中藥飲片檢驗數(shù)據(jù)引用原藥材及待包裝產(chǎn)品評估方案

制定人制定日期驗證領導小組會審姓名部門職務或崗位簽名/日期批準意見：批準人批準日期生效日期中藥飲片檢驗數(shù)據(jù)引用原藥材及待包裝產(chǎn)品評估方案1目的建立中藥飲片檢驗數(shù)據(jù)引用方案，確保引用數(shù)據(jù)的準確性和可靠性，保證產(chǎn)品質(zhì)量。2適用范圍本報告適用于我公司中藥材、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品的檢驗結果用于中藥飲片質(zhì)量評價。包括凈制中藥飲片引用原藥材的檢驗數(shù)據(jù)、成品引用待包裝產(chǎn)品的檢驗數(shù)據(jù)。3實施驗證人員及責任部門姓名職務責任□起草驗證方案及報告。□負責驗證數(shù)據(jù)的收集及數(shù)據(jù)分析?！踟撠煂ο嚓P人員進行培訓，確保驗證工作按方案進行。質(zhì)量部XXXQA主管□協(xié)調(diào)進行驗證中可能出現(xiàn)的偏差的調(diào)查及處理并記錄。l確認資料的存檔。質(zhì)量部質(zhì)量部XXXXXXQAQCl現(xiàn)場QA負責監(jiān)控驗證實施的全過程。l現(xiàn)場QA負責按照驗證中的取樣計劃完成取樣?！踟撠熗瓿蓸悠窓z驗,檢驗記錄和檢驗結果統(tǒng)計?！踟撠燆炞C數(shù)據(jù)的收集及數(shù)據(jù)分析。質(zhì)量部質(zhì)量部設備部生產(chǎn)部XXXXXXXXXXXXQC主管□負責驗證方案及報告進行審核。經(jīng)理經(jīng)理□負責指導驗證的實施?！踟撠熒a(chǎn)部儀器、儀表的校驗和確認。車間主任□負責指導驗證的實施，按驗證方案組織生產(chǎn)。生產(chǎn)部供銷部XXXXXX經(jīng)理經(jīng)理□負責指導驗證的實施?！踟撠熚锪系氖铡l(fā)、存管理。4概述中藥飲片附錄第五十一條規(guī)定：中藥材和中藥飲片應按法定標準進行檢驗。如中藥材、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品的檢驗結果用于中藥飲片的質(zhì)量評價，應經(jīng)過評估，并制定與中藥飲片質(zhì)量標準相適應的中藥材、中間產(chǎn)品質(zhì)量標準，引用的檢驗結果應在中藥飲片檢驗報告中注明。5驗證依據(jù)5.1《2010年版GMP實施指南》5.2《中國藥典》2015版5.3《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）6.驗證前確認6.1主要相關支持性文件確認序號文件名稱文件編碼是否符合確認要求是□否□不適合□是□否□不適合□是□否□不適合□是□否□不適合□1234結論確認人復核人符合驗證要求□不符合驗證要求□確認時間復核日期6.2.培訓確認培訓內(nèi)容：培訓人：培訓時間：培訓地點：培訓人數(shù)：受訓人簽字姓名部門考核結果考核人姓名部門考核結果考核方式培訓效果評價：7風險評估7.1流程圖7.2風險識別序號風險源可能的失敗模式影響失敗原因7.3風險分析及評價針對風險識別項中已識別出來的潛在失效模式，開始分析這些失效模式一旦發(fā)生所產(chǎn)生影響、危害，危害的嚴重程度、發(fā)生的可能性、可檢測性等，并計算各種失效模式的風險指數(shù)。（見表一：廠房與設施風險分析、評估與控制表）7.3.1風險評估方法：遵循FMEA技術（失效模式效果分析）。7.3.2失敗模式效果分析(FMEA)由三個因素組成：風險的嚴重性(S)、風險發(fā)生的可能性(P)、風險的可測性(D)。7.3.2.1嚴重性（S）：主要針對可能危害產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)完整性的影響。嚴重程度分為三個等級：如下：嚴重程度（S）描述是指嚴重影響產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的風險。直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可導致產(chǎn)品召回或退回。高（3）未能符合一些GMP原則，或直接影響GMP原則，可能引起檢查或?qū)徲嬛挟a(chǎn)生偏差。危害生產(chǎn)廠區(qū)活動。是指對產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的風險。盡管不存在對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的相關影響，但仍間接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。中（2）低（1）此風險可能造成資源的極度浪費或?qū)ζ髽I(yè)形象產(chǎn)生較壞影響。是指對產(chǎn)品質(zhì)量沒有/較小影響的風險。7.3.2.2風險發(fā)生的可能性(P)：概率（P）描述高（3）中（2）極易發(fā)生，如：復雜手工操作中的人為失誤。偶爾發(fā)生，如：簡單手工操作中因習慣造成的人為失誤。發(fā)生可能性極低，如：標準設備進行的自動化、需要初始配置或調(diào)整的自動化操作失敗。低（1）7.3.2.3風險的可測性(D)：在潛在風險造成危害前，檢測發(fā)現(xiàn)的可能性，定義如下：可檢測性描述（D）低（3）中（2）不存在能夠檢測到錯誤的機制。通過周期性手動控制可檢測到錯誤。通過應用于每批的常規(guī)手動控制或分析可檢測到錯誤或自動控制裝置到位，監(jiān)測錯誤（例：警報）或錯誤明顯（例：錯誤導致不能繼續(xù)進入下一階段工藝）。高（1）7.3.3風險級別評判標準7.3.3.1風險優(yōu)先系數(shù)(RPN)計算公式RPN=SPD=嚴重性(S)×可能性(P)×可測性(D)7.3.3.2風險評價標準高風險水平：RPN≥12。此為不可接受風險。必須盡快采用控制措施，通過提高可檢測性及/或降低風險產(chǎn)生的可能性來降低最終風險水平。驗證應首先集中于確認已采用控制措施且持續(xù)執(zhí)行。中等風險水平：9≥RPN≥6。此風險要求采用控制措施，通過提高可檢測性及/或降低風險產(chǎn)生的可能性來降低最終風險水平。所采用的措施可以是規(guī)程或技術措施，但均應經(jīng)過驗證。低風險水平：RPN＜6。此風險水平為可接受，無需采用額外的控制措施。7.3.4風險控制及關閉依據(jù)風險管理規(guī)程，對RPN≥12或嚴重程度=3和6≤RPN≤9采取控制措施，加強監(jiān)控降低風險至可接受水平。經(jīng)過相應的控制措施后，所有風險均可接受，風險管理程序可以關閉。（見表：風險分析、評估與控制表）8驗證方法8.1按照檢驗項目進行進行分析，確認中藥飲片需要引用中藥材檢驗結果的項目是否受炮制加工的影響，若有影響的檢驗項目，按照質(zhì)量標準進行檢驗；分析后無影響的檢測項目，通過回顧性確認中藥材和中藥飲片檢驗結果偏差應在合格范圍以內(nèi)?；仡櫯尾坏蒙儆?批。8.2按照檢驗項目進行進行分析，確認中藥飲片成品引用待包裝產(chǎn)品檢驗數(shù)據(jù)的一致性，選擇一個品種連續(xù)3個批次驗證，確保待包裝產(chǎn)品相應項目檢驗數(shù)據(jù)與成品相應項目檢驗數(shù)據(jù)差異在規(guī)程范圍內(nèi)。9驗證實施9.1術語定義9.1.1中藥飲片檢驗結果引用：指中藥飲片生產(chǎn)結束后需對成品按照相關標準進行全檢，其檢驗數(shù)據(jù)直接使用用于生產(chǎn)該批次產(chǎn)品的原藥材或待包裝產(chǎn)品檢驗結果來體現(xiàn)。9.1.2凈選:指中藥材經(jīng)過選取規(guī)定藥用部位，除去泥沙、雜質(zhì)、蟲蛀霉變品及非藥用部位，使其達到藥用的凈度標準。9.1.3軟化：部分藥材為保證儲存，其水分控制較為低，造成其硬度及可切度不足，如干切會造成藥材切制質(zhì)量不符合要求，所以需要對其采用噴淋、搶水洗、浸泡、潤、漂、蒸、煮等軟化操作。9.1.4切制：凈選后的藥材，經(jīng)過手工或機器切成片、絲、塊、段等生產(chǎn)工藝的操作稱為飲片的切制。9.1.5干燥：采用通風、日照、提升藥材環(huán)境溫度的方式，使藥材中水分蒸發(fā)干燥的操作。9.1.6炒炒制分單炒（清炒）和加輔料炒。需炒制者應為干燥品，且大小分檔；炒時火力應均勻，不斷翻動。應掌握加熱溫度、炒制時間及程度要求。9.1.6.1單炒（清炒）取待炮炙品，置炒制容器內(nèi)，用文火加熱至規(guī)定程度時，取出，放涼。需炒焦者，一般用中火炒至表面焦褐色，斷面焦黃色為度，取出，放涼；炒焦時易燃者，可噴淋清水少許，再炒干。9.1.6.2麩炒先將炒制容器加熱，至撒入麩皮即刻煙起，隨即投入待炮炙品，迅速翻動，炒至表面呈黃色或深黃色時，取出，篩去麩皮，放涼。除另有規(guī)定外，每100kg待炮炙品，用麩皮10～15kg。9.1.6.3砂炒取潔凈河砂置炒制容器內(nèi)，用武火加熱至滑利狀態(tài)時，投入待炮炙品，不斷翻動，炒至表面鼓起、酥脆或至規(guī)定的程度時，取出，篩去河砂，放涼。除另有規(guī)定外，河砂以掩埋待炮炙品為度。如需醋淬時，篩去輔料后，趁熱投入醋液中淬酥。9.1.6.4蛤粉炒取碾細過篩后的凈蛤粉，置鍋內(nèi)，用中火加熱至翻動較滑利時，投入待炮炙品，翻炒至鼓起或成珠、內(nèi)部疏松、外表呈黃色時，迅速取出，篩去蛤粉，放涼。除另有規(guī)定外，每100kg待炮炙品，用蛤粉30～50kg。9.1.6.5滑石粉炒取滑石粉置炒制容器內(nèi)，用中火加熱至靈活狀態(tài)時，投入待炮炙品，翻炒至鼓起、酥脆、表面黃色或至規(guī)定程度時，迅速取出，篩去滑石粉，放涼。除另有規(guī)定外，每100kg待炮炙品，用滑石粉40～50kg。9.1.7炙法是待炮炙品與液體輔料共同拌潤，并炒至一定程度的方法。9.1.7.1酒炙取待炮炙品，加黃酒拌勻，悶透，置炒制容器內(nèi)，用文火炒至規(guī)定的程度時，取出，放涼。酒炙時，除另有規(guī)定外，一般用黃酒。除另有規(guī)定外，每100kg待炮炙品用黃酒10～20kg。9.1.7.2醋炙取待炮炙品，加醋拌勻，悶透，置炒制容器內(nèi)，炒至規(guī)定的程度時，取出，放涼。醋炙時，用米醋。除另有規(guī)定外，每100kg待炮炙品，用米醋20kg。9.1.7.3鹽炙取待炮炙品，加鹽水拌勻，悶透，置炒制容器內(nèi)，以文火加熱，炒至規(guī)定的程度時，取出，放涼。鹽炙時，用食鹽，應先加適量水溶解后，濾過，備用，除另有規(guī)定外，每100kg待炮炙品用食鹽2kg。9.1.7.4姜炙姜炙時，應先將生姜洗凈，搗爛，加水適量，壓榨取汁，姜渣再加水適量重復壓榨一次，合并汁液，即為“姜汁”。姜汁與生姜的比例為1:1。取待炮炙品，加姜汁拌勻，置鍋內(nèi)，用文火炒至姜汁被吸盡，或至規(guī)定的程度時，取出，晾干。除另有規(guī)定外，每100kg待炮炙品用生姜10kg。9.1.7.5蜜炙蜜炙時，應先將煉蜜加適量沸水稀釋后，加入待炮炙品中拌勻，悶透，置炒制容器內(nèi)，用文火炒至規(guī)定程度時，取出，放涼。蜜炙時，用煉蜜。除另有規(guī)定外，每100kg待炮炙品用煉蜜25kg。9.1.8制炭制炭時應“存性”，并防止灰化，更要避免復燃。9.1.8.1炒炭取待炮炙品，置熱鍋內(nèi)，用武火炒至表面焦黑色、內(nèi)部焦褐色或至規(guī)定程度時，噴淋清水少許，熄滅火星，取出，晾干。9.1.8.2煅炭取待炮炙品，置煅鍋內(nèi)，密封，加熱至所需程度，放涼，取出。9.1.9煅制煅制時應注意煅透，使酥脆易碎。9.1.9.1明煅取待炮炙品，砸成小塊，置適宜的容器內(nèi)，煅至酥脆或紅透時，取出，放涼，碾碎。含有結晶水的鹽類藥材，不要求煅紅，但需使結晶水蒸發(fā)至盡，或全部形成蜂窩狀的塊狀固體。9.1.9.2煅淬將待炮炙品煅至紅透時，立即投入規(guī)定的液體輔料中，淬酥（若不酥，可反復煅淬至酥），取出，干燥，打碎或研粉。9.1.10蒸制取待炮炙品，大小分檔，按各品種炮制項下的規(guī)定，加清水或液體輔料拌勻、潤透，置適宜的蒸制容器內(nèi)，用蒸汽加熱至規(guī)定程度，取出，稍晾，拌回蒸液，再晾至六成干，切片或段，干燥。9.1.11煮制取待炮炙品大小分檔，按各品種炮制項下的規(guī)定，加清水或規(guī)定的輔料共煮透，至切開內(nèi)無白心時，取出，晾至六成干，切片，干燥。9.1.12燉制取待炮炙品按各品種炮制項下的規(guī)定，加入液體輔料，置適宜的容器內(nèi)，密閉，隔水或用蒸汽加熱燉透，或燉至輔料完全被吸盡時，放涼，取出，晾至六成干，切片，干燥。蒸、煮、燉時，除另有規(guī)定外，一般每100kg待炮炙品，用水或規(guī)定的輔料20～30kga9.1.13煨制取待炮炙品用面皮或濕紙包裹，或用吸油紙均勻地隔層分放，進行加熱處理；或?qū)⑵渑c麩皮同置炒制容器內(nèi)，用文火炒至規(guī)定程度取出，放涼。除另有規(guī)定外，每100kg待炮炙品用麩皮50kg。9.1.14燀制取待炮制品投入沸水中，翻動片刻，撈出。有的種子類藥材，燀至種皮由皺縮至舒展、易搓去時，撈出，放入冷水中，除去種皮，曬干。9.1.15復制取待炮制品加人多種輔料，按規(guī)定的操作程序，反復炮制。多用于毒性中藥，以降低其毒副作用。9.2凈制中藥飲片質(zhì)量評價9.2.1對于《中國藥典》2015年版和《四川省中藥材標準》2010年版中規(guī)定允許產(chǎn)地粗加工的原藥材品種(如茯苓、川木通等)、飲片與藥材保持相同性狀的品種(如白扁豆、白附子、杜仲葉、金銀花、巴戟天等)，且在公司生產(chǎn)工藝屬于凈制(僅限于挑選、篩選、破碎，不含水洗和干燥)的，其原藥材檢驗結果可全部適用于中藥飲片，作為中藥飲片的質(zhì)量評價。9.2.2根據(jù)生產(chǎn)品種類型選擇幾個品種三批次中藥飲片全檢數(shù)據(jù)對比，中藥材和中藥飲片相應項目檢驗數(shù)據(jù)的偏差值應符合規(guī)定。9.2.3評估標準：凈選前后各技術指標值不得超過或不得低于控制標準值例：白扁豆項目性狀標準值偏差值界限備注本品呈扁橢圓形或扁卵圓形，長8～13mm，寬6～9mm，厚約7mm。表面淡黃白色或淡黃色，平滑，略有光澤，一側(cè)邊緣有隆起的白色眉狀種阜。質(zhì)堅硬。種皮薄而脆，子葉2，肥厚，黃白色。氣微，味淡，嚼之有豆腥氣。無本品橫切面：表皮為1列柵狀細胞，種臍處2列，光輝帶明顯。支持細胞1列，呈啞鈴狀，種臍部位為3～5列。其下為10列薄壁細胞，內(nèi)側(cè)細胞呈頹廢狀。子葉細胞含眾多淀粉粒。種臍部位柵狀細胞的外側(cè)有種阜，內(nèi)側(cè)有管胞島，橢圓形，細胞壁網(wǎng)狀增厚，其兩側(cè)為星狀組織，細胞星芒狀，有大型的細胞間隙，有的胞腔含棕色物。鑒別無檢查水分不得過14.0%±0.5%二氧化硫殘留量凈度不得過150mg/kg不得過1.0%±5mg/kg±0.3%9.2.4檢驗數(shù)據(jù)對照表白扁豆批次批次1白扁豆批次2白扁豆批次3白扁豆品名白扁豆凈制規(guī)格統(tǒng)貨批號性狀顯微鑒別水分硫殘白扁豆凈制統(tǒng)貨統(tǒng)貨白扁豆凈制分析評價：9.2.5評估結果：9.3待包裝產(chǎn)品的全檢數(shù)據(jù)作為該批中藥飲片成品的質(zhì)量評價9.3.1為了避免每批產(chǎn)品在包裝后出現(xiàn)不合格的情況，我公司規(guī)定在中間產(chǎn)品檢驗合格后，就進行待包裝產(chǎn)品全檢，檢驗合格后才進行包裝。待包裝產(chǎn)品到成品之間不做任何的炮制加工和性狀外觀上的改變，只是從待包裝區(qū)轉(zhuǎn)移至包裝間進行包裝。待包裝檢驗數(shù)據(jù)作為該批中藥飲片的質(zhì)量評介，成品只做裝量差異和包裝檢查。9.3.2每種炮制方法選擇一個品種連續(xù)做三個批次的待包裝產(chǎn)品和成品的全檢數(shù)據(jù)對比，待包裝產(chǎn)品和成品相對應每一項檢驗數(shù)據(jù)的偏差值在規(guī)格的范圍內(nèi)。待包裝產(chǎn)品的數(shù)據(jù)就可以作為該批中藥飲片的質(zhì)量評介。9.3.3評估標準：包裝前后各技術指標值不得超過或不得低于控制標準值例：切制黨參段項目性狀標準值偏差值界限備注本品呈圓柱形的段，直徑0.5?2cm。外表皮灰黃色至黃棕色，有時可見根頭部有多數(shù)疣狀突起的莖痕和芽。切面皮部淡黃色至淡棕色，木部淡黃色，有裂隙或放射狀紋理。有特殊香氣，味微甜。無本品粉末黃白色。石細胞較多，單個散在或數(shù)個成群，有的與木栓細胞相嵌，呈多角形、類方形、長方形或不規(guī)則形，直徑25?55um，長至96um。乳汁管為有節(jié)聯(lián)結乳汁管，管中及周圍細胞中充滿油滴狀物。木栓細胞棕黃色，表面觀長方形、斜方形或類多角形，垂周壁微波狀彎曲，木化，有縱條紋。導管多為網(wǎng)紋，淀粉粒稀少。鑒別無供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點或熒光斑點。檢查水分不得過16.0%±0.5%總灰分不得過5.0%±0.5%±5mg/kg±0.3%二氧化硫殘留量凈度不得過400mg/kg不得過1.0%異形片不得超過10％±3%浸出物醇溶性浸出物不得少于55.0%±0.5%B炒制炒白扁豆項目性狀標準值本品呈扁橢圓形或扁卵圓形。炒后黃色，微具焦斑，部分裂口，有香氣。偏差值界限備注無本品橫切面：表皮為1列柵狀細胞，種臍處2列，光輝帶明顯。支柱細胞1列。呈啞鈴狀，種臍部位為3～5列。其下為10列薄壁細胞，內(nèi)側(cè)細胞呈頹廢狀。子葉細胞含眾多淀粉粒。種臍部位柵狀細胞的外側(cè)有種阜，內(nèi)側(cè)有管胞島，橢圓形，細胞壁網(wǎng)狀增厚，其兩側(cè)為星狀組織，細胞星芒狀，有大形的細胞間隙，有的胞腔含棕色物。鑒別無檢查水分不得過10.0%不得過13.0%±0.5%色澤與火候二氧化硫殘留量凈度±3%±5mg/kg±0.3%不得過150mg/kg不得過1.0%麩炒白術項目性狀標準值本品形如白術片，表面黃棕色，偶見焦斑。略有焦香氣。偏差值界限備注無供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點，并應顯有一桃紅色主斑點（蒼術酮）。鑒別無檢查水分不得過15.0%±0.5%總灰分不得過5.0%與黃色10號標準比色液比較，不得更深?！?.5%無色度二氧化硫殘留量不得過400mg/kg±5mg/kg±0.3%±3%凈度異形片不得過1.0%不得超過10％不得超過10％色澤與火候浸出物±3%醇溶性浸出物不得少于35.0%±0.5%C燙制炒雞內(nèi)金項目性狀標準值本品表面暗黃褐色或焦黃色，用放大鏡觀察，顯顆粒狀或微細泡狀。輕折即斷，斷面有光澤。偏差值界限備注無檢查水分不得過13.0%±0.5%總灰分不得過2%±0.5%色澤與火候二氧化硫殘留量凈度不得過10.0%不得過150mg/kg不得過1.0%±3%±5mg/kg±0.3%浸出物醇溶性浸出物不得少于7.5%±0.5%D煅制煅瓦楞子項目性狀標準值本品呈不規(guī)則的碎塊，灰褐色，大片者可見放射肋，氣微，味淡。偏差值界限備注無檢查水分不得過13.0%±0.5%色澤與火候二氧化硫殘留量凈度不得過10.0%±3%±5mg/kg±0.