化學(xué)藥物合成工藝技術(shù)課件

哌嗪類化合物的合成討論組員:S1210282朱甜S1210284吳婷婷S1210285徐莉莉S1210286田雪玲目錄一、背景介紹二、部分哌嗪類化合物合成路線

1、鹽酸西替利嗪的合成 2、左旋鹽酸西替利嗪的合成 3、左羥丙哌嗪的合成 4、雷諾嗪的合成三、總結(jié)背景介紹含哌嗪化合物的作用機(jī)制含哌嗪化合物作用于黑皮質(zhì)素受體（MC4R）作用于H1受體作用于氣管、支氣管C-纖維外周作用于產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的受體作用于神經(jīng)激肽受體作用于5-HT受體作用于多巴胺受體作用于α受體其他作用于H1受體鹽酸西替利嗪、左旋西替利嗪左羥丙哌嗪雷諾嗪、磷酸西他列汀哌嗪類藥物抗過敏藥：鹽酸西替利嗪、左旋鹽酸西替利嗪等鎮(zhèn)咳藥：左羥丙哌嗪等抗癌藥：甲磺酸伊馬替尼心血管藥物：雷諾嗪抗菌藥物：環(huán)丙沙星、利福平、泊沙康唑等抗精神病類藥物：癸氟奮乃靜、三氟拉嗪等抗糖尿病藥：磷酸西他列汀鹽酸西替利嗪左旋鹽酸西替利嗪左羥丙哌嗪雷諾嗪哌嗪類藥物合成路線切割方式一：原料易得，反應(yīng)條件較溫和,后處理比較方便,且收率較高，目前最常用的合成路線路線二路線二：用2-氯乙氧基乙酸叔丁基酯合成優(yōu)點(diǎn):化合物2與2-氯乙氧基乙酸叔丁基酯縮合反應(yīng)最大收率可達(dá) 96%；反應(yīng)

總收率為57%缺點(diǎn):化合物7水解酸化成鹽步驟繁多、費(fèi)時(shí)，結(jié)晶時(shí)需外加晶種。路線三：用2-氯乙氧基乙腈合成優(yōu)點(diǎn)：收率高，本條路線的總收率為65.6%。缺點(diǎn)：2-氯乙氧基乙腈沒有市售,制備時(shí)要用到氰化亞銅,反應(yīng)后過量的氰化亞銅很

難處理；反應(yīng)中2-氯乙氧基乙腈要求過量；反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng);縮合產(chǎn)物需要用硅

膠柱分離提純,不適合大規(guī)模生產(chǎn)CH3COOH切割方式二：路線四：用溴乙醛縮二乙醇合成優(yōu)點(diǎn)：收率高；用雙氧水作氧化劑既避免了環(huán)境污染，又經(jīng)濟(jì)實(shí)用；中間體不

用硅膠柱提純。缺點(diǎn)：氧化反應(yīng)過程中要嚴(yán)格控制反應(yīng)液的pH值；反應(yīng)條件難以控制，操作

十分復(fù)雜，費(fèi)時(shí)。路線五：用氯乙酸鈉合成優(yōu)點(diǎn)：不用硅膠柱提純。缺點(diǎn)：要用到叔丁醇鉀,而叔丁醇鉀具有強(qiáng)吸濕性和強(qiáng)腐蝕性,操作極不方便;反應(yīng)過程中需添加氯乙酸鈉5次和叔丁醇鉀4次,操作極為繁瑣;要求氯乙酸鈉和叔丁醇鉀過量1.66倍,使得成本過高路線六：以苯與對(duì)氯氯化芐為原料優(yōu)點(diǎn)：反應(yīng)步驟少，操作簡(jiǎn)便，具有較大的產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)優(yōu)勢(shì)。整個(gè)反應(yīng)，以苯與對(duì)氯氯

化芐為原料，進(jìn)行傅克反應(yīng)，溴化，加成，縮合，精制，得到目標(biāo)化合物。左旋西替利嗪左旋西替利嗪是比利時(shí)的UCB公司開發(fā)的第三代H1受體拮抗劑，于2001年2月在德國首次上市。左旋西替利嗪是西替利嗪的R型光學(xué)異構(gòu)體，在臨床上克服了西替利嗪嗜睡、鎮(zhèn)靜等中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，而抗組胺活性與它的混旋體相當(dāng)，用于治療呼吸系統(tǒng)、眼和皮膚的過敏性疾病，適用人群廣泛，并可用于孕婦和兒童，因此在臨床應(yīng)用上受到歡迎。中文名：左西替利嗪商品名：Xyzal化學(xué)名：(R)-(-)-[2-[4-(對(duì)氯苯基芐基)-1-哌嗪基]乙氧基]醋酸二鹽酸鹽適應(yīng)癥：長(zhǎng)年性過敏性鼻炎、季節(jié)性過敏性鼻炎、蕁麻疹(上市)；

哮喘(Ⅲ期臨床)上述路線的手性原料不易得，且較低的反應(yīng)溫度，限制了其在工業(yè)上的應(yīng)用路線一左旋西替利嗪的合成路線三上述合成路線用到的溴乙氧基乙酸乙酯是通過重氮乙酸乙酯和2-溴乙醇在0.1%的辛酸銠鹽催化下反應(yīng)得到的，此過程相對(duì)復(fù)雜，制約了此路線的工業(yè)化應(yīng)用。線路四：用L-(+)酒石酸拆分混旋4-氯二苯胺優(yōu)點(diǎn)：

拆分收率31.6%，光學(xué)純度達(dá)到99.9%，制得的目標(biāo)產(chǎn)物光學(xué)純度較高缺點(diǎn)：路線整體生產(chǎn)周期較長(zhǎng)，且總收率較低，僅為8.05%。如果能夠縮短生產(chǎn)周

期，提高總收率，那么此路線將有很好的工業(yè)化應(yīng)用前景。路線五：對(duì)合成路線四的優(yōu)化：用經(jīng)化學(xué)拆分得到的(R)-4-氯二苯胺與二(2-氯乙基)胺鹽酸鹽環(huán)合得到(R)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪，再與2-氯乙醇縮合，然后與氯乙酸鈉縮合，經(jīng)鹽酸酸化成鹽反應(yīng)得到左旋鹽酸西替利嗪，此條路線簡(jiǎn)化了操作，用到的試劑常見且價(jià)格較低，有很好的工業(yè)化前景。但是總收率仍然較低僅為9.96%。左羥丙哌嗪藥理作用：左羥丙哌嗪作為一種外周鎮(zhèn)咳藥，其不僅對(duì)支氣管C一纖維具有選擇性抑制和支氣管平滑肌的松弛作用，還可以抑制咳嗽，減低氣道高反應(yīng)性，松弛支氣管平滑肌，在控制氣道炎癥和哮喘方面有一定的作用英文名：Levodroproprizine中文名：左羥丙哌嗪CAS：99291-25-5路線一：（用甘露醇為原料）該反應(yīng)步驟多，總收率也相對(duì)較低。路線二：（以L-絲氨醋酸為原料）在本路線中，第一步涉及到重氮化反應(yīng)，反應(yīng)條件較為苛刻，后處理復(fù)雜，光學(xué)產(chǎn)物產(chǎn)率不高，在第三步反應(yīng)中，還原劑LiAlH4價(jià)格昂貴，僅適于實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)，工業(yè)化成本太高。另外，此合成路線反應(yīng)步驟較多，路線太長(zhǎng)路線三：（以L-3-氯-1，2-丙二醇為原料）本合成路線中步驟較短，更無需進(jìn)行手性拆分，操作簡(jiǎn)單，原料易得，產(chǎn)率可達(dá)81%，適合實(shí)驗(yàn)室及工業(yè)化生產(chǎn)。路線四：以苯胺、環(huán)氧氯丙烷為原料制得消旋體后,用拆分的方法來制備左羥丙哌嗪,原料易得,無特殊設(shè)備要求,操作簡(jiǎn)便,易于工業(yè)化生產(chǎn),三廢處理容易,并且收率有所提高。雷諾嗪英文名：Ranolazine中文名：雷諾嗪CAS：95635-56-6藥物簡(jiǎn)介:雷諾嗪(Ranolazine)是治療慢性穩(wěn)定型心絞痛和心力衰竭的新型心血管藥物.它可通過酶調(diào)節(jié)作用降低心臟需氧量,改善氧供需間的不平衡,緩解局部心肌缺血的癥狀.此外,雷諾嗪還可通過調(diào)節(jié)機(jī)體代謝,在減少游離脂肪酸氧化作用的同時(shí)加強(qiáng)葡萄糖氧化作用,從而增加心臟氧利用率．目前,雷諾嗪已經(jīng)作為美國心臟病學(xué)會(huì)和美國心臟學(xué)會(huì)(ACC-AHA)推薦的慢性穩(wěn)定型心絞痛治療方案的輔助治療藥物.

雷諾嗪的合成12，3路線一：WO2006008753路線二：路線三：路線四：總結(jié)在有機(jī)合成中引入哌嗪環(huán)，作為藥物的增效基團(tuán)，可以改

善藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，提高藥物的生物活性。由于取代基團(tuán)、位置及連接方式的不同，哌嗪類化合物顯

示了多樣的化學(xué)結(jié)構(gòu)與廣泛的藥理活性，近年來，對(duì)于哌

嗪類化合物報(bào)道越來越多從本次討論的幾個(gè)哌嗪類化合物合成路線可以看出，對(duì)于

哌嗪類化合物的合成，主要集中在兩個(gè)方面，一是先合成

胺類化合物再合成哌嗪環(huán)，二是直接用哌嗪類中間體與原

料反應(yīng)哌嗪類化合物大多存在手性問題，故如何獲得高產(chǎn)率的單

一構(gòu)型化合物如左旋西替利嗪、左羥丙哌嗪是關(guān)鍵問題。

一般有手性拆分法和手性底物合成法如左旋西替利嗪合

成過程中手性硫