鎂在慢性腎臟病中的挑戰(zhàn)與機(jī)遇課件

鎂在慢性腎臟病中的挑戰(zhàn)與機(jī)遇

MehmetKanbayDavidGoldsmithMehtapErkmenUyarFarukTurgutAdrianCovic

BloodPurif2010;29:280–292關(guān)鍵詞：鎂慢性腎臟疾病腎移植心血管疾病摘要：心血管疾病是慢性腎臟病患者發(fā)病率和死亡率的主要原因，實(shí)際上40-70%接受透析治療的患者都存在冠心病。進(jìn)來臨床研究顯示在終末期腎病患者中低鎂血癥與血管鈣化和心血管發(fā)病率死亡率相關(guān)。另一方面，高鎂血癥抑制甲狀旁腺激素分泌，而后者是終末期腎病患者血管鈣化、左心室肥厚和死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。最終，逐漸增加的證據(jù)表示出鎂和心血管疾病之間的聯(lián)系，甚至在非慢性腎臟疾病的領(lǐng)域。這篇綜述的目的在于批判的回顧近來的文獻(xiàn)，主要關(guān)于終末期腎病和腎臟移植患者血清鎂水平與心血管事件和甲狀旁腺激素之間的關(guān)系。引言鎂是體內(nèi)許多重要進(jìn)程（如神經(jīng)肌肉興奮）及電解質(zhì)平衡和骨骼新陳代謝相關(guān)重要的酶。鎂同樣在血管緊張度及心律調(diào)節(jié)和活性血小板相關(guān)血栓形成中扮演重要角色。因?yàn)殒V幫助預(yù)防胰島素抵抗、心律不齊和骨質(zhì)疏松，因此具有毋庸置疑的臨床重要性。鎂的缺乏已被證實(shí)能夠促進(jìn)炎癥并且減低特異性免疫核糖核酸反應(yīng)。此外，補(bǔ)充鎂能夠減低心肌梗死后缺血再灌注損傷的死亡率。鎂的生理學(xué)鎂是細(xì)胞內(nèi)含量第二豐富的二價(jià)陽離子，是許多酶的別構(gòu)調(diào)節(jié)劑或橋接的特殊分子。人體內(nèi)總的鎂儲(chǔ)量約為25g，66%在骨骼中（不能自由交換），33%在細(xì)胞內(nèi)，1%在細(xì)胞外。細(xì)胞外的鎂可以進(jìn)行測(cè)量，55%是自由或離子化的，具有生理活性，15%與陰離子結(jié)合，30%與白蛋白結(jié)合。臨床上無法檢測(cè)離子化的鎂。正常的血清鎂水平為1.8-3.0mg/dl(1.4–2.1mEq/l)。人體內(nèi)鎂的平衡主要依賴于腸內(nèi)攝取和腎臟排泄。鎂缺乏可能由于食物中鎂攝入不足、小腸吸收不良和腎臟丟失導(dǎo)致。人體內(nèi)對(duì)于鎂平衡主要的控制部位在腎小管。40%的鎂在近曲小管與鈉和水一起吸收，50%在髓袢升支粗段吸收，5%通過遠(yuǎn)曲小管的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。二價(jià)鎂的主動(dòng)重吸收發(fā)生于遠(yuǎn)曲小管，占濾過負(fù)荷的10%。因?yàn)檫h(yuǎn)曲小管是二價(jià)鎂重吸收的最后一個(gè)位置，因此最終尿中的鎂在這里決定。腎臟遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞上的二價(jià)鎂通道TRPM6（瞬時(shí)型感受器電位通道激素6）是鎂頂端內(nèi)流的重要因素。細(xì)胞外容積收縮、低鎂血癥和高甲狀旁腺激素水平可以導(dǎo)致腎小管重吸收增加。在小腸內(nèi)，生理學(xué)研究顯示兩種不同的平行的吸收方式：積極的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)和旁細(xì)胞途徑。當(dāng)腸腔內(nèi)鎂濃度高時(shí)通過旁細(xì)胞途徑轉(zhuǎn)運(yùn)，而腸腔內(nèi)鎂濃度低時(shí)通過小腸粘膜刷狀緣上的TRPM6主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。鎂有三個(gè)重要作用：（1）它是鈣的生理競(jìng)爭(zhēng)離子，通過競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞膜上的通道蛋白進(jìn)行對(duì)抗；（2）它是300多個(gè)體內(nèi)基本酶促反應(yīng)的輔助因子；（3）通過細(xì)胞膜調(diào)節(jié)電解質(zhì)通道。終末期腎臟病患者鎂的平衡腎衰竭是引起高鎂血癥最常見的原因，在終末期腎病患者，高鎂血癥程度輕且無臨床癥狀。在慢性腎臟病患者，直到GFR低于30ml/min以前，尿中鎂的排泄是正常的或甚至是增加的。隨著腎臟病進(jìn)展，當(dāng)GFR低于30ml/min，尿中鎂的排泄已經(jīng)無力維持體內(nèi)鎂的平衡，這時(shí)食物攝取的鎂是決定人體內(nèi)血清和總鎂的決定因素。然而無亂如何，服用含鎂藥物（如抑酸劑、緩瀉劑等）或使用高鎂透析液可以導(dǎo)致嚴(yán)重的、典型的甚至是致命的高鎂血癥。另一方面，許多因子參與終末期腎病患者體內(nèi)鎂的調(diào)節(jié)，一些因素導(dǎo)致這些患者鎂的負(fù)平衡，如利尿劑的過度使用、攝入減少（由于酸中毒導(dǎo)致或吸收、營養(yǎng)不良）和透析液中鎂含量低等。進(jìn)行透析的慢性腎臟病患者，骨骼中的鎂含量超過66%，分布在骨皮質(zhì)和骨小梁中，導(dǎo)致透析患者體內(nèi)貯存鎂總量的增加。此研究中維持近兩年透析的患者體內(nèi)鎂濃度為1.3mEq/l(1.56mg/dl)，幾乎是常見透析液中鎂濃度的一倍。鎂和血清甲狀旁腺激素鎂的調(diào)節(jié)主要依賴于腎臟排泄，同時(shí)少部分在胃腸吸收，但受到一些激素類物質(zhì)干擾，如甲狀旁腺激素、降鈣素、維生素D、兒茶酚胺等。腸內(nèi)鎂的吸收是被動(dòng)的且依賴于飲食攝入。鎂和PTH的關(guān)系比較復(fù)雜。PTH通過增加腸吸收、骨骼重吸收及腎臟重吸收來增加血清鎂的含量。另一方面，鎂是PTH合成、釋放及充分的組織敏感度的必須物質(zhì)。高鎂血癥類似于高鈣血癥，都能抑制PTH的分泌。用不同濃度的濃縮鎂對(duì)山羊或綿羊進(jìn)行離體灌注顯示高濃度鎂抑制了PTH的分泌。進(jìn)來的研究同樣證實(shí)在人身上鎂能夠抑制PTH的分泌。鎂和PTH之間的相互效應(yīng)呈現(xiàn)線性負(fù)相關(guān)。一系列體內(nèi)和體外的研究顯示鎂抑制PTH分泌的作用途徑類似于鈣。在人和牛的實(shí)驗(yàn)證實(shí)鎂抑制PTH分泌的基本劑量高于鈣。鎂對(duì)普通人的益處鎂與PTH的負(fù)相關(guān)作用已經(jīng)被描述，現(xiàn)在有強(qiáng)有力的證據(jù)顯示低鎂血癥在普通人群的心血管疾病發(fā)生中起重要作用。早先的研究顯示低鎂狀態(tài)在非腎臟疾病患者的心血管疾病、高血壓、血栓栓塞疾病的發(fā)病機(jī)制中有重要作用。一個(gè)橫斷面研究顯示在普通人群中用B超檢測(cè)顯示頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度與血清鎂呈負(fù)相關(guān)。此外，火奴魯魯研究顯示出更多的證據(jù)，在普通人群中增加食物中鎂的攝入可以減低冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。口服鎂可以顯著提高冠心病患者內(nèi)皮功能，減低血液中甘油三酯、極低密度脂蛋白和前β脂蛋白的濃度。更為重要的，靜脈使用鎂可以減低既有再灌注損傷又有血栓栓塞患者心肌梗塞面積約50%。鎂與腹膜透析甲狀旁腺功能亢進(jìn)是血管鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，而有證據(jù)顯示在持續(xù)非臥床腹膜透析患者使用低鈣和低鎂腹透液進(jìn)行治療，盡管血清鈣水平保持在正常水平，但仍然發(fā)生了甲狀旁腺功能亢進(jìn)。一個(gè)可能的解釋是低鎂血癥可以刺激甲狀旁腺激素分泌而不依賴于血清鈣濃度。一項(xiàng)研究顯示在CAPD患者中，甲狀旁腺激素濃度較低組的血清鎂水平高于甲狀旁腺激素水平較高組。線性回歸分析顯示血清鎂和甲狀旁腺激素具有顯著負(fù)相關(guān)(r=–0.70,p＜0.001)。Saha等研究顯示相同的結(jié)果，他們研究了26名CAPD患者，使用3種不同濃度度鎂的腹透液，鎂濃度分別為0.74、0.5和0.25mmol/l。他們發(fā)現(xiàn)血清甲狀旁腺激素水平與鎂呈負(fù)相關(guān)（r=–0.42,p＜0.05)，使用最高濃度鎂腹透液患者的血清PTH水平輕度下降。以上研究可以推測(cè)在CAPD患者使用高濃度鎂的腹透液可以通過降低血清PTH濃度預(yù)防血管鈣化的發(fā)生。這些當(dāng)然需要通過隨機(jī)對(duì)照研究來證實(shí)。最后，一項(xiàng)相關(guān)研究顯示在一個(gè)小樣本（n=44）的接受CAPD治療的男性患者中，發(fā)生血管鈣化患者血清鎂水平相對(duì)于未發(fā)生血管鈣化患者濃度顯著降低。鎂與血液透析關(guān)于血液透析患者血清鎂與PTH之間的關(guān)系存在很大爭(zhēng)議。一些研究指出血清鎂水平并不影響規(guī)律血液透析治療患者的PTH水平。另外一些研究報(bào)道血液透析患者血清鎂水平與甲狀旁腺激素水平呈顯著負(fù)相關(guān)。在血液透析患者，血透過程起到了重要的清除鎂的作用，因此血清鎂向透析液中轉(zhuǎn)移。一些研究使用低濃度鎂透析液（0.6mg/dl）治療發(fā)現(xiàn)血清鎂濃度波動(dòng)于1.7-2.5mg/dl之間。此外，當(dāng)透析液中鎂濃度從1.8減到0.48mg/dl，血清鎂平均水平從2.7減到2.2mg/dl。這些研究顯示伴隨透析液中鎂濃度的減低，血清PTH水平顯著增高。相反的，透析液中鎂濃度增加2個(gè)月后引起血清PTH水平下降，同時(shí)伴隨出現(xiàn)血清鈣和磷水平下降。基于這些發(fā)現(xiàn)，有力的證據(jù)顯示通過增加透析液中鎂的濃度來提高血清鎂濃度，可以抑制血清PTH的合成和/或分泌，而PTH是血液透析患者血管鈣化、左心室肥厚和死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。鎂與腎移植使用包括環(huán)孢素A和他克莫司在內(nèi)的免疫抑制劑方案的患者存在低鎂血癥，這是因?yàn)榛颊逿RPM6的表達(dá)受到抑制而使鎂在腎小管的重吸收受到抑制。這也許預(yù)示腎臟鎂的丟失是環(huán)孢素A和他克莫司的毒副作用的一種表現(xiàn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)顯示低鎂血癥促進(jìn)腎小球失功能和慢性腎臟纖維化。此外，對(duì)于環(huán)孢素A治療動(dòng)物給予補(bǔ)充鎂，可以通過減少骨橋蛋白和單核細(xì)胞誘導(dǎo)蛋白-1的表達(dá)來抑制部炎癥反應(yīng)，防止腎纖維化和小管萎縮，保護(hù)腎功能。Yuan等研究顯示補(bǔ)充鎂可以提高氮氧化合酶活性來達(dá)到預(yù)防慢性環(huán)孢素腎毒性的作用。他們證實(shí)補(bǔ)充鎂可以改變異常的一氧化氮合酶的活性，保護(hù)腎功能減低環(huán)孢素A導(dǎo)致的腎組織損傷。Holzmacher等研究證實(shí)低鎂血癥與同種異體腎移植患者腎臟功能減退的發(fā)生率非常高有關(guān)，同時(shí)增加了患有慢性環(huán)孢素腎病的腎移植受者移植物失功能的幾率。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究結(jié)果顯示低鎂血癥可以導(dǎo)致環(huán)孢素相關(guān)腎病的發(fā)生。在一項(xiàng)前瞻性短期控制性研究中，Gupta等人研究口服補(bǔ)充鎂對(duì)存在低鎂血癥的腎移植患者糖耐量和油脂形態(tài)的影響。他們發(fā)現(xiàn)在非糖尿病腎移植患者糾正血清鎂后，患者血清總膽固醇、LDL和總膽固醇/HDL比值均有下降。多元分析顯示在血液透析患者不管血清鎂還是細(xì)胞內(nèi)鎂都與頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度呈負(fù)相關(guān)（p=0.001和p=0.003）。Turgut等人同樣證實(shí)在血液透析患者血清鎂與頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度呈負(fù)相關(guān)，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)血清鈣和血清磷水平?jīng)]有明顯改變時(shí)，補(bǔ)充鎂2個(gè)月內(nèi)就可改善頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度和血清PTH水平。作者暗示鎂對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度的改善或許是通過降低了血清PTH來達(dá)到的。此外，含鎂的磷結(jié)合劑能夠有效控制ESRD患者的高磷血癥和甲狀旁腺功能亢進(jìn)。實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證實(shí)在動(dòng)物模型中低鎂血癥與異位鈣化的發(fā)展有關(guān)。同時(shí)也已經(jīng)證實(shí)在體外鎂同樣能夠抑制血管鈣化的進(jìn)展，實(shí)驗(yàn)性鎂缺乏導(dǎo)致血管鈣化的發(fā)生。高磷血癥和異常的PTH水平是ESRD患者血管鈣化啟動(dòng)和發(fā)展的重要因素。Ishimura等發(fā)現(xiàn)存在血管鈣化的血液透析患者中血清鎂的水平較不存在血管鈣化患者顯著降低。在多元對(duì)數(shù)回歸分析中，在矯正了如鈣和磷等混淆因素后，低鎂血癥是血管鈣化發(fā)生的顯著獨(dú)立因素。他們的研究顯示1mg/dl血清鎂濃度的下降增加血管鈣化發(fā)生率的71.6%。另外在一個(gè)縱向研究中，Meema等人推測(cè)高鎂血癥可以延緩ESRD患者血管鈣化的進(jìn)展。他們通過44名CAPD患者手和腳的細(xì)微結(jié)構(gòu)X片來評(píng)估血管鈣化的進(jìn)展?；颊弑环譃樽C實(shí)存在血管鈣化進(jìn)展和不存在血管鈣化兩組，比較實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。以前研究顯示二尖瓣鈣化在血液透析患者中比較普遍，而嚴(yán)重的甲狀旁腺功能亢進(jìn)、高鈣磷乘積、透析的時(shí)間和年齡是主要的易感因素。Tzanakis等人報(bào)道鎂作為一個(gè)可能的保護(hù)因子可以對(duì)抗這些患者的二尖瓣鈣化。他們使用多普勒回聲心動(dòng)描記術(shù)來檢測(cè)56名血液透析患者的二尖瓣環(huán)鈣化（MAC），MAC患者的生化指標(biāo)包括鈣、鈣磷乘積、磷、PTH水平等與那些沒有MAC的患者沒有區(qū)別，唯一的例外就是那些有MAC患者血清鎂水平較沒有MAC患者顯著降低。與血清鎂濃度超過3mg/dl患者比較，血清鎂濃度低于3mg/dl患者M(jìn)AC發(fā)生率提高2倍。多元回歸分析預(yù)示當(dāng)控制了年齡和同一時(shí)間其余生化參數(shù)后，血清鎂的水平可以成功預(yù)測(cè)86%受試者是否發(fā)生MAC?？偨Y(jié)在一起，這些研究顯示鎂通過抑制PTH合成/分泌而被認(rèn)為是一種有效的“天然的PTH拮抗劑”，較高濃度的鎂在ESRD患者血管鈣化進(jìn)展中具有重要的保護(hù)作用，而且不依賴于血清鈣和磷。無論如何，這些研究都是觀察性的，所以無法回答是否高鎂血癥在ESRD患者血管鈣化進(jìn)展中具有重要的保護(hù)作用這一重要問題。此外，更多的前瞻性大樣本隨機(jī)研究需要評(píng)估鎂在血管鈣化、動(dòng)脈粥樣硬化中的準(zhǔn)確作用，鎂與PTH/骨骼新陳代謝之間的關(guān)系，以及鎂的水平與合并癥、鎂的水平與透析患者的存活率之間的關(guān)系。鎂相關(guān)的其他心血管效應(yīng)鎂直接調(diào)節(jié)心臟的興奮性及血管平滑肌的收縮與舒張。鎂或許還能參與心肌收縮。內(nèi)環(huán)境中鎂的改變或許與血液透析患者低血壓有關(guān)。低鎂血癥已經(jīng)被顯示與心臟病的發(fā)病率和死亡率顯著相關(guān)，尤其與心肌缺血相關(guān)性更明顯。不管是僅補(bǔ)充缺失的鎂還是大劑量補(bǔ)充，都能提高心血管血流動(dòng)力學(xué)和電生理功能。Kyriazis等人的一項(xiàng)研究顯示，使用鎂濃度為0.25mmol/l和鈣濃度為1.25mmol/l的透析液進(jìn)行治療的血液透析患者，心肌收縮力下降是導(dǎo)致透析低血壓的主要原因。他們顯示維持透析液中鈣濃度不變而將鎂濃度提高到0.75mmol/l可以減少透析低血壓的發(fā)生頻率，獨(dú)立或與鈣濃度一起對(duì)透析液中鎂濃度進(jìn)行調(diào)控對(duì)血液透析患者透析耐受性具有重要作用。鎂缺乏導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈痙攣引起能量代謝損傷及自由基生成過量，是一個(gè)獨(dú)立的重要的關(guān)于心肌功能障礙的變量。血漿離子化的鎂與QT延長呈負(fù)相關(guān)，顯示鎂在維持血液透析患者心肌電穩(wěn)定性上具有重要作用。鎂作為一種磷酸鹽結(jié)合劑在使用含鋁結(jié)合劑早期鎂復(fù)合物已經(jīng)作為一種磷酸鹽結(jié)合劑進(jìn)行使用。碳酸鎂作為一種磷結(jié)合劑具有潛在益處，因?yàn)樘妓徭V有功效、毒性低且價(jià)格相對(duì)便宜。O’Donovan等人將28名透析患者從使用氫氧化鋁改為碳酸鎂，他們均使用不含鎂的透析液，與對(duì)照組進(jìn)行比較。兩年后，這兩組患者血清鈣、磷、鎂的水平?jīng)]有差別，但使用碳酸鎂組患者血清PTH水平顯著減低。一些使用氫氧化鎂的研究中患者出現(xiàn)腹瀉或輕度高鉀血癥。Parsons等對(duì)32名CAPD患者使用含有相同劑量的碳酸鎂和碳酸鈣的復(fù)合制劑至少1年，他們使用的腹透液中都不含鎂，結(jié)果顯示在血清鎂不增加的情況下他們與使用碳酸鈣或氫氧化鋁的患者血清磷水平控制一樣。Delmez等人在HD患者中做過一個(gè)特異性的交換研究，混合碳酸鎂而減少碳酸鈣劑量的50%。鎂的初始劑量是750mg/d（含鎂元素214mg），逐漸增加每周劑量直到血清無機(jī)磷水平低于6.0mg/dl。接受碳酸鎂治療的患者透析液中鎂濃度從1.8mg/dl(1.5mEq/l)減到0.6mg/dl(0.5mEq/l)。在血清鎂沒有增加的情況下全部患者的血清無機(jī)磷水平得到相同控制。Fine等人同樣報(bào)道如果增加食物中鎂的攝入則磷的吸收顯著下降。這些作者總結(jié)到，盡管在mg/mg水平上說，鈣對(duì)磷的親和力強(qiáng)于鎂，但相對(duì)鈣來說鎂在胃腸吸收很少，因此元素鎂增加可以結(jié)合更多的磷。一個(gè)前瞻性隨機(jī)（2:1）開放性實(shí)驗(yàn)研究由Spiegel等完成，比較兩組患者，一組為20名使用碳酸鎂/碳酸鈣，另一組10名，僅使用醋酸鈣，共12周。每一組磷吸附劑的劑量組建增加直到達(dá)到K-DOQI規(guī)定的血清無機(jī)磷水平低于5.5mg/dl。很少有研究報(bào)道透析患者中高鎂血癥的患病率，同樣也很少報(bào)道試驗(yàn)中因?yàn)檠a(bǔ)充鎂產(chǎn)生的副作用而導(dǎo)致患者退出實(shí)驗(yàn)的具體數(shù)據(jù)。Delmez等沒有報(bào)道開始碳酸鎂治療10周內(nèi)患者任何關(guān)于胃腸道的副作用。與之相比，Turgut等報(bào)道在開始補(bǔ)充鎂治療后，1名患者（3%）因?yàn)楦篂a退出實(shí)驗(yàn)；而在Tzanakis等人的研究中，2名患者（8%）無法持續(xù)攝入鎂而退出實(shí)驗(yàn)，其中1名出現(xiàn)頑固性腹瀉，另1名出現(xiàn)反復(fù)高鎂血癥（血清鎂＞4mg/dl）；Spiegel等人的研究中20名患者中3名（15%）因攝入鎂后腹瀉退出實(shí)驗(yàn)，但沒有患者出現(xiàn)與高鎂血癥有關(guān)的癥狀。在ESRD患者將鎂作為磷酸鹽結(jié)合劑使用沒有急性副作用并且可以減少總鈣