較好的恢復(fù)，死亡率在8%-22%之間，部分患者可再次復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率約為16%，極少數(shù)可復(fù)發(fā)兩次以上。影響MAS愈后的因素：診斷延遲，越晚預(yù)后越差；嚴(yán)重臟器功能損害;CNS累及嚴(yán)重中性白細(xì)胞下降；嚴(yán)重的凝血病;對治療反應(yīng)差。Prognosis經(jīng)過適當(dāng)?shù)闹委?，大多?shù)MAS患者能夠較好的Casereport男性患兒10歲，