制藥過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理-(55Pages)課件

過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理３Ｍ生物制藥資深工程師宋明宇哲成生命科學(xué)生物制藥部資深工程師王朝志１３６６２４４８０５４，歡迎來(lái)電咨詢交流。1醫(yī)學(xué)課件ppt過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理３Ｍ生物制藥資深工程師宋明宇內(nèi)容安排2010版GMP過(guò)濾器的風(fēng)險(xiǎn)管理完整性測(cè)試過(guò)濾器驗(yàn)證2過(guò)濾設(shè)備的滅菌2醫(yī)學(xué)課件ppt內(nèi)容安排2010版GMP過(guò)濾器的風(fēng)險(xiǎn)管理2過(guò)濾設(shè)備的滅菌2醫(yī)2010版GMP藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄-1

無(wú)菌藥品附錄-2

原料藥3附錄-3

生物制品附錄-4

血液制品附錄-5

中藥制劑3醫(yī)學(xué)課件ppt2010版GMP藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄-1無(wú)菌藥品附錄-過(guò)濾的操作環(huán)境要求最終滅菌產(chǎn)品D級(jí)：產(chǎn)品配制和過(guò)濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配）非最終滅菌產(chǎn)品C級(jí)：灌裝前可除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制產(chǎn)品的過(guò)濾44醫(yī)學(xué)課件ppt過(guò)濾的操作環(huán)境要求最終滅菌產(chǎn)品D級(jí)：產(chǎn)品配制和過(guò)濾（指濃配或過(guò)濾的要求-1第八章

第四十三條進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（不包括可燃性氣體）均應(yīng)經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾。用于無(wú)菌生產(chǎn)的公用介質(zhì)（如壓縮空氣、空氣）的除菌過(guò)濾器和呼吸過(guò)濾器的完整性應(yīng)定期檢查第十一章

滅菌

第六十二條5所有滅菌工藝都應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。應(yīng)盡可能采用熱力滅菌法第十一章

滅菌

第六十三條任何滅菌工藝在投入使用前，都必須采用物理檢測(cè)手段和生物指示劑，驗(yàn)證其對(duì)產(chǎn)品或物品的適用性及所有部位達(dá)到了滅菌效果第十一章

滅菌

第六十四條應(yīng)對(duì)滅菌工藝的有效性定期進(jìn)行再驗(yàn)證（每年至少一次）5醫(yī)學(xué)課件ppt過(guò)濾的要求-1第八章第四十三條進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（附錄一：第十三章

非最終滅菌產(chǎn)品的過(guò)濾不得以除菌過(guò)濾工藝替代最終滅菌工藝。不能最終包裝容器中滅菌，可用0.22um（更小或相同過(guò)濾效力）的除菌過(guò)濾器將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。與其他滅菌方法對(duì)比，除菌過(guò)濾的風(fēng)險(xiǎn)最大，宜安裝第二只已滅菌的除菌過(guò)濾器再過(guò)濾一次藥液。最終的除菌過(guò)濾濾器應(yīng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。6過(guò)濾器應(yīng)盡可能不脫落纖維。過(guò)濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。除菌過(guò)濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳?duì)其完整性進(jìn)行檢查并記錄。（起泡點(diǎn)/擴(kuò)散流/壓力保持）過(guò)濾工藝應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，驗(yàn)證中應(yīng)確定過(guò)濾一定量藥液所需時(shí)間及過(guò)濾器二側(cè)的壓力。同一規(guī)格和型號(hào)的過(guò)濾器，應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證確定其使用時(shí)限。6醫(yī)學(xué)課件ppt附錄一：第十三章非最終滅菌產(chǎn)品的過(guò)濾不得以除菌過(guò)濾工藝替代內(nèi)容安排2010版GMP過(guò)濾器的風(fēng)險(xiǎn)管理完整性測(cè)試過(guò)濾器驗(yàn)證7過(guò)濾設(shè)備的滅菌7醫(yī)學(xué)課件ppt內(nèi)容安排2010版GMP過(guò)濾器的風(fēng)險(xiǎn)管理7過(guò)濾設(shè)備的滅菌7醫(yī)熱穩(wěn)定性好的產(chǎn)品殺菌工藝的選擇過(guò)度殺滅法殘存概率法

Fo>12SAL<10-6

以殺滅微生物作為實(shí)現(xiàn)無(wú)菌的手段

熱穩(wěn)定性一般產(chǎn)品

Fo>8SAL<10-6

工藝過(guò)程將防止產(chǎn)品被耐熱菌污染放在首

位,而不是僅依賴最終滅菌去消除污染8流通蒸汽法除菌過(guò)濾法不計(jì)算Fo

0.1%

LRV>7

0.1%熱不穩(wěn)定產(chǎn)品以無(wú)菌生產(chǎn)工藝（除菌過(guò)濾）為基礎(chǔ)，加熱是除菌過(guò)濾的補(bǔ)充手段不能加熱的產(chǎn)品LRV=log

reduction

value細(xì)菌對(duì)數(shù)下降值8醫(yī)學(xué)課件ppt熱穩(wěn)定性好的產(chǎn)品殺菌工藝的選擇過(guò)度殺滅法 Fo>128流通蒸溶劑型滅菌方法99醫(yī)學(xué)課件ppt溶劑型滅菌方法99醫(yī)學(xué)課件ppt非溶劑、半固體或干粉滅菌方法1010醫(yī)學(xué)課件ppt非溶劑、半固體或干粉滅菌方法1010醫(yī)學(xué)課件ppt過(guò)濾器的使用位置1111醫(yī)學(xué)課件ppt過(guò)濾器的使用位置1111醫(yī)學(xué)課件ppt濾芯結(jié)構(gòu)圖1212醫(yī)學(xué)課件ppt濾芯結(jié)構(gòu)圖1212醫(yī)學(xué)課件ppt過(guò)濾階段的分類(lèi)澄清過(guò)濾深層過(guò)濾器公稱(chēng)精度（0.2-10um）材質(zhì)：聚丙烯/木制纖維素/玻纖預(yù)過(guò)濾折疊膜濾芯13公稱(chēng)精度&絕對(duì)精度（0.45-1um）材質(zhì)：聚丙烯/尼龍/聚醚砜除菌過(guò)濾折疊濾芯絕對(duì)精度（通過(guò)ASTM838-05，0.2um）材質(zhì)：尼龍/聚醚砜/醋酸纖維素/PVDF/PTFE13醫(yī)學(xué)課件ppt過(guò)濾階段的分類(lèi)澄清過(guò)濾深層過(guò)濾器公稱(chēng)精度（0.2-10um）混合罐

除菌過(guò)濾藥粉/注射水14澄清過(guò)濾

無(wú)菌空氣

緩沖罐預(yù)過(guò)濾

除菌過(guò)濾14醫(yī)學(xué)課件ppt混合罐 除菌過(guò)濾14澄清過(guò)濾 無(wú)菌空氣14醫(yī)學(xué)課件ppt如何選擇除菌濾芯1.

化學(xué)相容性（濾芯材質(zhì)）2.

細(xì)菌截留率3.

流速4.

熱穩(wěn)定性親水濾膜

5.

化學(xué)穩(wěn)定性

疏水濾膜1515醫(yī)學(xué)課件ppt如何選擇除菌濾芯4.熱穩(wěn)定性親水濾膜 5.化學(xué)穩(wěn)定性人員的培訓(xùn)是否對(duì)過(guò)濾器的使用者進(jìn)行了過(guò)濾器滅菌是否對(duì)過(guò)濾器的使用者進(jìn)行了完整性測(cè)試的培訓(xùn)？有相關(guān)的培訓(xùn)記錄嗎？這些培訓(xùn)足夠嗎？1616醫(yī)學(xué)課件ppt人員的培訓(xùn)是否對(duì)過(guò)濾器的使用者進(jìn)行了過(guò)濾器滅菌是否對(duì)過(guò)濾器的過(guò)濾設(shè)備的管理過(guò)濾器入庫(kù)時(shí)是否經(jīng)過(guò)檢查？過(guò)濾器的儲(chǔ)存是否有合理？過(guò)濾器是否有質(zhì)量證書(shū)？過(guò)濾器使用的期限是否符合要求？1717醫(yī)學(xué)課件ppt過(guò)濾設(shè)備的管理過(guò)濾器入庫(kù)時(shí)是否經(jīng)過(guò)檢查？過(guò)濾器使用的期限是否文件的管理制定的流程是否符合GMP的要求？指定的規(guī)程是最新的和正確的嗎？這些規(guī)程是否被遵照?qǐng)?zhí)行？相關(guān)人員是否容易獲取這些規(guī)程和報(bào)告？1818醫(yī)學(xué)課件ppt文件的管理制定的流程是否符合GMP的要求？相關(guān)人員是否容易獲使用的管理濾芯使用的關(guān)鍵參數(shù)是否被監(jiān)測(cè)？(壓差/溫度/時(shí)間)關(guān)鍵設(shè)備是否被計(jì)量和校驗(yàn)？(壓力表/完整性測(cè)試儀)完整性測(cè)試是否被正確的執(zhí)行？過(guò)濾器是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證？1919醫(yī)學(xué)課件ppt使用的管理濾芯使用的關(guān)鍵參數(shù)是否被監(jiān)測(cè)？(壓差/溫度/時(shí)間)內(nèi)容安排2010版GMP過(guò)濾器的風(fēng)險(xiǎn)管理完整性測(cè)試過(guò)濾器驗(yàn)證20過(guò)濾設(shè)備的滅菌20醫(yī)學(xué)課件ppt內(nèi)容安排2010版GMP過(guò)濾器的風(fēng)險(xiǎn)管理20過(guò)濾設(shè)備的滅菌2除菌級(jí)濾芯定義FDA參考ASTM

F838-83（現(xiàn)為ASTM

F838-05

）Defined

by

ASTM

F838-83(1983)

給出定義

A

filter

which,

when

challenged

with

the

bacteriumBrevundimonas

diminuta,

at

a

minimum

concentrationof

107

cfu/cm2

of

filter

surface

area,

will

produce

asterile

effluent.21關(guān)于除菌級(jí)濾芯的定義：

用107cfu/cm2的缺陷性假單胞菌（

ATCC

19146

）進(jìn)行挑戰(zhàn)濾芯，下游濾過(guò)液要求無(wú)菌。21醫(yī)學(xué)課件ppt除菌級(jí)濾芯定義FDA參考ASTMF838-83（現(xiàn)為AST濾芯性能測(cè)試破壞性試驗(yàn)

細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)

顆粒挑戰(zhàn)試驗(yàn)非破壞性試驗(yàn)22完整性測(cè)試22醫(yī)學(xué)課件ppt濾芯性能測(cè)試破壞性試驗(yàn) 細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)22完整性測(cè)試22醫(yī)學(xué)課什么是完整性測(cè)試?通過(guò)非破壞性方法，使用相應(yīng)的測(cè)試儀器，按照濾芯驗(yàn)證試驗(yàn)數(shù)據(jù)，測(cè)試濾芯性能。23完整性檢測(cè)試驗(yàn)的目的是確定濾芯是否完好，不是測(cè)量孔徑。23醫(yī)學(xué)課件ppt什么是完整性測(cè)試?通過(guò)非破壞性方法，使用相應(yīng)的測(cè)試儀器，23微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)完整性測(cè)試數(shù)據(jù)細(xì)菌挑戰(zhàn)驗(yàn)證數(shù)據(jù)2424醫(yī)學(xué)課件ppt微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)完整性測(cè)試數(shù)據(jù)細(xì)菌挑戰(zhàn)驗(yàn)證數(shù)據(jù)2424醫(yī)學(xué)課件完整性檢測(cè)時(shí)間FDA對(duì)無(wú)菌過(guò)濾工藝指南正常情況下，濾器應(yīng)在過(guò)濾前，即組裝好后，且滅菌后執(zhí)行完整性檢測(cè)25非常重要的是：過(guò)濾后對(duì)濾器進(jìn)行完整性測(cè)試，從而查看濾器是否泄漏和膜的破損情況。PDA技術(shù)報(bào)告26號(hào)一般認(rèn)為過(guò)濾前后的常規(guī)性完整性檢測(cè)是現(xiàn)GMP的要求EU

GMP對(duì)于已滅菌的濾器的完整性檢測(cè)應(yīng)該在使用前和使用后立即執(zhí)行，例如起泡點(diǎn)、擴(kuò)散流和保壓試驗(yàn)25醫(yī)學(xué)課件ppt完整性檢測(cè)時(shí)間FDA對(duì)無(wú)菌過(guò)濾工藝指南正常情況下，濾器應(yīng)在過(guò)完整性檢測(cè)方法擴(kuò)散流起泡點(diǎn)保壓（壓力衰減）水滲透

BULK

FLOW起泡點(diǎn)區(qū)域

擴(kuò)散流

壓力2626醫(yī)學(xué)課件ppt完整性檢測(cè)方法擴(kuò)散流 BULKFLOW 擴(kuò)散流26醫(yī)學(xué)課件完整性測(cè)試過(guò)程起泡點(diǎn)/擴(kuò)散流/保壓法：1.

安裝濾芯272.

潤(rùn)濕濾芯（或沖洗干凈濾芯）3.

上下游放空潤(rùn)濕用液體4.

關(guān)閉進(jìn)口閥門(mén)，敞開(kāi)出口閥門(mén)5.

接好完整性測(cè)試儀6.

打開(kāi)氣體調(diào)壓閥7.

選擇測(cè)試程序，開(kāi)始測(cè)試27醫(yī)學(xué)課件ppt完整性測(cè)試過(guò)程起泡點(diǎn)/擴(kuò)散流/保壓法：272.潤(rùn)濕濾芯測(cè)量單位時(shí)間內(nèi)流出的氣體體積擴(kuò)散流－原理

空氣28或氮?dú)?/p>

P上游

P下游28醫(yī)學(xué)課件ppt測(cè)量單位時(shí)間內(nèi)擴(kuò)散流－原理28或氮?dú)?8醫(yī)學(xué)課件ppt起泡點(diǎn)29當(dāng)壓力接近起泡點(diǎn)時(shí)，水會(huì)被氣體先從最大的孔中排出。29醫(yī)學(xué)課件ppt起泡點(diǎn)29當(dāng)壓力接近起泡點(diǎn)時(shí)，水會(huì)被氣體先從最大的孔中排出。起泡點(diǎn)－手動(dòng)法3030醫(yī)學(xué)課件ppt起泡點(diǎn)－手動(dòng)法3030醫(yī)學(xué)課件pptP上游上游壓力需要精確檢測(cè)。保壓/壓力衰減

空氣

或氮?dú)?/p>

隨著氣體擴(kuò)散，不斷通過(guò)濾芯，

上游壓力將會(huì)逐漸下降。

適用于濾筒中安裝多支濾芯的場(chǎng)合

P下游

敞開(kāi)3131醫(yī)學(xué)課件pptP上游上游壓力需要精確檢測(cè)。保壓/壓力衰減 隨著氣體擴(kuò)散接觸角32親水膜疏水膜32醫(yī)學(xué)課件ppt接觸角32親水膜疏水膜32醫(yī)學(xué)課件ppt水水滲透－儀器法

排空閥空氣體積上游壓力需要準(zhǔn)確檢測(cè)。隨著水不斷從孔隙中透過(guò)，空氣體積將會(huì)不斷增加，壓力不斷下降。需要檢測(cè)細(xì)微的壓力變化。經(jīng)

過(guò)修正后，壓力降折算成水的

流量

(ml/min)。

非無(wú)菌側(cè)進(jìn)行3333醫(yī)學(xué)課件ppt水水滲透－儀器法空氣體積上游壓力需要準(zhǔn)確檢測(cè)。隨著 過(guò)修正后完整性測(cè)試失敗分析流程樹(shù)3434醫(yī)學(xué)課件ppt完整性測(cè)試失敗分析流程樹(shù)3434醫(yī)學(xué)課件ppt完整性測(cè)試失敗的原因...物理降解化學(xué)侵蝕35沒(méi)有完全潤(rùn)濕沒(méi)有沖洗干凈濾筒問(wèn)題安裝問(wèn)題測(cè)試溫度測(cè)試用氣體35醫(yī)學(xué)課件ppt完整性測(cè)試失敗的原因...物理降解35沒(méi)有完全潤(rùn)濕35醫(yī)學(xué)課內(nèi)容安排2010版GMP過(guò)濾器的風(fēng)險(xiǎn)管理完整性測(cè)試過(guò)濾器驗(yàn)證36過(guò)濾設(shè)備的滅菌36醫(yī)學(xué)課件ppt內(nèi)容安排2010版GMP過(guò)濾器的風(fēng)險(xiǎn)管理36過(guò)濾設(shè)備的滅菌3為什么要在產(chǎn)品中驗(yàn)證？產(chǎn)品對(duì)過(guò)濾器的影響化學(xué)相容性試驗(yàn)

Compatibility

testing產(chǎn)品潤(rùn)濕后的完整性試驗(yàn)Product-wet

integrity

test過(guò)濾器對(duì)產(chǎn)品的影響37溶出物試驗(yàn)

Extractables

testing吸附試驗(yàn)

Adsorption

testing產(chǎn)品對(duì)過(guò)濾器細(xì)菌截留率的影響細(xì)菌存活試驗(yàn)

Bacterial

viability

testing細(xì)菌截留試驗(yàn)

Bacterial

challenge

testing37醫(yī)學(xué)課件ppt為什么要在產(chǎn)品中驗(yàn)證？產(chǎn)品對(duì)過(guò)濾器的影響化學(xué)相容性試驗(yàn)Co標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證指南（Regulation

Guide）3838醫(yī)學(xué)課件ppt標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證指南（RegulationGuide）3838醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證指南內(nèi)容（Validation

Guide）內(nèi)毒素水平熱穩(wěn)定性總有機(jī)碳顆粒釋放纖維釋放電導(dǎo)毒理性（USP

Class

VI）流量壓差曲線

化學(xué)相容性

溶出物

細(xì)菌截留能力

完整性測(cè)試參數(shù)和判斷標(biāo)準(zhǔn)在標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)試條件下，使用標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行試驗(yàn)

濾芯結(jié)構(gòu)

在實(shí)際生產(chǎn)條件下，客戶產(chǎn)品中，結(jié)果如何？3939醫(yī)學(xué)課件ppt標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證指南內(nèi)容（ValidationGuide）內(nèi)毒素水過(guò)濾器在客戶產(chǎn)品中的驗(yàn)證指南

FDAGuidance

for

Industry

–

Sterile

Drug

Products

Produced

by

Aseptic

Processing

–Current

Good

manufacturing

Practice

September,

2004

U.S.

Food

and

Drug

AdministrationEMEA

Committee

for

proprietary

Medicinal

Products(CPMP)

Note

for

Guidance

on

manufacture

of

theFinished

Dosage

Form

(CPMP/QWP/486/95)

April,

199640Medicines

and

Healthcare

productsRegulatory

AgencyPDA

Technical

Report

#

26Sterilizing

Filtration

of

Liquids40醫(yī)學(xué)課件ppt過(guò)濾器在客戶產(chǎn)品中的驗(yàn)證指南 FDAGuidancefor過(guò)濾器驗(yàn)證試驗(yàn)項(xiàng)目411.2.3.4.5.6.化學(xué)相容性試驗(yàn)溶出物試驗(yàn)存活能力試驗(yàn)細(xì)菌挑戰(zhàn)性試驗(yàn)吸附試驗(yàn)產(chǎn)品中的完整性測(cè)試參數(shù)41醫(yī)學(xué)課件ppt過(guò)濾器驗(yàn)證試驗(yàn)項(xiàng)目411.化學(xué)相容性試驗(yàn)41醫(yī)學(xué)課件ppt化學(xué)相容性?

必須采用完整的濾芯，考察所有部件對(duì)客戶產(chǎn)品的化

學(xué)相容性（濾芯尺寸可以縮小，但不能選擇濾膜）?

必須保持和生產(chǎn)相同的條件?

完整性測(cè)試是一種有效的判斷方法4242醫(yī)學(xué)課件ppt化學(xué)相容性?必須采用完整的濾芯，考察所有部件對(duì)客戶產(chǎn)品溶出物?

必須采用完整的濾芯，考察所有部件對(duì)客戶產(chǎn)品的溶出物?

可以通過(guò)非揮發(fā)殘留量、紅外、GC-MS、TOC等方法判斷，但是這些方法之間沒(méi)有優(yōu)先級(jí)?

可以使用替代溶液4343醫(yī)學(xué)課件ppt溶出物?必須采用完整的濾芯，考察所有部件對(duì)客戶產(chǎn)品的溶存活能力?

評(píng)估客戶產(chǎn)品對(duì)挑戰(zhàn)試驗(yàn)用細(xì)菌的生長(zhǎng)的影響按照實(shí)際生產(chǎn)條件，將缺陷性假單胞菌（ATCC19146）直接接種到客戶產(chǎn)品中，時(shí)間達(dá)到或超過(guò)最長(zhǎng)生產(chǎn)時(shí)間取樣/培養(yǎng)，判斷菌落數(shù)是否有1個(gè)log的下降44?

確定細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)方案44醫(yī)學(xué)課件ppt存活能力?評(píng)估客戶產(chǎn)品對(duì)挑戰(zhàn)試驗(yàn)用細(xì)菌的生長(zhǎng)的影響按細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)?

參照ASTM

838-05進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)（ATCC19146）?

細(xì)菌挑戰(zhàn)濃度

>

107

/cm2（過(guò)濾介質(zhì)）?

選擇與生產(chǎn)相同的條件?

可以采用濾膜在驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行45?

選擇3個(gè)不同批號(hào)濾膜，其中1個(gè)批號(hào)的起泡點(diǎn)值接近臨界值45醫(yī)學(xué)課件ppt細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)?參照ASTM838-05進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)細(xì)菌挑戰(zhàn)驗(yàn)證流程4646醫(yī)學(xué)課件ppt細(xì)菌挑戰(zhàn)驗(yàn)證流程4646醫(yī)學(xué)課件ppt細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)示意圖4747醫(yī)學(xué)課件ppt細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)示意圖4747醫(yī)學(xué)課件ppt吸附試驗(yàn)?

判斷濾芯對(duì)產(chǎn)品有效成分的吸附情況?

確定濾芯使用時(shí)的操作方法?

推薦使用完整的濾芯4848醫(yī)學(xué)課件ppt吸附試驗(yàn)?判斷濾芯對(duì)產(chǎn)品有效成分的吸附情況4848醫(yī)產(chǎn)品中完整性測(cè)試參數(shù)?

用客戶產(chǎn)品進(jìn)行潤(rùn)濕?

采用濾膜進(jìn)行試驗(yàn)?

選擇3個(gè)不同批號(hào)濾膜，其中1個(gè)批號(hào)的起泡點(diǎn)值接近臨界值4949醫(yī)學(xué)課件ppt產(chǎn)品中完整性測(cè)試參數(shù)?用客戶產(chǎn)品進(jìn)行潤(rùn)濕?選生產(chǎn)條件50

Higher

Risk

高風(fēng)險(xiǎn)

Higher

levels,Diminutive

organisms

負(fù)荷水平高，體積小

Higher

高

Higher

高

Growth

promoting

促進(jìn)微生物生長(zhǎng)

High

temperature

高溫

Long

長(zhǎng)

Factor因素

Bioburden

生物負(fù)荷Differential

pressure

壓差

Flow

rate

流速

Product

產(chǎn)品

Temperatures

溫度

Time

過(guò)濾時(shí)間

Lower

Risk

低風(fēng)險(xiǎn)

Lower

levels,

Large

organisms

負(fù)荷水平低，體積大

Lower

低

Lower

低Bactericidal

or

preserved

滅菌或抑制

Low

temperature

低溫

Short

短50醫(yī)學(xué)課件ppt生產(chǎn)條件50 HigherRisk高風(fēng)險(xiǎn) Facto內(nèi)容安排2010版GMP過(guò)濾器的風(fēng)險(xiǎn)管理完整性測(cè)試過(guò)濾器驗(yàn)證51過(guò)濾設(shè)備的滅菌51醫(yī)學(xué)課件ppt內(nèi)容安排2010版GMP過(guò)濾器的風(fēng)險(xiǎn)管理51過(guò)濾設(shè)備的滅菌5過(guò)濾器滅菌方法??In-Line

Steam

Sterilisation

of

Filter

Housings在線滅菌－－標(biāo)準(zhǔn)濾芯Steam

Autoclaving

of

Capsules

and

Filter

Housings

滅菌柜滅菌－－囊式濾芯和標(biāo)準(zhǔn)濾芯5252醫(yī)學(xué)課件ppt過(guò)濾器滅菌方法?In-LineSteamSterilis在線滅菌（SIP）設(shè)備布置圖5353醫(yī)學(xué)課件ppt在線滅菌（SIP）設(shè)備布置圖5353醫(yī)學(xué)課件pptSIP操作流程1.2.3.4.5.6.7.8.9.關(guān)閉所有閥門(mén)打開(kāi)閥門(mén)C打開(kāi)排空閥H、J和排空閥G控制排空閥H，使P4=P2+300mbar逐漸打開(kāi)閥門(mén)B，部分關(guān)閉閥門(mén)J逐漸關(guān)閉排空閥G，部分打開(kāi)排空閥D，保持P1-P2<300mbar持續(xù)30分鐘，保持P1-P2<300mbar保持P3=P4+200mbar，并關(guān)閉閥門(mén)D、G、J（H）關(guān)閉閥門(mén)B，并立即打開(kāi)閥門(mén)F

10.

通過(guò)氣體吹掃冷卻濾芯，部分打開(kāi)閥門(mén)J、G

11.

保持P2=0

12.

關(guān)閉閥門(mén)E、J、G、F，備用5454醫(yī)學(xué)課件pptSIP操作流程1.關(guān)閉所有閥門(mén) 10.通過(guò)氣體吹掃冷55謝謝！55醫(yī)學(xué)課件ppt55謝謝！55醫(yī)學(xué)課件ppt過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理３Ｍ生物制藥資深工程師宋明宇哲成生命科學(xué)生物制藥部資深工程師王朝志１３６６２４４８０５４，歡迎來(lái)電咨詢交流。56醫(yī)學(xué)課件ppt過(guò)濾器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理３Ｍ生物制藥資深工程師宋明宇內(nèi)容安排2010版GMP過(guò)濾器的風(fēng)險(xiǎn)管理完整性測(cè)試過(guò)濾器驗(yàn)證2過(guò)濾設(shè)備的滅菌57醫(yī)學(xué)課件ppt內(nèi)容安排2010版GMP過(guò)濾器的風(fēng)險(xiǎn)管理2過(guò)濾設(shè)備的滅菌2醫(yī)2010版GMP藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄-1

無(wú)菌藥品附錄-2

原料藥3附錄-3

生物制品附錄-4

血液制品附錄-5

中藥制劑58醫(yī)學(xué)課件ppt2010版GMP藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄-1無(wú)菌藥品附錄-過(guò)濾的操作環(huán)境要求最終滅菌產(chǎn)品D級(jí)：產(chǎn)品配制和過(guò)濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配）非最終滅菌產(chǎn)品C級(jí)：灌裝前可除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制產(chǎn)品的過(guò)濾459醫(yī)學(xué)課件ppt過(guò)濾的操作環(huán)境要求最終滅菌產(chǎn)品D級(jí)：產(chǎn)品配制和過(guò)濾（指濃配或過(guò)濾的要求-1第八章

第四十三條進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（不包括可燃性氣體）均應(yīng)經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾。用于無(wú)菌生產(chǎn)的公用介質(zhì)（如壓縮空氣、空氣）的除菌過(guò)濾器和呼吸過(guò)濾器的完整性應(yīng)定期檢查第十一章

滅菌

第六十二條5所有滅菌工藝都應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。應(yīng)盡可能采用熱力滅菌法第十一章

滅菌

第六十三條任何滅菌工藝在投入使用前，都必須采用物理檢測(cè)手段和生物指示劑，驗(yàn)證其對(duì)產(chǎn)品或物品的適用性及所有部位達(dá)到了滅菌效果第十一章

滅菌

第六十四條應(yīng)對(duì)滅菌工藝的有效性定期進(jìn)行再驗(yàn)證（每年至少一次）60醫(yī)學(xué)課件ppt過(guò)濾的要求-1第八章第四十三條進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（附錄一：第十三章

非最終滅菌產(chǎn)品的過(guò)濾不得以除菌過(guò)濾工藝替代最終滅菌工藝。不能最終包裝容器中滅菌，可用0.22um（更小或相同過(guò)濾效力）的除菌過(guò)濾器將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。與其他滅菌方法對(duì)比，除菌過(guò)濾的風(fēng)險(xiǎn)最大，宜安裝第二只已滅菌的除菌過(guò)濾器再過(guò)濾一次藥液。最終的除菌過(guò)濾濾器應(yīng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。6過(guò)濾器應(yīng)盡可能不脫落纖維。過(guò)濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。除菌過(guò)濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳?duì)其完整性進(jìn)行檢查并記錄。（起泡點(diǎn)/擴(kuò)散流/壓力保持）過(guò)濾工藝應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，驗(yàn)證中應(yīng)確定過(guò)濾一定量藥液所需時(shí)間及過(guò)濾器二側(cè)的壓力。同一規(guī)格和型號(hào)的過(guò)濾器，應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證確定其使用時(shí)限。61醫(yī)學(xué)課件ppt附錄一：第十三章非最終滅菌產(chǎn)品的過(guò)濾不得以除菌過(guò)濾工藝替代內(nèi)容安排2010版GMP過(guò)濾器的風(fēng)險(xiǎn)管理完整性測(cè)試過(guò)濾器驗(yàn)證7過(guò)濾設(shè)備的滅菌62醫(yī)學(xué)課件ppt內(nèi)容安排2010版GMP過(guò)濾器的風(fēng)險(xiǎn)管理7過(guò)濾設(shè)備的滅菌7醫(yī)熱穩(wěn)定性好的產(chǎn)品殺菌工藝的選擇過(guò)度殺滅法殘存概率法

Fo>12SAL<10-6

以殺滅微生物作為實(shí)現(xiàn)無(wú)菌的手段

熱穩(wěn)定性一般產(chǎn)品

Fo>8SAL<10-6

工藝過(guò)程將防止產(chǎn)品被耐熱菌污染放在首

位,而不是僅依賴最終滅菌去消除污染8流通蒸汽法除菌過(guò)濾法不計(jì)算Fo

0.1%

LRV>7

0.1%熱不穩(wěn)定產(chǎn)品以無(wú)菌生產(chǎn)工藝（除菌過(guò)濾）為基礎(chǔ)，加熱是除菌過(guò)濾的補(bǔ)充手段不能加熱的產(chǎn)品LRV=log

reduction

value細(xì)菌對(duì)數(shù)下降值63醫(yī)學(xué)課件ppt熱穩(wěn)定性好的產(chǎn)品殺菌工藝的選擇過(guò)度殺滅法 Fo>128流通蒸溶劑型滅菌方法964醫(yī)學(xué)課件ppt溶劑型滅菌方法99醫(yī)學(xué)課件ppt非溶劑、半固體或干粉滅菌方法1065醫(yī)學(xué)課件ppt非溶劑、半固體或干粉滅菌方法1010醫(yī)學(xué)課件ppt過(guò)濾器的使用位置1166醫(yī)學(xué)課件ppt過(guò)濾器的使用位置1111醫(yī)學(xué)課件ppt濾芯結(jié)構(gòu)圖1267醫(yī)學(xué)課件ppt濾芯結(jié)構(gòu)圖1212醫(yī)學(xué)課件ppt過(guò)濾階段的分類(lèi)澄清過(guò)濾深層過(guò)濾器公稱(chēng)精度（0.2-10um）材質(zhì)：聚丙烯/木制纖維素/玻纖預(yù)過(guò)濾折疊膜濾芯13公稱(chēng)精度&絕對(duì)精度（0.45-1um）材質(zhì)：聚丙烯/尼龍/聚醚砜除菌過(guò)濾折疊濾芯絕對(duì)精度（通過(guò)ASTM838-05，0.2um）材質(zhì)：尼龍/聚醚砜/醋酸纖維素/PVDF/PTFE68醫(yī)學(xué)課件ppt過(guò)濾階段的分類(lèi)澄清過(guò)濾深層過(guò)濾器公稱(chēng)精度（0.2-10um）混合罐

除菌過(guò)濾藥粉/注射水14澄清過(guò)濾

無(wú)菌空氣

緩沖罐預(yù)過(guò)濾

除菌過(guò)濾69醫(yī)學(xué)課件ppt混合罐 除菌過(guò)濾14澄清過(guò)濾 無(wú)菌空氣14醫(yī)學(xué)課件ppt如何選擇除菌濾芯1.

化學(xué)相容性（濾芯材質(zhì)）2.

細(xì)菌截留率3.

流速4.

熱穩(wěn)定性親水濾膜

5.

化學(xué)穩(wěn)定性

疏水濾膜1570醫(yī)學(xué)課件ppt如何選擇除菌濾芯4.熱穩(wěn)定性親水濾膜 5.化學(xué)穩(wěn)定性人員的培訓(xùn)是否對(duì)過(guò)濾器的使用者進(jìn)行了過(guò)濾器滅菌是否對(duì)過(guò)濾器的使用者進(jìn)行了完整性測(cè)試的培訓(xùn)？有相關(guān)的培訓(xùn)記錄嗎？這些培訓(xùn)足夠嗎？1671醫(yī)學(xué)課件ppt人員的培訓(xùn)是否對(duì)過(guò)濾器的使用者進(jìn)行了過(guò)濾器滅菌是否對(duì)過(guò)濾器的過(guò)濾設(shè)備的管理過(guò)濾器入庫(kù)時(shí)是否經(jīng)過(guò)檢查？過(guò)濾器的儲(chǔ)存是否有合理？過(guò)濾器是否有質(zhì)量證書(shū)？過(guò)濾器使用的期限是否符合要求？1772醫(yī)學(xué)課件ppt過(guò)濾設(shè)備的管理過(guò)濾器入庫(kù)時(shí)是否經(jīng)過(guò)檢查？過(guò)濾器使用的期限是否文件的管理制定的流程是否符合GMP的要求？指定的規(guī)程是最新的和正確的嗎？這些規(guī)程是否被遵照?qǐng)?zhí)行？相關(guān)人員是否容易獲取這些規(guī)程和報(bào)告？1873醫(yī)學(xué)課件ppt文件的管理制定的流程是否符合GMP的要求？相關(guān)人員是否容易獲使用的管理濾芯使用的關(guān)鍵參數(shù)是否被監(jiān)測(cè)？(壓差/溫度/時(shí)間)關(guān)鍵設(shè)備是否被計(jì)量和校驗(yàn)？(壓力表/完整性測(cè)試儀)完整性測(cè)試是否被正確的執(zhí)行？過(guò)濾器是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證？1974醫(yī)學(xué)課件ppt使用的管理濾芯使用的關(guān)鍵參數(shù)是否被監(jiān)測(cè)？(壓差/溫度/時(shí)間)內(nèi)容安排2010版GMP過(guò)濾器的風(fēng)險(xiǎn)管理完整性測(cè)試過(guò)濾器驗(yàn)證20過(guò)濾設(shè)備的滅菌75醫(yī)學(xué)課件ppt內(nèi)容安排2010版GMP過(guò)濾器的風(fēng)險(xiǎn)管理20過(guò)濾設(shè)備的滅菌2除菌級(jí)濾芯定義FDA參考ASTM

F838-83（現(xiàn)為ASTM

F838-05

）Defined

by

ASTM

F838-83(1983)

給出定義

A

filter

which,

when

challenged

with

the

bacteriumBrevundimonas

diminuta,

at

a

minimum

concentrationof

107

cfu/cm2

of

filter

surface

area,

will

produce

asterile

effluent.21關(guān)于除菌級(jí)濾芯的定義：

用107cfu/cm2的缺陷性假單胞菌（

ATCC

19146

）進(jìn)行挑戰(zhàn)濾芯，下游濾過(guò)液要求無(wú)菌。76醫(yī)學(xué)課件ppt除菌級(jí)濾芯定義FDA參考ASTMF838-83（現(xiàn)為AST濾芯性能測(cè)試破壞性試驗(yàn)

細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)

顆粒挑戰(zhàn)試驗(yàn)非破壞性試驗(yàn)22完整性測(cè)試77醫(yī)學(xué)課件ppt濾芯性能測(cè)試破壞性試驗(yàn) 細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)22完整性測(cè)試22醫(yī)學(xué)課什么是完整性測(cè)試?通過(guò)非破壞性方法，使用相應(yīng)的測(cè)試儀器，按照濾芯驗(yàn)證試驗(yàn)數(shù)據(jù)，測(cè)試濾芯性能。23完整性檢測(cè)試驗(yàn)的目的是確定濾芯是否完好，不是測(cè)量孔徑。78醫(yī)學(xué)課件ppt什么是完整性測(cè)試?通過(guò)非破壞性方法，使用相應(yīng)的測(cè)試儀器，23微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)完整性測(cè)試數(shù)據(jù)細(xì)菌挑戰(zhàn)驗(yàn)證數(shù)據(jù)2479醫(yī)學(xué)課件ppt微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)完整性測(cè)試數(shù)據(jù)細(xì)菌挑戰(zhàn)驗(yàn)證數(shù)據(jù)2424醫(yī)學(xué)課件完整性檢測(cè)時(shí)間FDA對(duì)無(wú)菌過(guò)濾工藝指南正常情況下，濾器應(yīng)在過(guò)濾前，即組裝好后，且滅菌后執(zhí)行完整性檢測(cè)25非常重要的是：過(guò)濾后對(duì)濾器進(jìn)行完整性測(cè)試，從而查看濾器是否泄漏和膜的破損情況。PDA技術(shù)報(bào)告26號(hào)一般認(rèn)為過(guò)濾前后的常規(guī)性完整性檢測(cè)是現(xiàn)GMP的要求EU

GMP對(duì)于已滅菌的濾器的完整性檢測(cè)應(yīng)該在使用前和使用后立即執(zhí)行，例如起泡點(diǎn)、擴(kuò)散流和保壓試驗(yàn)80醫(yī)學(xué)課件ppt完整性檢測(cè)時(shí)間FDA對(duì)無(wú)菌過(guò)濾工藝指南正常情況下，濾器應(yīng)在過(guò)完整性檢測(cè)方法擴(kuò)散流起泡點(diǎn)保壓（壓力衰減）水滲透

BULK

FLOW起泡點(diǎn)區(qū)域

擴(kuò)散流

壓力2681醫(yī)學(xué)課件ppt完整性檢測(cè)方法擴(kuò)散流 BULKFLOW 擴(kuò)散流26醫(yī)學(xué)課件完整性測(cè)試過(guò)程起泡點(diǎn)/擴(kuò)散流/保壓法：1.

安裝濾芯272.

潤(rùn)濕濾芯（或沖洗干凈濾芯）3.

上下游放空潤(rùn)濕用液體4.

關(guān)閉進(jìn)口閥門(mén)，敞開(kāi)出口閥門(mén)5.

接好完整性測(cè)試儀6.

打開(kāi)氣體調(diào)壓閥7.

選擇測(cè)試程序，開(kāi)始測(cè)試82醫(yī)學(xué)課件ppt完整性測(cè)試過(guò)程起泡點(diǎn)/擴(kuò)散流/保壓法：272.潤(rùn)濕濾芯測(cè)量單位時(shí)間內(nèi)流出的氣體體積擴(kuò)散流－原理

空氣28或氮?dú)?/p>

P上游

P下游83醫(yī)學(xué)課件ppt測(cè)量單位時(shí)間內(nèi)擴(kuò)散流－原理28或氮?dú)?8醫(yī)學(xué)課件ppt起泡點(diǎn)29當(dāng)壓力接近起泡點(diǎn)時(shí)，水會(huì)被氣體先從最大的孔中排出。84醫(yī)學(xué)課件ppt起泡點(diǎn)29當(dāng)壓力接近起泡點(diǎn)時(shí)，水會(huì)被氣體先從最大的孔中排出。起泡點(diǎn)－手動(dòng)法3085醫(yī)學(xué)課件ppt起泡點(diǎn)－手動(dòng)法3030醫(yī)學(xué)課件pptP上游上游壓力需要精確檢測(cè)。保壓/壓力衰減

空氣

或氮?dú)?/p>

隨著氣體擴(kuò)散，不斷通過(guò)濾芯，

上游壓力將會(huì)逐漸下降。

適用于濾筒中安裝多支濾芯的場(chǎng)合

P下游

敞開(kāi)3186醫(yī)學(xué)課件pptP上游上游壓力需要精確檢測(cè)。保壓/壓力衰減 隨著氣體擴(kuò)散接觸角32親水膜疏水膜87醫(yī)學(xué)課件ppt接觸角32親水膜疏水膜32醫(yī)學(xué)課件ppt水水滲透－儀器法

排空閥空氣體積上游壓力需要準(zhǔn)確檢測(cè)。隨著水不斷從孔隙中透過(guò)，空氣體積將會(huì)不斷增加，壓力不斷下降。需要檢測(cè)細(xì)微的壓力變化。經(jīng)

過(guò)修正后，壓力降折算成水的

流量

(ml/min)。

非無(wú)菌側(cè)進(jìn)行3388醫(yī)學(xué)課件ppt水水滲透－儀器法空氣體積上游壓力需要準(zhǔn)確檢測(cè)。隨著 過(guò)修正后完整性測(cè)試失敗分析流程樹(shù)3489醫(yī)學(xué)課件ppt完整性測(cè)試失敗分析流程樹(shù)3434醫(yī)學(xué)課件ppt完整性測(cè)試失敗的原因...物理降解化學(xué)侵蝕35沒(méi)有完全潤(rùn)濕沒(méi)有沖洗干凈濾筒問(wèn)題安裝問(wèn)題測(cè)試溫度測(cè)試用氣體90醫(yī)學(xué)課件ppt完整性測(cè)試失敗的原因...物理降解35沒(méi)有完全潤(rùn)濕35醫(yī)學(xué)課內(nèi)容安排2010版GMP過(guò)濾器的風(fēng)險(xiǎn)管理完整性測(cè)試過(guò)濾器驗(yàn)證36過(guò)濾設(shè)備的滅菌91醫(yī)學(xué)課件ppt內(nèi)容安排2010版GMP過(guò)濾器的風(fēng)險(xiǎn)管理36過(guò)濾設(shè)備的滅菌3為什么要在產(chǎn)品中驗(yàn)證？產(chǎn)品對(duì)過(guò)濾器的影響化學(xué)相容性試驗(yàn)

Compatibility

testing產(chǎn)品潤(rùn)濕后的完整性試驗(yàn)Product-wet

integrity

test過(guò)濾器對(duì)產(chǎn)品的影響37溶出物試驗(yàn)

Extractables

testing吸附試驗(yàn)

Adsorption

testing產(chǎn)品對(duì)過(guò)濾器細(xì)菌截留率的影響細(xì)菌存活試驗(yàn)

Bacterial

viability

testing細(xì)菌截留試驗(yàn)

Bacterial

challenge

testing92醫(yī)學(xué)課件ppt為什么要在產(chǎn)品中驗(yàn)證？產(chǎn)品對(duì)過(guò)濾器的影響化學(xué)相容性試驗(yàn)Co標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證指南（Regulation

Guide）3893醫(yī)學(xué)課件ppt標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證指南（RegulationGuide）3838醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證指南內(nèi)容（Validation

Guide）內(nèi)毒素水平熱穩(wěn)定性總有機(jī)碳顆粒釋放纖維釋放電導(dǎo)毒理性（USP

Class

VI）流量壓差曲線

化學(xué)相容性

溶出物

細(xì)菌截留能力

完整性測(cè)試參數(shù)和判斷標(biāo)準(zhǔn)在標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)試條件下，使用標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行試驗(yàn)

濾芯結(jié)構(gòu)

在實(shí)際生產(chǎn)條件下，客戶產(chǎn)品中，結(jié)果如何？3994醫(yī)學(xué)課件ppt標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證指南內(nèi)容（ValidationGuide）內(nèi)毒素水過(guò)濾器在客戶產(chǎn)品中的驗(yàn)證指南

FDAGuidance

for

Industry

–

Sterile

Drug

Products

Produced

by

Aseptic

Processing

–Current

Good

manufacturing

Practice

September,

2004

U.S.

Food

and

Drug

AdministrationEMEA

Committee

for

proprietary

Medicinal

Products(CPMP)

Note

for

Guidance

on

manufacture

of

theFinished

Dosage

Form

(CPMP/QWP/486/95)

April,

199640Medicines

and

Healthcare

productsRegulatory

AgencyPDA

Technical

Report

#

26Sterilizing

Filtration

of

Liquids95醫(yī)學(xué)課件ppt過(guò)濾器在客戶產(chǎn)品中的驗(yàn)證指南 FDAGuidancefor過(guò)濾器驗(yàn)證試驗(yàn)項(xiàng)目411.2.3.4.5.6.化學(xué)相容性試驗(yàn)溶出物試驗(yàn)存活能力試驗(yàn)細(xì)菌挑戰(zhàn)性試驗(yàn)吸附試驗(yàn)產(chǎn)品中的完整性測(cè)試參數(shù)96醫(yī)學(xué)課件ppt過(guò)濾器驗(yàn)證試驗(yàn)項(xiàng)目411.化學(xué)相容性試驗(yàn)41醫(yī)學(xué)課件ppt化學(xué)相容性?

必須采用完整的濾芯，考察所有部件對(duì)客戶產(chǎn)品的化

學(xué)相容性（濾芯尺寸可以縮小，但不能選擇濾膜）?

必須保持和生產(chǎn)相同的條件?

完整性測(cè)試是一種有效的判斷方法4297醫(yī)學(xué)課件ppt化學(xué)相容性?必須采用完整的濾芯，考察所有部件對(duì)客戶產(chǎn)品溶出物?

必須采用完整的濾芯，考察所有部件對(duì)客戶產(chǎn)品的溶出物?

可以通過(guò)非揮發(fā)殘留量、紅外、GC-MS、TOC等方法判斷，但是這些方法之間沒(méi)有優(yōu)先級(jí)?

可以使用替代溶液4398醫(yī)學(xué)課件ppt溶出物?必須采用完整的濾芯，考察所有部件對(duì)客戶產(chǎn)品的溶存活能力?

評(píng)估客戶產(chǎn)品對(duì)挑戰(zhàn)試驗(yàn)用細(xì)菌的生長(zhǎng)的影響按照實(shí)際生產(chǎn)條件，將缺陷性假單胞菌（ATCC19146）直接接種到客戶產(chǎn)品中，時(shí)間達(dá)到或超過(guò)最長(zhǎng)生產(chǎn)時(shí)間取樣/培養(yǎng)，判斷菌落數(shù)是否有1個(gè)log的下降44?

確定細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)方案99醫(yī)學(xué)課件ppt存活能力?評(píng)估客戶產(chǎn)品對(duì)挑戰(zhàn)試驗(yàn)用細(xì)菌的生長(zhǎng)的影響按細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)?

參照ASTM

838-05進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)（ATCC19146）?

細(xì)菌挑戰(zhàn)濃度

>

107

/cm2（過(guò)濾介質(zhì)）?

選擇與生產(chǎn)相同的條件?

可以采用濾膜在驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行45?

選擇3個(gè)不同批號(hào)濾膜，其中1個(gè)批號(hào)的起泡點(diǎn)值接近臨界值100醫(yī)學(xué)課件ppt細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)?參照ASTM838-05進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)細(xì)菌挑戰(zhàn)驗(yàn)證流程46101醫(yī)學(xué)課件ppt細(xì)菌挑戰(zhàn)驗(yàn)證流程4646醫(yī)學(xué)課件ppt細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)示意圖47102醫(yī)學(xué)課件ppt細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)示