第二十一鈣拮抗劑和抗心律失常藥演示文稿

第二十一鈣拮抗劑和抗心律失常藥演示文稿第一頁，共五十九頁。優(yōu)選第二十一鈣拮抗劑和抗心律失常藥第二頁，共五十九頁。心臟是血液循環(huán)的動力器官；動脈將心臟輸出的血液運送到全身器官；毛細血管是位于動脈與靜脈之間的微小血管，是進行物質交換的場所。靜脈則把全身各器官的血液帶回到心臟；心血管系統(tǒng)第三頁，共五十九頁。第二十一章離子通道概論及

鈣通道阻滯藥

第一節(jié)：離子通道的概述第二節(jié)：作用于離子通道的藥物第三節(jié)：鈣離子通道阻滯劑第四頁，共五十九頁。第一節(jié)：離子通道的概述離子通道的分類：

離子選擇性門控特性：電壓門控：與膜電位有關配體門控：遞質或受體機械門控：膜表面應力變化離子通道的特性鈉離子通道：維持細胞的興奮性和傳導，引起0期去極化鉀離子通道：與復極化有關鈣離子通道：2相平臺期形成的主要離子流

10min：特性，分布，阻滯藥物氯離子通道：抑制動作電位的產生第五頁，共五十九頁。①細胞膜兩側存在離子濃度差，細胞膜內K+濃度高于細胞膜外，而細胞外Na+、Ca2+、Cl-高于細胞內。②細胞膜在不同狀態(tài)下對不同離子的通透性不同，例如，安靜時主要允許K+通透，而去極化到閾電位水平時又主要允許Na+通透。③可興奮組織或細胞受閾刺激或閾上刺激第六頁，共五十九頁。離子通道的生理功能決定細胞的興奮性，不應性和傳導性介導興奮-收縮偶聯和興奮-分泌偶聯調節(jié)血管平滑肌的舒縮活動參與細胞跨膜信號轉導過程維持細胞正常形態(tài)和功能完整性第七頁，共五十九頁。第二節(jié)：作用于離子通道的藥物Na+通道的藥物：I抗心律失常藥，局部麻醉藥，抗癲癇藥K+通道的藥物：阻滯劑（Cs和Ba；TEA，4-AP；多種毒素），開放劑（Cromakalin）第八頁，共五十九頁。第三節(jié)：鈣通道和鈣通道阻滯藥的分類

ClassificationofCalciumChannelsandCCBs第九頁，共五十九頁。鈣通道分類分為受體操縱鈣通道和電壓激活鈣通道。受體操縱鈣通道（肌質網、內質網膜）電壓激活鈣通道L（long-lasting）-typeT（transient）-typeN（neuronal）-typeP（purkinje）/Q-typeR（resistant）-typeL-型鈣通道是參與心肌、平滑肌收縮，竇房結起搏和房室結傳導的主要鈣通道。第十頁，共五十九頁。第十一頁，共五十九頁。鈣通道阻滯藥

CalciumChannelBlockers，CCBsCCB是指選擇性地作用在電壓依賴性鈣通道上，抑制Ca2＋經其進入細胞內的藥物。目前已有的CCB均選擇性作用于L-型鈣通道。第十二頁，共五十九頁。

第十三頁，共五十九頁。二、Ca2+拮抗藥的作用機制☆鈣通道：呈三種狀態(tài)靜息態(tài)、開放態(tài)、失活態(tài)☆電壓依賴性電壓門控性Ca2+通道的功能和藥物對之作用主要受電壓的影響☆頻率依賴性通道開放愈頻繁，藥物的阻滯作用就愈強；故藥物對高頻除極的細胞更為有效第十四頁，共五十九頁。第十五頁，共五十九頁。CCBs分類類別組織選擇性第一代第二代第三代吡啶類動脈>心臟Nifedipine(硝苯地平)尼卡地平貝尼地平依拉地平尼莫地平尼伐地平尼索地平尼群地平氨氯地平拉西地平馬尼地平苯烷基胺類動脈≤心臟Verapamil加洛帕米苯硫氮卓類動脈＝心臟DiltiazemI.選擇性阻滯L-型鈣通道：第十六頁，共五十九頁。II.非選擇性CCB苯基哌嗪類：阻斷Ca2＋、Na＋通道

——氟桂利嗪二烷氨基丙胺醚類：阻斷Ca2＋、Na＋、K＋通道

——芐普地爾第十七頁，共五十九頁。18鈣通道阻滯藥按應用時間先后分為三代：第一代：硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米在抗心律失常、抗高血壓、防治心絞痛方面得到廣泛應用，但穩(wěn)定性差，半衰期較短；第二代：具有高度的血管選擇性、性質穩(wěn)定、療效確切等特點，代表藥物有非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等；第三代：除了具有高度的血管選擇性外，兼具半衰期長、作用持久的特點，代表藥物有普尼地平、氨氯地平、芐普地爾等。第十八頁，共五十九頁。與第一代相比，第二代作用時間延長，血管擴張所致的副作用少，對房室傳導影響小，負性肌力、負性傳導作用輕。第三代又優(yōu)于前兩代，作用時間明顯長。注意：即使同類化學結構的CCB，由于取代基不同，器官敏感性也不同，如Nifedipine對冠狀動脈敏感，尼莫地平對腦血管敏感。第十九頁，共五十九頁。CCBs的藥理作用和臨床應用

PharmacologyandClinicalApplicationsofCCBs第二十頁，共五十九頁。CCBs的藥理作用（1）對平滑肌的舒張作用血管平滑肌三種CCB均可松弛血管平滑肌，吡啶類最強：擴張小動脈→降低后負荷硝苯地平：外周血管尼莫地平：腦血管其他平滑?。ㄖ夤?、胃腸道、泌尿道、子宮平滑肌等）第二十一頁，共五十九頁。CCBs的藥理作用（2）對心臟的負性作用負性肌力作用（興奮-收縮脫耦聯）Verapamil>Diltiazem>Nifedipine負性頻率和負性傳導作用治療室上性心動過速的理論基礎Verapamil和Diltiazem的負性頻率和負性傳導作用最強第二十二頁，共五十九頁。CCBs的藥理作用（3）抗動脈粥樣硬化作用減輕鈣超載所致的動脈壁損害抑制平滑肌增殖和動脈基質蛋白質合成抑制脂質過氧化,保護內皮細胞降低細胞內膽固醇水平第二十三頁，共五十九頁。CCBs的藥理作用（4）其他作用：血液系統(tǒng)增加紅細胞變形能力，降低血液粘滯度抑制血小板的激活反應腎臟排鈉利尿第二十四頁，共五十九頁。選擇性CCB的心血管效應比較

效應NifedipineVerapamilDiltiazem外周擴血管作用＋＋＋＋＋＋＋反射交感N興奮＋＋＋＋負性肌力作用＋＋＋＋負性傳導作用0＋＋＋房室傳導減慢0＋＋延長房室結ERP0＋＋第二十五頁，共五十九頁。體內過程口服易吸收。受肝代謝影響，生物利用度都較低：氨氯地平>Nifedipine>Diltiazem>Verapamil及其它第2代二氫吡啶類大多經肝代謝；有肝功能障礙的病人減量緩釋制劑和第2代吡啶類藥物t1/2較長，藥效可保持24小時，每日1次給藥即可第二十六頁，共五十九頁。三種CCBs的藥物代謝動力學參數VerapamilNifedipineDiltiazem口服吸收率（%）>90>90>90生物利用度（%）10～2060～7020起效時間（min）iv1舌下3舌下3口服（min）<30<20<30達峰效時間（min）iv5舌下20—口服（h）3～51～20.5治療血藥濃度（ng/ml）30～30025～10050～200蛋白結合率（%）909085消除t1/2（h）855代謝部位及產物肝，有活性代謝物肝，無效代謝物肝，有活性代謝物首關消除效應（%）8520～3090分布容積（L/kg）6.11.35.3消化道排泄（%）151060腎709030第二十七頁，共五十九頁。CCBs的臨床應用抗高血壓兼有冠心病患者首選Nifedipine兼有腦血管病者首選尼莫地平伴有快速心律失常者首選Verapamil抗心絞痛Nifedipine主治變異型心絞痛Verapamil、Diltiazem用于不穩(wěn)定型心絞痛Verapamil、Diltiazem和Nifedipine部分緩解穩(wěn)定型心絞痛第二十八頁，共五十九頁。CCBs的臨床應用抗心律失常陣發(fā)性室上性心動過速首選Verapamil強心苷中毒所致心律失常Verapamil也有效硝苯地平無效腦動脈痙攣和腦卒中（尼莫地平）外周血管痙攣性疾患（Nifedipine、氟桂利嗪等）肥厚性心肌病其它：支氣管哮喘、偏頭痛、慢阻肺、青光眼、子癇、充血性心力衰竭等第二十九頁，共五十九頁。CCBs的治療應用比較表疾病VerapamilNifedipineDiltiazem心絞痛

穩(wěn)定型＋＋＋＋＋＋＋＋＋

變異型＋＋＋＋＋＋＋＋＋

不穩(wěn)定型＋＋＋＋＋＋＋＋＋心律失常

陣發(fā)性室上性心動過速＋＋＋-＋＋

心房顫動、撲動＋＋-＋＋高血壓＋＋＋＋＋＋肥厚性心肌?。?-雷諾?。X血管痙攣（出血后）-＋-注：＋＋＋很常用，＋＋常用，＋可用，-不用第三十頁，共五十九頁。不良反應一般不良反應顏面潮紅、頭痛、頭暈，惡心、便秘等。嚴重的不良反應低血壓、心動過緩、A-V傳導阻滯；Verapamil、Diltiazem使心功能受抑制；Nifedipine致心絞痛、鈉潴留第三十一頁，共五十九頁。禁忌證嚴重心衰房室傳導阻滯低血壓病竇綜合征主動脈狹窄等第三十二頁，共五十九頁。常用的CCBs

代表藥：VerapamilNifedipineDiltiazem第三十三頁，共五十九頁。Nifedipine又名心痛定（Adalat）作用于細胞膜外側，抑制失活狀態(tài)的鈣通道，頻率依賴性較弱對心臟影響小，對血管舒張作用強能舒張冠脈，特別對痙攣的冠脈敏感抗高血壓時，多無水鈉潴留和浮腫等不良反應主要用于心絞痛、高血壓、肺動脈高壓的治療第三十四頁，共五十九頁。氨氯地平Amlodipine長效二氫吡啶類類鈣拮抗藥抑制鈣誘導的主動脈收縮作用是Nifedipine的2倍。與受體結合和解離速度較慢（遲、長）。對血管平滑肌的選擇性大于Nifedipine

在心肌缺血者可增加心輸出量及冠脈流量，增加心肌供氧及減低耗氧適用于輕、中度高血壓病的治療，降壓作用更為持續(xù)穩(wěn)定，現作為高血壓病治療的二線藥物。也可用于慢性穩(wěn)定型心絞痛的治療第三十五頁，共五十九頁。尼莫地平Nimodipine容易通過血腦屏障而作用于腦血管及神經細胞。選擇性擴張腦血管，增加腦血流量的同時而不影響腦代謝?？蓪鼓X血管痙攣。有抗抑郁和改善學習、記憶功能。用于治療蛛網膜下腔出血、缺血性腦血管病、偏頭痛、突發(fā)性耳聾和各型癡呆癥。第三十六頁，共五十九頁。Verapamil又名異搏定（Isoptin）作用于鈣通道膜內側，抑制開放狀態(tài)鈣通道阻滯作用具有鈣通道開放頻率依賴性陣發(fā)性室上性心動過速時首選禁用于嚴重心衰及中、重度傳導阻滯病人第三十七頁，共五十九頁。Diltiazem心臟作用類似Verapamil，適用于陣發(fā)性室上性心動過速血管作用類似Nifedipine，可增加冠脈流量，降低血壓，適用于心絞痛、高血壓的治療禁忌癥同Verapamil第三十八頁，共五十九頁。第22章抗心律失常藥

AntiarryhythmicAgents第三十九頁，共五十九頁。竇房結房室結浦肯野纖維心臟內興奮的的傳導第一節(jié)電生理基礎第四十頁，共五十九頁。41＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－細胞外細胞內K+第四十一頁，共五十九頁。42動作電位當心肌細胞受到刺激而興奮，膜電位升高，到達閾電位時，產生除極和復極，稱為動作電位（AP）；動作電位的時間過程，稱為動作電位時程（APD）。第四十二頁，共五十九頁。43動作電位的5個時相0相：細胞興奮時，Na＋通道（Ca2+

通道）開放，Na＋（Ca2+）大量內流，引起除極。膜電位負正。1相：快速復極初期，由于K＋外流、Cl－內流，膜電位迅速下降。2相：緩慢復極期，平臺期，K＋緩慢外流和Ca2+緩慢內流所致。3相：快速復極末期，由K＋快速外流引起。4相：復極完畢。第四十三頁，共五十九頁。44動作電位4相工作細胞：靜息，由于Na＋，K+-ATP酶的作用，恢復靜息電位的離子分布；等待接受新的刺激。自律細胞：自動地緩慢除極，達到閾電位時再次產生動作電位。緩慢除極與Na＋（快反應自律細胞）或Ca2＋（慢反應自律細胞）緩慢內流有關。第四十四頁，共五十九頁。45

心肌細胞動作電位靜息電位（或最大舒張電位）12340-900ERP刺激閾值膜電位（mV)第四十五頁，共五十九頁。46心肌細胞的電生理特性興奮性：刺激閾值；有效不應期（ERP），相對不應期（RRP)，超常期（SNP）。自律性：4相自動除極速度快，自律性高；最大舒張電位和閾電位的距離近，自律性高。傳導性：靜息電位（或最大舒張電位）與興奮閾電位的差距大，0相除極速度快，振幅大，傳導速度快。第四十六頁，共五十九頁。膜反應性

Membraneresponsiveness是心肌細胞在不同電位水平受到刺激后所表現的去極反應能力,代表鈉通道的活性是決定傳導速度的重要因素，可通過藥物增高或降低膜反應性，從而影響傳導速度第四十七頁，共五十九頁。1.心律失常的生理學基礎心臟正常的泵血功能有賴于心臟節(jié)律性收縮、舒張（正常心律）心臟舒縮活動節(jié)律及頻率異常即為心律失常（Cardiacarrhythmias）常用藥物治療和非藥物治療-起搏器、電復律、心導管和手術第四十八頁，共五十九頁。心律失常發(fā)生機制（1）沖動形成障礙誘因：交感神經興奮、低血鉀、心肌缺血缺氧、心肌代謝障礙等表現：竇房結功能降低或潛在起搏點的自律性增強，導致沖動形成的異常，出現心律失常第四十九頁，共五十九頁。正常自律機制改變——參與正常舒張期自動除極化的起搏電流發(fā)生改變而引起的自律性變化。常出現竇性心動過速和房性及室性心律失常等異常自律機制形成——非自律心肌細胞靜息電位降低到-60mV以下時，亦能出現自律性?？墒剐募⌒纬煞磸蜎_動，而引起心律失常觸發(fā)活動（triggeredactivity）——在一個動作電位除極后引發(fā)的頻率快，振幅小的振蕩電位，膜電位不穩(wěn)定。這種電位容易達到閾電位，引起期前興奮第五十頁，共五十九頁。后除極After-depolarizations遲后除極早后除極第五十一頁，共五十九頁。遲后除極——出現在完全復極后舒張早期。可能由于細胞內Ca2＋超負荷，而誘發(fā)短暫Na＋內流所致早后除極——是心肌尚未完全復極時出現的去極，主要由于Ca2＋內流所致 CCB可阻斷慢鈣通道，抑制Ca2＋內流，消除心律失常。利多卡因能促進3期K＋外流，加速復極過程，可防止發(fā)生早后除極第五十二頁，共五十九頁。早后除極與觸發(fā)活動第五十三頁，共五十九頁。（2）沖動傳導障礙心肌沖動傳導障礙可引起部分或完全傳導阻滯，并可引起折返激動（re-entry）折返激動是引起早搏、心動過速、撲動和顫動的原因折返激動的形成原因：心肌病變部位發(fā)生單向傳導阻滯、有效不應期的縮短和心肌組織存在環(huán)形通路第五十四頁，共五十九頁。55第二節(jié)抗心律失常藥的

基本作用機制和分類一、抗心律失常藥的基本作用機制1、降低自律性2、減少后除極3、延長有效不應期第五十五頁，共五十九頁。心律失常的分類及常用藥物