耐甲氧西林金葡菌(MRSA)治療藥物課件

抗生素研究所提要指南發(fā)布背景；關(guān)注點(diǎn)；對主要藥物評價(jià)與定位；MRSA去定植；重申萬古霉素劑量、TDM；中美兩國差異（細(xì)菌耐藥性、藥物供應(yīng)）；抗生素研究所1抗生素研究所提要指南發(fā)布背景；抗生素研究所1 EuropeMRSA 28%VRE(E.faecium) 8(22)%Spneumoniae/penicillin 15%Jones,RN.PersonalCommunications,February2008 UnitedStatesMRSA 54%VRE(E.faecium) 27(72)%S.pneumoniae/penicillin 15% AsiaPacificMRSA 42%VRE(E.faecium) 5(10)%Spneumoniae/penicillin 32% LatinAmericaMRSA 38%VRE(E.faecium) 9(36)%Spneumoniae/penicillin 13%

G+全球耐藥狀況（2005-2006)抗生素研究所2 EuropeJones,RN.PersonalCoMRSA的發(fā)病率和病死率高美國住院患者中侵襲性MRSA感染的死亡人數(shù)相當(dāng)于同時(shí)期AIDS，結(jié)核病病毒性肝炎死亡患者之和死亡人數(shù)年份MRSA感染190002005AIDS157982004結(jié)核病6622004病毒性肝炎57932002許多報(bào)告指出MRSA感染比MSSA感染病死率更高，住院期更長，費(fèi)用更高，并發(fā)癥多；(CID2008;46:S344)抗生素研究所3MRSA的發(fā)病率和病死率高美國住院患者中侵襲性MRSA感染的CA-MRSA和HA-MRSAHA-MRSA，hospital-acquiredMRSA（醫(yī)院獲得性MRSA)，health-associatedMRSA(醫(yī)療保健相關(guān)性MRSA）,CA-MRSA，community-acquiredMRSA（社區(qū)獲得性MRSA）；美國CDC關(guān)于CA-MRSA的定義(2005)：自門診或入院48小時(shí)內(nèi)的感染病人分離出MRSA，過去無MRSA感染或寄殖史；感染前1年內(nèi)無住院、托兒所、護(hù)理院、收容所接觸史；無透析、手術(shù)、留置導(dǎo)管或人工醫(yī)療裝置；依據(jù)SccmecⅣ或Ⅴ，MLST檢測最可靠；抗生素研究所4CA-MRSA和HA-MRSAHA-MRSA，hospiCA-MRSA與HA-MRSA比較CA-MRSAHA-MRSASCCmecⅣ、Ⅴ、Ⅵ型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型生長繁殖（代長）快（29.8min)慢(38.8min)毒素大多產(chǎn)PVL及γ溶血素，腸毒素等(C,B,H)毒力因子產(chǎn)多種毒素，PVL少見藥物敏感性對非β內(nèi)酰類敏感多重耐藥感染部位SSTI多見，少數(shù)肺炎等各種部位感染寄殖腋下、腹股溝、會(huì)陰，環(huán)境等鼻腔→感染抗生素研究所5CA-MRSA與HA-MRSA比較CA-MRSAHA-MRSCA-MRSA的流行1993年，澳洲分離出CA-MRSA；1997-1999年，CDC報(bào)導(dǎo)4例兒童CA-MRSA所致菌血癥和壞死性肺炎死亡；許多國家、地區(qū)陸續(xù)分離CA-MRSA；1996.1-2002.2薈萃分析：醫(yī)院MRSA分離株中CA-MRSA占30.2%(回顧)和37.3%(前瞻)；社區(qū)人群MRSA帶菌率1.3%；無危險(xiǎn)因素人群帶菌率0.2%抗生素研究所6CA-MRSA的流行1993年，澳洲分離出CA-MRSA；抗CA-MRSA的流行一項(xiàng)美國調(diào)查：5000名正常人中CA-MRSA的帶菌率0.4%；另一項(xiàng)調(diào)查：醫(yī)院內(nèi)MRSA感染者中約8-20%由CA-MRSA引起，年發(fā)病率25.7/10萬；無危險(xiǎn)因素的健康兒童中帶菌率0.8-3.0%；美國CDC報(bào)告：2005年社區(qū)和醫(yī)院中發(fā)生的MRSA感染中分別有22.2%和15.7%的菌株為CA-MRSA；近期有報(bào)道醫(yī)院中CA-MRSA感染暴發(fā)流行；抗生素研究所7CA-MRSA的流行一項(xiàng)美國調(diào)查：5000名正常人中CA-M上市或研究中抗陽性菌藥物鏈陽性菌素；利奈唑胺及其他惡唑烷酮類；替加環(huán)素；達(dá)托霉素；脂糖肽類：Dalbavancin，Telavancin，Oritavancin；新頭孢菌素：Ceftobiprole，ceftaroline；新碳青霉烯類：razupenem；二氫葉酸還原酶抑制劑：Iclaprim抗生素研究所8上市或研究中抗陽性菌藥物鏈陽性菌素；抗生素研究所8指南發(fā)布背景MRSA流行病學(xué)的變遷：HA-MRSA分離率高企，并向社區(qū)傳播；CA-MRSA在社區(qū)流行并向醫(yī)院、護(hù)理機(jī)構(gòu)傳播；抗革蘭陽性菌藥物層出不窮；IDSA第一個(gè)MRSA治療指南；依據(jù)新的、豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提出治療方案；對各類抗革蘭陽性菌藥物重新定位；9指南發(fā)布背景MRSA流行病學(xué)的變遷：9抗生素研究所提要指南發(fā)布背景；關(guān)注點(diǎn)；對主要藥物評價(jià)與定位；MRSA去定植；重申萬古霉素劑量、TDM；中美兩國差異（細(xì)菌耐藥性、藥物供應(yīng)）；抗生素研究所10抗生素研究所提要指南發(fā)布背景；抗生素研究所10對藥物的評價(jià)與定位按藥物字母順序討論；只討論美國已上市藥物；一些藥物考慮用于CA-MRSA感染；更多著重缺點(diǎn)；一些適應(yīng)證超出FDA批準(zhǔn)；重視循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；抗生素研究所11對藥物的評價(jià)與定位按藥物字母順序討論；抗生素研究所11克林霉素（Clindamycin)FDA批準(zhǔn)治療葡萄球菌感染；皮膚軟組織、骨骼等組織濃度高（不包括CSF）；成功治療兒童侵襲性CA-MRSA感染（骨髓炎、關(guān)節(jié)炎、肺炎等）；妊娠用藥分類B；抑菌劑，不用于血管內(nèi)感染（BSI、IE）；誘導(dǎo)耐藥，HA-MRSA敏感性？腹瀉多見；12克林霉素（Clindamycin)FDA批準(zhǔn)治療葡萄球菌感染抗生素研究所達(dá)托霉素（Daptomycin）FDA批準(zhǔn)治療血流感染（右心IE）、復(fù)雜性皮膚軟組織感染；獨(dú)特殺菌機(jī)制（細(xì)胞膜去極化，破壞細(xì)菌細(xì)胞膜離子梯度）；妊娠用藥分類B；被肺泡表面活性物質(zhì)滅活，不用于肺炎；與萬古霉素交叉耐藥？CPK升高、嗜酸性細(xì)胞肺炎；抗生素研究所13抗生素研究所達(dá)托霉素（Daptomycin）FDA批準(zhǔn)治療血抗生素研究所利奈唑胺

(Linezolid)噁唑烷酮類，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成；FDA批準(zhǔn)適應(yīng)證：MRSA所致HAP、皮膚軟組織感染；口服生物利用度100%；利奈唑胺耐藥MRSA；妊娠用藥分類C；不良反應(yīng)：骨髓抑制，周圍神經(jīng)、神經(jīng)損害等；抗生素研究所14抗生素研究所利奈唑胺(Linezolid)噁唑烷酮類，抑制抗生素研究所奎奴普丁/達(dá)福普汀(Quinupristin/dalfopristin)2種成分，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成；FDA批準(zhǔn)適應(yīng)證（成人與＞16歲兒童）：MRSA所致復(fù)雜性皮膚軟組織感染；用于萬古霉素治療失敗MRSA侵襲性感染的挽救治療；妊娠用藥分類B；關(guān)節(jié)痛、輸液反應(yīng)等不良反應(yīng)限制其應(yīng)用；抗生素研究所15抗生素研究所奎奴普丁/達(dá)福普汀(Quinupristin抗生素研究所利福平(Rifampin)對葡萄球菌呈殺菌作用；胞內(nèi)濃度高，透過生物膜；耐藥發(fā)生快，不單獨(dú)應(yīng)用；用于治療MRSA感染的地位、給藥方案尚待更多研究；抗生素研究所16抗生素研究所利福平(Rifampin)對葡萄球菌呈殺菌作抗生素研究所替拉萬星(Telavancin)脂糖肽類藥物，抑制細(xì)胞壁合成，細(xì)胞膜去極化；對MRSA、VISA、VRSA呈殺菌作用；FDA批準(zhǔn)用于cSSTI；腎功能損害多于萬古霉素；妊娠用藥C類；抗生素研究所17抗生素研究所替拉萬星(Telavancin)脂糖肽類藥物，抑抗生素研究所四環(huán)素類(Teracycline)均屬妊娠用藥D類；不用于8歲以下兒童；多西環(huán)素（doxycyline）FDA批準(zhǔn)用于葡萄球菌感染；治療MRSA經(jīng)驗(yàn)有限；治療SSTI有效；治療其他侵襲性感染資料缺乏；米諾環(huán)素（Minocycline）；對部分多西環(huán)素耐藥CA-MRSA[tet(k)基因]仍有效；抗生素研究所18抗生素研究所四環(huán)素類(Teracycline)均屬妊娠用藥D抗生素研究所四環(huán)素類(Teracycline)替加環(huán)素（tigecycline）FDA批準(zhǔn)用于cSSTI和腹腔感染；組織濃度、血濃度低；慎用于血流感染；FDA警告：Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn)死亡率高于對照藥物；抗生素研究所19抗生素研究所四環(huán)素類(Teracycline)替加環(huán)素（tiSMZ-TMP(TMP-SMX)CA-MRSA對其敏感率為90%～100%；門診治療SSTI的重要選擇；治療骨、關(guān)節(jié)感染有效（主要為MSSA);少數(shù)證據(jù)支持治療BSI、IE等侵襲性感染；FDA未批準(zhǔn)用于葡萄球菌感染；妊娠用藥C/D類；不用于小于2個(gè)月嬰兒；慎用于老年人，尤其慢性腎功能不全或同時(shí)服用腎素-血管緊張素抑制劑患者（高鉀血癥）；20SMZ-TMP(TMP-SMX)CA-MRSA對其敏感率為抗生素研究所萬古霉素(vancomycin)治療MRSA感染的支柱（VancomycinhasbeenthemainstayofenteraltherapyforMRSAinfections)；慢效殺菌，耐藥，MIC漂移；在肺部、骨骼、CSF濃度低；妊娠用藥C類；對MSSA療效不如β內(nèi)酰胺類藥物；抗生素研究所21抗生素研究所萬古霉素(vancomycin)治療MRSA感染耐藥是普遍現(xiàn)象，萬古霉素發(fā)生晚、耐藥少，已是奇跡抗生素發(fā)展時(shí)間表臨床使用到出現(xiàn)耐藥的時(shí)間(年)萬古霉素從上市到耐藥出現(xiàn)經(jīng)歷了44年ClatworthyAE,etal.Targetingvirulence:anewparadigmforantimicrobialtherapy.Naturechemicalbiology2007;3(9):541-548.抗生素研究所22耐藥是普遍現(xiàn)象，萬古霉素發(fā)生晚、耐藥少，已是奇跡抗生素發(fā)展時(shí)不同MRSA感染的藥物選擇感染類型藥物comments蜂窩織炎克林霉素，TMP-SMZ，多西環(huán)素，米諾環(huán)素，利奈唑胺口服，目標(biāo)菌為CA-MRSA；cSSTI萬古霉素，利奈唑胺，達(dá)托霉素，替拉萬星，克林霉素靜脈、口服或靜脈-口服序貫；BSI與自身瓣膜IE萬古霉素，達(dá)托霉素達(dá)托霉素8-10mg/kg，不限于右心IE；未提及利奈唑胺；人工瓣膜IE萬古霉素+慶大霉素+利福平腎功能損害？以磷霉素替代慶大霉素？抗生素研究所23不同MRSA感染的藥物選擇感染類型藥物comments蜂窩織不同MRSA感染的藥物選擇感染類型藥物comments肺炎萬古霉素，利奈唑胺，克林霉素靜脈、口服或靜脈-口服序貫；未提達(dá)托霉素；骨髓炎萬古霉素，達(dá)托霉素，利奈唑胺，SMZ-TMP，克林霉素靜脈、口服或靜脈-口服序貫;+利福平；達(dá)托霉素、利奈唑胺超適應(yīng)證；植入物相關(guān)骨髓炎、關(guān)節(jié)炎同上，繼以FQ、四環(huán)素類、SMZ-TMP、克林霉素、利福平聯(lián)合用藥抑制；抗生素研究所24不同MRSA感染的藥物選擇感染類型藥物comments肺炎萬不同MRSA感染的藥物選擇感染類型藥物comments腦膜炎，腦膿腫等CNS感染萬古霉素，利奈唑胺，SMZ-TMP靜脈、口服或靜脈-口服序貫；+利福平；利奈唑胺超適應(yīng)證；只有萬古霉素被推薦用于幾乎所有MRSA感染；利奈唑胺被推薦用于CNS、骨關(guān)節(jié)感染，但失去BSI、IE；達(dá)托霉素僅推薦用于SSTI、BSI、IE、骨關(guān)節(jié)感染；奎奴普丁/達(dá)福普汀僅作為持續(xù)BSI選用藥物；替加環(huán)素未被推薦；抗生素研究所25不同MRSA感染的藥物選擇感染類型藥物comments腦膜炎抗生素研究所提要指南發(fā)布背景；關(guān)注點(diǎn)；對主要藥物評價(jià)與定位；MRSA去定植；重申萬古霉素劑量、TDM；中美兩國差異（細(xì)菌耐藥性、藥物供應(yīng)）；抗生素研究所26抗生素研究所提要指南發(fā)布背景；抗生素研究所26抗生素研究所MRSA去定植預(yù)防復(fù)發(fā)指南建議涉及；個(gè)人衛(wèi)生；環(huán)境衛(wèi)生；去定植適應(yīng)證；去定植方法（鼻腔、皮膚）；口服藥物去定植價(jià)值；值得借鑒和嘗試；抗生素研究所27抗生素研究所MRSA去定植預(yù)防復(fù)發(fā)指南建議涉及；抗生素研究所抗生素研究所提要指南發(fā)布背景；關(guān)注點(diǎn)；對主要藥物評價(jià)與定位；MRSA去定植；重申萬古霉素劑量、TDM；中美兩國差異（細(xì)菌耐藥性、藥物供應(yīng)）；抗生素研究所28抗生素研究所提要指南發(fā)布背景；抗生素研究所28ClinicalInfectiousDiseases2009;49:325–729ClinicalInfectiousDiseases2萬古霉素腎毒性發(fā)生率隨純度提高大大減少

RybakM,LomaestoB,RotschaferJC,etal.Therapeuticmonitoryofvancomycininadultpatients:AconsensusreviewoftheASHP,IDSAandtheSIDP.AmJHealth-SystPharm2009,66:82-98.林東昉、吳菊芳、張嬰元等。利奈唑胺與萬古霉素治療革蘭陽性菌感染的隨機(jī)、雙盲、對照、多中心臨床試驗(yàn)。中國感染與化療雜志2009,9(1):10-17StevensD.L.HerrD,LampirisH,etal.LinezolidversusVancomycinfortheTreatmentofMethicillin-ResistantStaphylococcusaureusInfections.ClinicalInfectiousDiseases2002,34:1481–90AbadF,CalboF,ZapaterP,etal.Comparativepharmacoeconomicstudyofvancomycinandteicoplanininintensivecarepatients.InternationalJournalofAntimicrobialAgents,2000,15:65–71DownsNJ,RobertE.Neihart,MD,JeanetteM.Dolezal,etal.MildNephrotoxicityAssociatedWithVancomycinUse.SorrellTC,CollignonPJ.Aprospectivestudyofadversereactionsassociatedwithvancomycintherapy.JAntimicrobChemother.1985Aug,16(2):235-41.FarbertBF,MoelleringRC,RetrospectiveStudyoftheToxicityofPreparationsofVancomycinfrom1974to1981,Antimicrobialagentsandchemotherapy.1983,23(1):138-141LevineDP.Vancomycin:AHistory.ClinicalInfectiousDiseases2006,42:S5-12抗生素研究所30萬古霉素腎毒性發(fā)生率隨純度提高大大減少RybakM,L治療藥物監(jiān)測（TDM）監(jiān)測血清谷濃度監(jiān)測給藥劑量最準(zhǔn)確、實(shí)用；應(yīng)在達(dá)到穩(wěn)態(tài)后采集標(biāo)本（第4-5次給藥前）；并非所有患者需要血藥濃度監(jiān)測；監(jiān)測谷濃度對象：腎功能損害；肥胖；表觀分布容積波動(dòng)；31治療藥物監(jiān)測（TDM）監(jiān)測血清谷濃度監(jiān)測給藥劑量最準(zhǔn)確、實(shí)用

萬古霉素殺菌活性優(yōu)于利奈唑胺135724689101112081624324048566472小時(shí)對照組利奈唑胺萬古霉素MRSA細(xì)菌數(shù)量變化Log10CFU/gLaPlanteKL,etal.ImpactofHigh-InoculumStaphylococcusaureusontheActivitiesof

Nafcillin,Vancomycin,Linezolid,andDaptomycin,Aloneand

inCombinationwithGentamicin,inanInVitro

PharmacodynamicModel.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2004;48(12):4665-4672.對于MRSA感染，萬古霉素的殺菌作用維持32小時(shí)，而利奈唑胺始終只能起到抑制細(xì)菌的作用抗生素研究所32萬古霉素殺菌活性優(yōu)于利奈唑胺13572468910111給藥方案

萬古霉素劑量應(yīng)根據(jù)實(shí)際體重計(jì)算；建議劑量每次15–20mg/kg（不超過2g)，q8–12hr，以達(dá)到理想的血藥濃度；危重患者為快速達(dá)目標(biāo)濃度，可采用負(fù)荷劑量25–30mg/kg（根據(jù)實(shí)際體重計(jì)算，滴注時(shí)間＞2h以避免紅人綜合征）；復(fù)雜感染（BSI、IE、骨髓炎、腦膜炎和HAP）谷濃度保持在15–20mg/L；33給藥方案萬古霉素劑量應(yīng)根據(jù)實(shí)際體重計(jì)算；33抗生素研究所提要指南發(fā)布背景；關(guān)注點(diǎn)；對主要藥物評價(jià)與定位；MRSA去定植；重申萬古霉素劑量、TDM；中美兩國差異（細(xì)菌耐藥性、藥物供應(yīng)）；抗生素研究所34抗生素研究所提要指南發(fā)布背景；抗生素研究所34中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測-CHINET監(jiān)測

（2010年）參加單位上海華山醫(yī)院上海瑞金醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院衛(wèi)生部北京醫(yī)院浙醫(yī)一附院上海兒科醫(yī)院湖北同濟(jì)醫(yī)院廣州醫(yī)學(xué)院一附院上海市兒童醫(yī)院重慶醫(yī)大一附院甘肅省人民醫(yī)院新疆醫(yī)大一附院安徽醫(yī)科大學(xué)一附院昆明醫(yī)學(xué)院一附院抗生素研究所35中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測-CHINET監(jiān)測

（2010年）參加單位MRSA分離率年份中國CHINET上海耐藥性監(jiān)測網(wǎng)菌株數(shù)G(+)金葡%序位MRSA%菌株數(shù)G(+)金葡%序位MRSA%20052277433.129.0169.23063534.732.3165.620063394531.828.7158.43131636.430.6164.620073600134.327.4158.035.9737.032.1161.120083621630.532.2155.93597932.238.8162.320094367029.032.5152.73716730.037.3156.520104785028.432.8151.7---------抗生素研究所36MRSA分離率年份中國CHINET上海耐藥性監(jiān)測網(wǎng)菌株數(shù)G(MSSA(2177株)與MRSA(2302株)的耐藥率（%）抗生素研究所37MSSA(2177株)與MRSA(2302株)的耐藥率（%）抗生素研究所中國耐藥性

MRSA分離率與美國接近；MRSA對克林霉素、利福平、四環(huán)素（86.9%）耐藥率高；CA-MRSA資料不多，現(xiàn)有資料多數(shù)顯示分離率較低；2005年14城市17家醫(yī)院395株MRSA未發(fā)現(xiàn)CA-MRSA（中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2007,30：1354）；2005-2006華西醫(yī)院65株MRSA未發(fā)現(xiàn)CA-MRSA(西部醫(yī)學(xué)，2009，4:527）；2005-2007上海兒童醫(yī)院MRSA中CA-MRSA占10.9%（臨床兒科雜志，2009,27:528）；CA-MRSA檢出率：成人株為6%，上海兒童醫(yī)學(xué)中心為68.4%（抗生素所資料）；抗生素研究所38抗生素研究所中國耐藥性MRSA分離率與美國接近；抗生素研究藥物供應(yīng)差異藥物美國中國commentsQu/Da有無臨床應(yīng)用少夫西地酸無有靜脈炎多見，對鏈球菌科活性差替拉萬星有無臨床應(yīng)用少替加環(huán)素有即將上市在治療MRSA感染中地位不高替考拉寧無有蛋白結(jié)合率高，游離濃度低，半衰期長，同樣有腎功能損害，許多醫(yī)生給藥劑量偏低；去甲萬古無有最大推薦劑量為1.6g/日，不宜用于重癥、總體重磷霉素有有組織濃度高，不良反應(yīng)少，可用于與萬古霉素聯(lián)合用藥抗生素研究所39藥物供應(yīng)差異藥物美國中國commentsQu/Da有無臨床應(yīng)謝謝！抗生素研究所40謝謝！抗生素研究所40抗生素研究所提要指南發(fā)布背景；關(guān)注點(diǎn)；對主要藥物評價(jià)與定位；MRSA去定植；重申萬古霉素劑量、TDM；中美兩國差異（細(xì)菌耐藥性、藥物供應(yīng)）；抗生素研究所41抗生素研究所提要指南發(fā)布背景；抗生素研究所1 EuropeMRSA 28%VRE(E.faecium) 8(22)%Spneumoniae/penicillin 15%Jones,RN.PersonalCommunications,February2008 UnitedStatesMRSA 54%VRE(E.faecium) 27(72)%S.pneumoniae/penicillin 15% AsiaPacificMRSA 42%VRE(E.faecium) 5(10)%Spneumoniae/penicillin 32% LatinAmericaMRSA 38%VRE(E.faecium) 9(36)%Spneumoniae/penicillin 13%

G+全球耐藥狀況（2005-2006)抗生素研究所42 EuropeJones,RN.PersonalCoMRSA的發(fā)病率和病死率高美國住院患者中侵襲性MRSA感染的死亡人數(shù)相當(dāng)于同時(shí)期AIDS，結(jié)核病病毒性肝炎死亡患者之和死亡人數(shù)年份MRSA感染190002005AIDS157982004結(jié)核病6622004病毒性肝炎57932002許多報(bào)告指出MRSA感染比MSSA感染病死率更高，住院期更長，費(fèi)用更高，并發(fā)癥多；(CID2008;46:S344)抗生素研究所43MRSA的發(fā)病率和病死率高美國住院患者中侵襲性MRSA感染的CA-MRSA和HA-MRSAHA-MRSA，hospital-acquiredMRSA（醫(yī)院獲得性MRSA)，health-associatedMRSA(醫(yī)療保健相關(guān)性MRSA）,CA-MRSA，community-acquiredMRSA（社區(qū)獲得性MRSA）；美國CDC關(guān)于CA-MRSA的定義(2005)：自門診或入院48小時(shí)內(nèi)的感染病人分離出MRSA，過去無MRSA感染或寄殖史；感染前1年內(nèi)無住院、托兒所、護(hù)理院、收容所接觸史；無透析、手術(shù)、留置導(dǎo)管或人工醫(yī)療裝置；依據(jù)SccmecⅣ或Ⅴ，MLST檢測最可靠；抗生素研究所44CA-MRSA和HA-MRSAHA-MRSA，hospiCA-MRSA與HA-MRSA比較CA-MRSAHA-MRSASCCmecⅣ、Ⅴ、Ⅵ型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型生長繁殖（代長）快（29.8min)慢(38.8min)毒素大多產(chǎn)PVL及γ溶血素，腸毒素等(C,B,H)毒力因子產(chǎn)多種毒素，PVL少見藥物敏感性對非β內(nèi)酰類敏感多重耐藥感染部位SSTI多見，少數(shù)肺炎等各種部位感染寄殖腋下、腹股溝、會(huì)陰，環(huán)境等鼻腔→感染抗生素研究所45CA-MRSA與HA-MRSA比較CA-MRSAHA-MRSCA-MRSA的流行1993年，澳洲分離出CA-MRSA；1997-1999年，CDC報(bào)導(dǎo)4例兒童CA-MRSA所致菌血癥和壞死性肺炎死亡；許多國家、地區(qū)陸續(xù)分離CA-MRSA；1996.1-2002.2薈萃分析：醫(yī)院MRSA分離株中CA-MRSA占30.2%(回顧)和37.3%(前瞻)；社區(qū)人群MRSA帶菌率1.3%；無危險(xiǎn)因素人群帶菌率0.2%抗生素研究所46CA-MRSA的流行1993年，澳洲分離出CA-MRSA；抗CA-MRSA的流行一項(xiàng)美國調(diào)查：5000名正常人中CA-MRSA的帶菌率0.4%；另一項(xiàng)調(diào)查：醫(yī)院內(nèi)MRSA感染者中約8-20%由CA-MRSA引起，年發(fā)病率25.7/10萬；無危險(xiǎn)因素的健康兒童中帶菌率0.8-3.0%；美國CDC報(bào)告：2005年社區(qū)和醫(yī)院中發(fā)生的MRSA感染中分別有22.2%和15.7%的菌株為CA-MRSA；近期有報(bào)道醫(yī)院中CA-MRSA感染暴發(fā)流行；抗生素研究所47CA-MRSA的流行一項(xiàng)美國調(diào)查：5000名正常人中CA-M上市或研究中抗陽性菌藥物鏈陽性菌素；利奈唑胺及其他惡唑烷酮類；替加環(huán)素；達(dá)托霉素；脂糖肽類：Dalbavancin，Telavancin，Oritavancin；新頭孢菌素：Ceftobiprole，ceftaroline；新碳青霉烯類：razupenem；二氫葉酸還原酶抑制劑：Iclaprim抗生素研究所48上市或研究中抗陽性菌藥物鏈陽性菌素；抗生素研究所8指南發(fā)布背景MRSA流行病學(xué)的變遷：HA-MRSA分離率高企，并向社區(qū)傳播；CA-MRSA在社區(qū)流行并向醫(yī)院、護(hù)理機(jī)構(gòu)傳播；抗革蘭陽性菌藥物層出不窮；IDSA第一個(gè)MRSA治療指南；依據(jù)新的、豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提出治療方案；對各類抗革蘭陽性菌藥物重新定位；49指南發(fā)布背景MRSA流行病學(xué)的變遷：9抗生素研究所提要指南發(fā)布背景；關(guān)注點(diǎn)；對主要藥物評價(jià)與定位；MRSA去定植；重申萬古霉素劑量、TDM；中美兩國差異（細(xì)菌耐藥性、藥物供應(yīng)）；抗生素研究所50抗生素研究所提要指南發(fā)布背景；抗生素研究所10對藥物的評價(jià)與定位按藥物字母順序討論；只討論美國已上市藥物；一些藥物考慮用于CA-MRSA感染；更多著重缺點(diǎn)；一些適應(yīng)證超出FDA批準(zhǔn)；重視循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；抗生素研究所51對藥物的評價(jià)與定位按藥物字母順序討論；抗生素研究所11克林霉素（Clindamycin)FDA批準(zhǔn)治療葡萄球菌感染；皮膚軟組織、骨骼等組織濃度高（不包括CSF）；成功治療兒童侵襲性CA-MRSA感染（骨髓炎、關(guān)節(jié)炎、肺炎等）；妊娠用藥分類B；抑菌劑，不用于血管內(nèi)感染（BSI、IE）；誘導(dǎo)耐藥，HA-MRSA敏感性？腹瀉多見；52克林霉素（Clindamycin)FDA批準(zhǔn)治療葡萄球菌感染抗生素研究所達(dá)托霉素（Daptomycin）FDA批準(zhǔn)治療血流感染（右心IE）、復(fù)雜性皮膚軟組織感染；獨(dú)特殺菌機(jī)制（細(xì)胞膜去極化，破壞細(xì)菌細(xì)胞膜離子梯度）；妊娠用藥分類B；被肺泡表面活性物質(zhì)滅活，不用于肺炎；與萬古霉素交叉耐藥？CPK升高、嗜酸性細(xì)胞肺炎；抗生素研究所53抗生素研究所達(dá)托霉素（Daptomycin）FDA批準(zhǔn)治療血抗生素研究所利奈唑胺

(Linezolid)噁唑烷酮類，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成；FDA批準(zhǔn)適應(yīng)證：MRSA所致HAP、皮膚軟組織感染；口服生物利用度100%；利奈唑胺耐藥MRSA；妊娠用藥分類C；不良反應(yīng)：骨髓抑制，周圍神經(jīng)、神經(jīng)損害等；抗生素研究所54抗生素研究所利奈唑胺(Linezolid)噁唑烷酮類，抑制抗生素研究所奎奴普丁/達(dá)福普汀(Quinupristin/dalfopristin)2種成分，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成；FDA批準(zhǔn)適應(yīng)證（成人與＞16歲兒童）：MRSA所致復(fù)雜性皮膚軟組織感染；用于萬古霉素治療失敗MRSA侵襲性感染的挽救治療；妊娠用藥分類B；關(guān)節(jié)痛、輸液反應(yīng)等不良反應(yīng)限制其應(yīng)用；抗生素研究所55抗生素研究所奎奴普丁/達(dá)福普汀(Quinupristin抗生素研究所利福平(Rifampin)對葡萄球菌呈殺菌作用；胞內(nèi)濃度高，透過生物膜；耐藥發(fā)生快，不單獨(dú)應(yīng)用；用于治療MRSA感染的地位、給藥方案尚待更多研究；抗生素研究所56抗生素研究所利福平(Rifampin)對葡萄球菌呈殺菌作抗生素研究所替拉萬星(Telavancin)脂糖肽類藥物，抑制細(xì)胞壁合成，細(xì)胞膜去極化；對MRSA、VISA、VRSA呈殺菌作用；FDA批準(zhǔn)用于cSSTI；腎功能損害多于萬古霉素；妊娠用藥C類；抗生素研究所57抗生素研究所替拉萬星(Telavancin)脂糖肽類藥物，抑抗生素研究所四環(huán)素類(Teracycline)均屬妊娠用藥D類；不用于8歲以下兒童；多西環(huán)素（doxycyline）FDA批準(zhǔn)用于葡萄球菌感染；治療MRSA經(jīng)驗(yàn)有限；治療SSTI有效；治療其他侵襲性感染資料缺乏；米諾環(huán)素（Minocycline）；對部分多西環(huán)素耐藥CA-MRSA[tet(k)基因]仍有效；抗生素研究所58抗生素研究所四環(huán)素類(Teracycline)均屬妊娠用藥D抗生素研究所四環(huán)素類(Teracycline)替加環(huán)素（tigecycline）FDA批準(zhǔn)用于cSSTI和腹腔感染；組織濃度、血濃度低；慎用于血流感染；FDA警告：Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn)死亡率高于對照藥物；抗生素研究所59抗生素研究所四環(huán)素類(Teracycline)替加環(huán)素（tiSMZ-TMP(TMP-SMX)CA-MRSA對其敏感率為90%～100%；門診治療SSTI的重要選擇；治療骨、關(guān)節(jié)感染有效（主要為MSSA);少數(shù)證據(jù)支持治療BSI、IE等侵襲性感染；FDA未批準(zhǔn)用于葡萄球菌感染；妊娠用藥C/D類；不用于小于2個(gè)月嬰兒；慎用于老年人，尤其慢性腎功能不全或同時(shí)服用腎素-血管緊張素抑制劑患者（高鉀血癥）；60SMZ-TMP(TMP-SMX)CA-MRSA對其敏感率為抗生素研究所萬古霉素(vancomycin)治療MRSA感染的支柱（VancomycinhasbeenthemainstayofenteraltherapyforMRSAinfections)；慢效殺菌，耐藥，MIC漂移；在肺部、骨骼、CSF濃度低；妊娠用藥C類；對MSSA療效不如β內(nèi)酰胺類藥物；抗生素研究所61抗生素研究所萬古霉素(vancomycin)治療MRSA感染耐藥是普遍現(xiàn)象，萬古霉素發(fā)生晚、耐藥少，已是奇跡抗生素發(fā)展時(shí)間表臨床使用到出現(xiàn)耐藥的時(shí)間(年)萬古霉素從上市到耐藥出現(xiàn)經(jīng)歷了44年ClatworthyAE,etal.Targetingvirulence:anewparadigmforantimicrobialtherapy.Naturechemicalbiology2007;3(9):541-548.抗生素研究所62耐藥是普遍現(xiàn)象，萬古霉素發(fā)生晚、耐藥少，已是奇跡抗生素發(fā)展時(shí)不同MRSA感染的藥物選擇感染類型藥物comments蜂窩織炎克林霉素，TMP-SMZ，多西環(huán)素，米諾環(huán)素，利奈唑胺口服，目標(biāo)菌為CA-MRSA；cSSTI萬古霉素，利奈唑胺，達(dá)托霉素，替拉萬星，克林霉素靜脈、口服或靜脈-口服序貫；BSI與自身瓣膜IE萬古霉素，達(dá)托霉素達(dá)托霉素8-10mg/kg，不限于右心IE；未提及利奈唑胺；人工瓣膜IE萬古霉素+慶大霉素+利福平腎功能損害？以磷霉素替代慶大霉素？抗生素研究所63不同MRSA感染的藥物選擇感染類型藥物comments蜂窩織不同MRSA感染的藥物選擇感染類型藥物comments肺炎萬古霉素，利奈唑胺，克林霉素靜脈、口服或靜脈-口服序貫；未提達(dá)托霉素；骨髓炎萬古霉素，達(dá)托霉素，利奈唑胺，SMZ-TMP，克林霉素靜脈、口服或靜脈-口服序貫;+利福平；達(dá)托霉素、利奈唑胺超適應(yīng)證；植入物相關(guān)骨髓炎、關(guān)節(jié)炎同上，繼以FQ、四環(huán)素類、SMZ-TMP、克林霉素、利福平聯(lián)合用藥抑制；抗生素研究所64不同MRSA感染的藥物選擇感染類型藥物comments肺炎萬不同MRSA感染的藥物選擇感染類型藥物comments腦膜炎，腦膿腫等CNS感染萬古霉素，利奈唑胺，SMZ-TMP靜脈、口服或靜脈-口服序貫；+利福平；利奈唑胺超適應(yīng)證；只有萬古霉素被推薦用于幾乎所有MRSA感染；利奈唑胺被推薦用于CNS、骨關(guān)節(jié)感染，但失去BSI、IE；達(dá)托霉素僅推薦用于SSTI、BSI、IE、骨關(guān)節(jié)感染；奎奴普丁/達(dá)福普汀僅作為持續(xù)BSI選用藥物；替加環(huán)素未被推薦；抗生素研究所65不同MRSA感染的藥物選擇感染類型藥物comments腦膜炎抗生素研究所提要指南發(fā)布背景；關(guān)注點(diǎn)；對主要藥物評價(jià)與定位；MRSA去定植；重申萬古霉素劑量、TDM；中美兩國差異（細(xì)菌耐藥性、藥物供應(yīng)）；抗生素研究所66抗生素研究所提要指南發(fā)布背景；抗生素研究所26抗生素研究所MRSA去定植預(yù)防復(fù)發(fā)指南建議涉及；個(gè)人衛(wèi)生；環(huán)境衛(wèi)生；去定植適應(yīng)證；去定植方法（鼻腔、皮膚）；口服藥物去定植價(jià)值；值得借鑒和嘗試；抗生素研究所67抗生素研究所MRSA去定植預(yù)防復(fù)發(fā)指南建議涉及；抗生素研究所抗生素研究所提要指南發(fā)布背景；關(guān)注點(diǎn)；對主要藥物評價(jià)與定位；MRSA去定植；重申萬古霉素劑量、TDM；中美兩國差異（細(xì)菌耐藥性、藥物供應(yīng)）；抗生素研究所68抗生素研究所提要指南發(fā)布背景；抗生素研究所28ClinicalInfectiousDiseases2009;49:325–769ClinicalInfectiousDiseases2萬古霉素腎毒性發(fā)生率隨純度提高大大減少

RybakM,LomaestoB,RotschaferJC,etal.Therapeuticmonitoryofvancomycininadultpatients:AconsensusreviewoftheASHP,IDSAandtheSIDP.AmJHealth-SystPharm2009,66:82-98.林東昉、吳菊芳、張嬰元等。利奈唑胺與萬古霉素治療革蘭陽性菌感染的隨機(jī)、雙盲、對照、多中心臨床試驗(yàn)。中國感染與化療雜志2009,9(1):10-17StevensD.L.HerrD,LampirisH,etal.LinezolidversusVancomycinfortheTreatmentofMethicillin-ResistantStaphylococcusaureusInfections.ClinicalInfectiousDiseases2002,34:1481–90AbadF,CalboF,ZapaterP,etal.Comparativepharmacoeconomicstudyofvancomycinandteicoplanininintensivecarepatients.InternationalJournalofAntimicrobialAgents,2000,15:65–71DownsNJ,RobertE.Neihart,MD,JeanetteM.Dolezal,etal.MildNephrotoxicityAssociatedWithVancomycinUse.SorrellTC,CollignonPJ.Aprospectivestudyofadversereactionsassociatedwithvancomycintherapy.JAntimicrobChemother.1985Aug,16(2):235-41.FarbertBF,MoelleringRC,RetrospectiveStudyoftheToxicityofPreparationsofVancomycinfrom1974to1981,Antimicrobialagentsandchemotherapy.1983,23(1):138-141LevineDP.Vancomycin:AHistory.ClinicalInfectiousDiseases2006,42:S5-12抗生素研究所70萬古霉素腎毒性發(fā)生率隨純度提高大大減少RybakM,L治療藥物監(jiān)測（TDM）監(jiān)測血清谷濃度監(jiān)測給藥劑量最準(zhǔn)確、實(shí)用；應(yīng)在達(dá)到穩(wěn)態(tài)后采集標(biāo)本（第4-5次給藥前）；并非所有患者需要血藥濃度監(jiān)測；監(jiān)測谷濃度對象：腎功能損害；肥胖；表觀分布容積波動(dòng)；71治療藥物監(jiān)測（TDM）監(jiān)測血清谷濃度監(jiān)測給藥劑量最準(zhǔn)確、實(shí)用

萬古霉素殺菌活性優(yōu)于利奈唑胺135724689101112081624324048566472小時(shí)對照組利奈唑胺萬古霉素MRSA細(xì)菌數(shù)量變化Log10CFU/gLaPlanteKL,etal.ImpactofHigh-InoculumStaphylococcusaureusontheActivitiesof

Nafcillin,Vancomycin,Linezolid,andDaptomycin,Aloneand

in