自身免疫性甲狀腺疾病課件

自身免疫性甲狀腺疾病

Autoimmunethyroiddiseases（AITD）

11/27/20221分類1、Graves?。℅D、Basedowdisease）2、Graves’眼病（GO，Gravesorbitopathy）3、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎橋本甲狀腺炎（HT，Hashimotothyroiditis）萎縮性甲狀腺炎（AT，atrophicthyroiditis）4、產(chǎn)后甲狀腺炎

（PPT，postpartumthyroiditis）11/27/20222特點1、為器官特異性自身免疫病，可與胰島素依賴性糖尿病、特發(fā)性Addison病等并發(fā)，也可與SLE、重癥肌無力等非器官特異性自身免疫病伴發(fā)；2、自身免疫性甲狀腺疾病之間可有相似的遺傳和免疫學基礎；3、一些AITD可同時出現(xiàn)或相互轉(zhuǎn)化；4、雖可同時發(fā)生，但不同病種不完全相同。11/27/20223與甲狀腺疾病可能有關的基因有：AITD：HLA、T淋巴細胞相關蛋白-4(CTLA-4,CD152)、AITD-1、GD-1、GD-2、GD-3、HT-1。單純甲狀腺腫：甲狀腺免疫球蛋白（TG)、TSH受體(TSH-R)、碘/鈉同向轉(zhuǎn)運體(NIS)、MNG-1基因。甲狀腺癌：與細胞凋亡有關的p53基因突變;Ret基因常與放射性物質(zhì)引發(fā)的甲狀腺癌相關，其點突變與多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤II型（MEN-2）和甲狀腺髓樣癌（MTC）的發(fā)生有關，重組則多見于乳頭狀甲狀腺癌（PTC）。先天性甲減：甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子（TTF-1）基因及NIS基因突變11/27/20225彌漫性甲狀腺腫伴甲亢

(Graves/Basedow/Parrydisease，GD)有顯著的遺傳傾向：發(fā)生于一定的HLA類型，如白種人HLA-DRW3、B8陽性；黑種人與HLA-B17相關；日本人HLA-BW35、CW3、DRW2、DRW3有關；中國人HLA-B46有關。非HLA基因（如性別、T細胞多形核抗原受體）。11/27/20226橋本甲狀腺炎（有甲狀腺腫的自身免疫性甲狀腺炎）Hashimotothyroiditis由遺傳素質(zhì)與非遺傳因子相互作用產(chǎn)生的，甲狀腺自身抗體的產(chǎn)生與常染色體顯性遺傳有關。歐洲及北美患者HLA-B8、DR3、DR5多見；日本人HLA-B35、DPW2頻數(shù)增多；中國人HLA-DR9、BW64抗原頻率增高，協(xié)和醫(yī)院30例研究示HLA-DQA1*0301為易感基因，DQB1*0602可能是抗性基因。

11/27/20227特發(fā)（原發(fā)）性甲狀腺功能減退（萎縮性自身免疫性甲狀腺炎）

primaryhypothyroidism

血中TSBAb陽性率高。韓國人HLA-DR8、DQB*1302可能與產(chǎn)生TSBAb易感基因有關。日本人TSBAb陽性者DPW2頻數(shù)減低。

白種人HLAB8、DR3。11/27/20228CD4+Th根據(jù)分泌的細胞因子不同分為：Th1細胞：分泌INF-γ、IL-2，介導細胞免疫Th2細胞：分泌

IL-4、IL-5、IL-6、IL-10，輔助抗體合成11/27/202210

甲狀腺自身抗體：甲狀腺過氧化物酶抗體（thyro

peroxidaseantibodies，TPOAb

）甲狀腺球蛋白抗體（

thyroglobulinantibodies，TgAb

）鈉碘轉(zhuǎn)運蛋白抗體（sodiumiodidesymporterantibodies，NIS）11/27/2022123、

環(huán)境因素

感染、應激和性激素等的變化均可能是本病的誘發(fā)因素，尤其是精神因素，強烈的突發(fā)的精神刺激常可誘發(fā)甲亢的發(fā)病。環(huán)境誘發(fā)因素可使末梢抑制性淋巴細胞（Ts）的功能減低、數(shù)目減少，增強器官特異性T細胞的缺乏。

近年發(fā)現(xiàn)，可引起腸炎的耶爾森菌（Yersinia）具有與TSH受體蛋白相似的抗原決定簇，此菌感染后可能會產(chǎn)生針對TSH受體蛋白的抗體。11/27/202214*Volpe提出GD的病因設想：a、

GD的基本病因是病人具有HLA相關的遺傳引起的抑制性T淋巴細胞功能的器官特異性缺陷。

b、

環(huán)境誘發(fā)因素（應激、感染、藥物、創(chuàng)傷等）可使末梢Ts細胞的功能減低、數(shù)量減少，增強器官特異T細胞的缺乏。c、上述因素作用的結(jié)果，減少了針對甲狀腺的輔助細胞（Th）的抑制。

11/27/202215d、

特異的Th細胞在有單核細胞和特異抗原存在的情況下，產(chǎn)生IFN-，同時刺激特異的B淋巴細胞活化而產(chǎn)生TSAb。e、

TSAb與TSH相似，刺激TSH受體，使甲狀腺激素的產(chǎn)生增加，增強甲狀腺抗原的表達。f、

IFN-在甲狀腺細胞表面引起HLA-DR抗原的表達，此種效應可被TSAb及TSH增強。

g、

甲狀腺細胞變?yōu)楸憩F(xiàn)抗原細胞，這是由于特異Th細胞的刺激及不斷作用（perpetuatetheprocess）的結(jié)果。11/27/202216AITD的發(fā)病機理自身免疫監(jiān)控缺陷自身抗體產(chǎn)生AITD遺傳因素環(huán)境因素11/27/202217臨床表現(xiàn)

一、

GD1、

TH分泌過多征候群

TH的生理作用的放大，產(chǎn)熱增多，三大物質(zhì)代謝增快，作用于全身各系統(tǒng)組織。2、

甲狀腺腫大（正常15-25g，I25-35g，II35-45g，III45g），觸及震顫聞及雜音（甲狀腺血流豐富，正常血流量5-7ml/g組織/分，增生腫大時增加百倍）。3、

眼征a、突眼度：正常16mm，16-18mm良性，19mm惡性。

b、

眼征：與交感神經(jīng)興奮有關，眼外肌群和上瞼肌肌張力增強，球后與眶內(nèi)組織改變不大，治療后可恢復。

11/27/202218

三、產(chǎn)后甲狀腺炎

（PPT，postpartumthyroiditis）

又稱產(chǎn)后自身免疫性甲狀腺癥候群，實為潛在性自身免疫性甲狀腺炎由于分娩而被激發(fā)。產(chǎn)后婦女發(fā)病率7.5%(1.9~16.7%)AStagnaro-GreenandDGlinoer.BestPractice&ResearchClinicalEndocrinology&Metabolism2004;18:303-316.11/27/202220發(fā)生機理妊娠期種種激素及妊娠特異蛋白有抑制免疫應答的作用，同時來自胎兒的免疫抑制因子共同使作為同種異體移植物的妊娠維持下去。因而GD及橋本病人在妊娠時TPO抗體滴定度減低，出產(chǎn)后由于這種免疫抑制機制的消失使免疫應答亢進─immunereboundhypothesis（免疫反跳學說）11/27/202221產(chǎn)后甲狀腺炎臨床表現(xiàn)示意圖11/27/202223產(chǎn)后一過性甲亢和一過性甲減持續(xù)時間短，與非妊娠時所發(fā)生者相比多癥狀輕。

約1/3有甲狀腺異常癥者無甲狀腺腫。Tm陽性率約80%，TRAb常陰性。11/27/202224

五、特發(fā)（原發(fā)）性甲狀腺功能減退（萎

縮性自身免疫性甲狀腺炎）

臨床表現(xiàn)甲減，真皮層、內(nèi)臟細胞間有粘多糖沉積，PAS或甲苯胺藍染色陽性，形成粘液性水腫，嚴重者多漿膜腔積液。11/27/202226

[實驗室檢查]

1、

甲功測定：有放射免疫法（RIA）、免疫放射分析法（IRMA）、免疫化學發(fā)光法（ICMA）、時間分辨免疫熒光法（TRIFA）等。

可測定血TT3、TT4、fT3、fT4。

fT3與fT4不受血TBG影響，可直接反映甲狀腺功能狀態(tài)。

11/27/202227

影響TBG濃度的因素

：妊娠、雌激素、急慢性肝病、遺傳性TBG增多癥（罕見）：雄激素、糖皮質(zhì)激素、低蛋白血癥（嚴重肝病、腎病綜合征）

11/27/202228

2、

TSH

：原發(fā)性甲減、繼發(fā)性甲亢

：原發(fā)性甲亢、繼發(fā)性甲減11/27/2022303、

TRH興奮試驗

（靜注TRH400ug前后測TSH水平）

原發(fā)性甲亢TH升高，反饋抑制TSH，故TSH細胞不被TRH興奮原發(fā)性甲減時TSH基值已增高，TRH刺激后更高繼發(fā)性甲減時TSH低值，TRH刺激后不升示垂體性甲減；延遲升高示下丘腦甲減。

由于可直接測定激素及抗體，本實驗已趨于淘汰。

11/27/2022314、

甲狀腺攝碘率

本實驗受多種因素影響：：抗甲藥、溴劑、保泰松、糖皮質(zhì)激素、利血平、含碘食物藥物；腹瀉、吸收不良綜合征、應激狀態(tài)等：避孕藥、腎病綜合征

*禁用于妊婦、哺乳期

11/27/202232攝131I率臨床意義甲亢時，且3h24h—高峰前移；原發(fā)性甲減（萎縮性甲狀腺炎）時；甲狀腺炎一過性甲亢時攝碘率降低，血TH升高—激素-I分離現(xiàn)象，有診斷價值。

用于甲亢初期診斷、甲減病因診斷，不可用于甲亢病情觀察。

11/27/202233

5、

T3抑制試驗

用于甲亢與單純性甲狀腺腫鑒別。

方法：先測吸碘率，給甲狀腺片60mgtid，連服8天，再測吸碘率。

結(jié)果：正常人及單純性甲狀腺腫者攝碘率下降50%以上，甲亢者不被抑制，下降小于50%。

禁用于冠心病、甲亢心臟病、嚴重甲亢者。11/27/202234

6、

甲狀腺自身抗體測定

甲狀腺球蛋白抗體（TGA）甲狀腺癌時明顯升高。AITD亦有升高。意義不明。②甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO抗體）

TPO是微粒體抗原的主要成分。

HT時陽性率可達90%，且滴定度高；

GD陽性率50%，輕中度增高；

產(chǎn)后甲狀腺炎陽性率達80%。靈敏度高于Tm。

11/27/202235產(chǎn)后甲狀腺炎和TPO-Ab1PPT和TPO-Ab陽性關系密切如果孕早三個月內(nèi)出現(xiàn)，發(fā)展為PPT的可能為50%.如果TPO-Ab在孕后期三個月內(nèi)仍為陽性，則患PPT的可能>80%.AStagnaro-Green.JClinEndoMetabol2002;4042-4047.AStagnaro-GreenandDGlinoer.BestPractice&ResearchClinicalEndocrinology&Metabolism2004;18:303-316.11/27/202236③TSH受體抗體（TRAb）：陽性見于GD、部分原發(fā)性甲減（萎縮性甲狀腺炎所致）。

分為兩類：

甲狀腺刺激型抗體TSAbthyroidstimulatingantibody

甲狀腺封閉型抗體TSBAbthyroidstimulatingblockingantibody甲狀腺功能抑制抗體TFIAbthyroidfunctioninhibitoryantibodies甲狀腺生長封閉性抗體TGBAbthyroidgrowthblockingantibodie11/27/202237

TSAb：甲亢復發(fā)前其滴定度升高早于TH，若病人治療中持續(xù)陽性，提示將來復發(fā)可能性很大。未治療的GD檢出率80-100%。滴定度隨病情變化而波動，在甲亢控制后滴定度可下降或轉(zhuǎn)陰；對GD治療有很大臨床價值，可作為觀察病情、停藥及預測復發(fā)的指標。各類甲狀腺炎、甲減時陰性。

TSBAb：

部分原發(fā)性甲減（萎縮性甲狀腺炎所致）時增高。11/27/202238GroupTSHRAb(%)TgAb(%)TPOAb(%)Generalpopulation05-208-27GD80-9550-7050-80Autoimmunethyroiditis10-2080-9090-100Relativesofpatient040-5040-50PatientwithIDDM04040Pregnantwomen01414PrevalenceofThyroidAutoantibodiesWILLIAMSTEXTBOOKOFENDOCRINOLOGY(9thEdition)P42111/27/2022397、

影象學檢查：超聲、CT、MRI、ECT有助于甲狀腺、異位甲狀腺腫性質(zhì)診斷。適用于：a、異位甲狀腺，如舌根部、胸骨后、卵巢甲狀腺腫

b、尋找有功能的甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶

c、觀察甲狀腺大小、形態(tài)，用于131I治療前估計甲狀腺重量、甲狀腺術后殘留甲狀腺形態(tài)觀察

d、甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷：熱結(jié)節(jié)—功能自主性腺瘤

溫結(jié)節(jié)—結(jié)節(jié)性甲腫、良性腺瘤

冷結(jié)節(jié)—癌、囊腫、腺瘤內(nèi)出血、機化、甲炎

11/27/2022408、

細針穿刺細胞學檢查：用于甲狀腺結(jié)節(jié)的鑒別診斷。

GD：甲亢時由于血流豐富易出血，原則上不宜用。

HT：大量成熟小淋巴細胞，并可見漿細胞、幼稚淋巴細胞。甲狀腺濾泡細胞有嗜酸性變、核固縮、胞漿嗜堿等。

11/27/202241

[治療]

一、

GD抗甲藥物、131I、手術三種。重點講抗甲藥物。

常用藥：硫脲類─丙基硫氧嘧啶（PTU）；咪唑類─甲硫咪唑（他巴唑），已成功用

于甲亢治療40余年。

11/27/202242作用機制

1、抑制甲狀腺過氧化物酶系，從而抑制碘化物形成有機碘，影響酪氨酸的碘化、雙碘酪氨酸的偶聯(lián)，使TH合成受抑制──主要作用。2、近年發(fā)現(xiàn)抗甲藥有免疫抑制作用，可抑制免疫球蛋白形成，血TRAb下降。3、

PTU在外周組織可抑制外環(huán)脫碘酶，使T4向T3轉(zhuǎn)化減少。

11/27/202243用法

初治他巴唑15-30mg/d一次給藥、PTU150-300mg/d分次給藥。2周后開始癥狀改善，4-8周癥狀控制（癥狀消失、體重增加、心率80次/分以下、甲功接近正常）。減藥根據(jù)病人具體情況每2-4周減量一次，他巴唑5-10mg/次。維持他巴唑2.5-10mg/d、PTU25-100mg/d維持1.5-2年或更長。

11/27/202244治療監(jiān)測

抗甲治療要在治療框架內(nèi)進行。要判定每日給藥劑量、給藥間隔時間、考慮治療期限或可能隨之采取的治療方法及其影響預后的因素。應向病人解釋清楚，提高治療順應性。病人要堅持就診，開始1月/次，以后2-3月/次。

監(jiān)測內(nèi)容：主觀癥狀、體重、心率、甲狀腺局部情況、TH水平、WBC、肝功。

11/27/202245副作用

總發(fā)生率14.3%。他巴唑33%，PTU6%。皮疹、瘙癢5.6%，脫發(fā)4.1%，關節(jié)痛1.6%，胃腸不適0.9%，肝臟損害0.8%，神經(jīng)痛0.7%，WBC0.4%，血小板0.2%，罕見粒細胞缺乏0.14%和全血細胞減少0.07%。副作用發(fā)生多在治療開始階段，50%發(fā)生在第一個月，70%在三個月內(nèi)，90%在6個月內(nèi)。副作用所致臨床過程常是良性過程，50%癥狀可自行消退或減量后消退。

11/27/202246白細胞減少：

WBC<3×109/L，orN%<1.5×109/L—停藥指標

出現(xiàn)率：MTU>MM>PTU粒細胞缺乏：

外周血粒細胞絕對值<0.5×109/L

發(fā)生潛伏期23-60天，多突然發(fā)生，表現(xiàn)高熱，口炎、咽炎等。粒細胞缺乏的發(fā)生依賴于他巴唑劑量，超過40mg/d，發(fā)生率增加8.6倍。11/27/202247中毒性肝炎甲亢時TH↑對肝細胞有直接毒性作用；抗甲藥可引起中心靜脈周圍肝細胞壞死，門靜脈和小葉區(qū)淋巴細胞及中性粒細胞浸潤，嚴重肝損害可致死。皮疹11/27/202248復發(fā)與停藥復發(fā)：甲亢完全緩解，停藥半年后又有反復者抗甲藥治療復發(fā)率：觀察46±33.1月，停藥1年、3年、5年、10年的復發(fā)率分別為42.9%，59.8%，67.95%，78.9%停藥時機：TSAb（-）；T3抑制試驗（-）/TRH

興奮試驗正常。11/27/202249其他藥物治療1、受體阻滯劑

作用機理：阻滯受體、抑制外周T4向T3轉(zhuǎn)化。常用藥物：心得安10-40mg3-4次/日；倍他樂克25-50mgBid。

哮喘者禁用心得安。11/27/2022502、碘劑

作用機理

①抑制蛋白水解酶，使甲狀腺球蛋白水解作用受抑→TH釋放減少

②濾泡細胞內(nèi)高濃度碘抑制碘的攝取、碘的有機化障礙、阻斷酪氨酸碘化、偶聯(lián)——Wolff-Chaikoff效應，長期出現(xiàn)脫逸（iodineescape）

僅用于甲亢危象及術前準備。11/27/2022513、

糖皮質(zhì)激素

作用機理：抑制TSH分泌、抑制腺體釋放TH、抑制外環(huán)脫碘酶，使T4向T3轉(zhuǎn)化減少、降低TBG濃度。用于甲亢危象、有惡性突眼者、有粒細胞減少者、甲亢癥狀嚴重的初治期。11/27/2022524、

L-T4低劑量抗甲藥不需用，但對順應性差者推薦用25-50ug/d，以防止甲減發(fā)生。宜在甲亢癥狀控制后加用。妊娠合并甲亢者勿用5、

升白細胞藥物常規(guī)使用11/27/202253

對有可能予示存在復發(fā)不利因素者如甲狀腺三度腫大、甲狀腺腫進行性增大、甲狀腺腫伴持續(xù)性血管震顫、治療期間T3下降不滿