藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范-細(xì)胞治療產(chǎn)品附錄

——#—離器或采用密閉系統(tǒng)的，最多可同時(shí)進(jìn)行生產(chǎn)操作的生產(chǎn)線數(shù)量，或隔離器、密閉系統(tǒng)的數(shù)量，同時(shí)還應(yīng)將生產(chǎn)環(huán)境、操作人員及實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)?zāi)芰Φ扔绊懸蛩刈鳛樽畈顥l件予以考慮，并經(jīng)過驗(yàn)證。第三十五條【載體工藝驗(yàn)證】直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他起始生物材料生產(chǎn)工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，工藝驗(yàn)證至少應(yīng)包含三個(gè)連續(xù)的、完整生產(chǎn)工藝的批次。第三十六條【生產(chǎn)中污染和交叉污染的防控】細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)采取措施盡可能防止污染和交叉污染，控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，如：含有傳染病病原體的自體供者材料，在生產(chǎn)、轉(zhuǎn)運(yùn)過程中不得接觸其它不含有傳染病病原體的供者材料或細(xì)胞產(chǎn)品；采用非密閉系統(tǒng)或設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)，同一生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)不得同時(shí)生產(chǎn)不同品種的細(xì)胞產(chǎn)品，同一生產(chǎn)操作間內(nèi)不得同時(shí)生產(chǎn)相同品種的不同批次細(xì)胞產(chǎn)品；同一生產(chǎn)操作間內(nèi)有多個(gè)隔離器，應(yīng)當(dāng)定期對(duì)其進(jìn)行完整性檢查，隔離器不應(yīng)直接向操作間內(nèi)排風(fēng)，且排風(fēng)不可循環(huán)利用。還應(yīng)采取有效的措施避免物料、產(chǎn)品和廢棄物的差錯(cuò)和混淆，如密封轉(zhuǎn)移、交替操作、定置管理、滅菌與消毒以及單向流傳遞等；同一生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)的多個(gè)生物安全柜，分布于不同生產(chǎn)操作間，宜采用密閉系統(tǒng)同時(shí)進(jìn)行同一品種不同批次細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)；如無法保證全部生產(chǎn)過程的密閉控制，則應(yīng)充分進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并采取有效的措施避免物料、產(chǎn)品和廢棄物的差錯(cuò)和混淆，如密封轉(zhuǎn)移、房間壓差控制、不得跨越房間操作、人員不得交叉走動(dòng)、滅菌與消毒以及單向流傳遞等；同一生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行同一品種不同批次細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的，除細(xì)胞培養(yǎng)步驟外應(yīng)避免在同一生產(chǎn)操作間內(nèi)同時(shí)進(jìn)行多個(gè)相同或不同步驟的生產(chǎn)操作，在完成一個(gè)步驟生產(chǎn)操作后應(yīng)及時(shí)進(jìn)行清場(chǎng)。還應(yīng)采取有效的措施避免物料、產(chǎn)品和廢棄物的差錯(cuò)和混淆，如房間壓差控制、人員管控、交替操作、定置管理、滅菌與消毒以及單向流傳遞等；采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，同一生產(chǎn)操作間或同一培養(yǎng)箱內(nèi)可同時(shí)培養(yǎng)和保存不同批次產(chǎn)品，但應(yīng)當(dāng)采取有效措施避免混淆；采用非密閉系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，應(yīng)對(duì)培養(yǎng)箱內(nèi)不同批次產(chǎn)品進(jìn)行物理隔離（如采用蜂巢式培養(yǎng)箱）或采用不同生產(chǎn)操作間的獨(dú)立培養(yǎng)箱，培養(yǎng)箱內(nèi)應(yīng)保持一定的潔凈度且可以進(jìn)行消毒或滅菌。還應(yīng)進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，采取有效措施以避免交叉污染和混淆；密閉系統(tǒng)或設(shè)備發(fā)生意外開啟或泄漏的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并采取有效的應(yīng)急措施。第三十七條【微生物污染的處理】應(yīng)當(dāng)制定監(jiān)測(cè)各生產(chǎn)工序微生物污染的操作規(guī)程，并規(guī)定所采取的措施，確定消除污染后可恢復(fù)正常生產(chǎn)的條件。處理被污染的產(chǎn)品或物料時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)生產(chǎn)過程中檢出的外源微生物進(jìn)行鑒定并評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。應(yīng)當(dāng)保存生產(chǎn)中所有微生物污染和處理的記錄。第三十八條【生產(chǎn)中混淆和差錯(cuò)的防控】細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)采取措施盡可能防止混淆和差錯(cuò)，如：生產(chǎn)過程中的供者材料和產(chǎn)品都應(yīng)當(dāng)有正確的標(biāo)識(shí)，低溫保存的產(chǎn)品也應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識(shí)；供者材料和產(chǎn)品的標(biāo)識(shí)信息中應(yīng)當(dāng)有可識(shí)別供者的具有唯一性的編號(hào)（或代碼）；生產(chǎn)前應(yīng)當(dāng)仔細(xì)核對(duì)供者材料和產(chǎn)品的標(biāo)識(shí)信息，尤其是用于識(shí)別供者的具有唯一性的編號(hào)（或代碼），核對(duì)應(yīng)有記錄；生產(chǎn)過程中需對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行標(biāo)識(shí)的，應(yīng)當(dāng)確認(rèn)所標(biāo)識(shí)信息的正確性，并與供者材料上用于識(shí)別供者的具有唯一性的編號(hào)（或代碼）一致，確認(rèn)應(yīng)有記錄。第三十九條【及時(shí)外觀檢查】細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)用包裝容器及其連接容器（如有）應(yīng)當(dāng)在使用前和灌裝后立即進(jìn)行外觀檢查，以確定是否有損壞或污染跡象，外觀檢查應(yīng)有記錄。第四十條【一次性耗材】直接接觸細(xì)胞產(chǎn)品的無菌耗材應(yīng)當(dāng)盡可能使用一次性材料。第四十一條【中間品轉(zhuǎn)運(yùn)】生產(chǎn)過程中的中間產(chǎn)品和物料的轉(zhuǎn)運(yùn)有特殊要求的，如溫度、時(shí)限等，應(yīng)當(dāng)對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)條件有明確的規(guī)定，并在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中進(jìn)行相應(yīng)的監(jiān)測(cè)或控制，且有相應(yīng)記錄。第四十二條【廢棄物處置】生產(chǎn)過程中含有傳染病病原體的污物、廢棄物或可疑污染物品應(yīng)當(dāng)原位消毒，完全滅活后方可移出工作區(qū)域。處理過程應(yīng)符合國(guó)家危險(xiǎn)廢物處理的相關(guān)規(guī)定。第八章質(zhì)量管理第四十三條【留樣】細(xì)胞產(chǎn)品的供者材料、關(guān)鍵物料和成品應(yīng)該按規(guī)定留樣。特殊情況下，如因供者材料或物料稀缺，產(chǎn)品批量小、有效期短和滿足臨床必需等，供者材料、物料和細(xì)胞產(chǎn)品的留樣量、留樣包裝、保存條件和留樣時(shí)間可進(jìn)行如下適當(dāng)?shù)恼{(diào)整：供者材料的留樣自體和異體供者材料一般應(yīng)當(dāng)保存留樣，稀缺的供者材料如需調(diào)整留樣策略或不保存留樣的，應(yīng)書面說明其合理性。物料的留樣關(guān)鍵物料（如直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他起始生物材料、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、酶、血清等）對(duì)調(diào)查產(chǎn)品可能出現(xiàn)的質(zhì)量問題至關(guān)重要，企業(yè)應(yīng)當(dāng)在其有效期或貨架期內(nèi)保存留樣。成品的留樣品留樣量可以適當(dāng)減少；滿足臨床必需，確實(shí)無法留樣的，應(yīng)當(dāng)在批記錄中附有成品的照片，能夠清晰體現(xiàn)成品標(biāo)簽的完整信息；要縮短留樣保存時(shí)間的，企業(yè)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)價(jià)并有相應(yīng)報(bào)告；產(chǎn)品有效期較短，而需要延長(zhǎng)其留樣保存時(shí)間的，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)姆椒ǎㄈ绲蜏貎龃妫┮詽M足留樣的預(yù)定目的。如新鮮細(xì)胞低溫凍存后可能不能作為表征質(zhì)量的樣品，但可作為無菌檢查或病毒檢測(cè)的樣品。如成品留樣經(jīng)冷凍保存不能滿足預(yù)定目的，企業(yè)應(yīng)該考慮采用替代方法（如采用中間產(chǎn)品、分化的細(xì)胞的留樣替代成品留樣）。法使用成品留樣的，可選擇與成品相同成分的中間產(chǎn)品留樣，留樣的包裝、保存條件及期限應(yīng)當(dāng)滿足留樣的目的和要求。留樣的包裝方式和包裝材質(zhì)應(yīng)當(dāng)與上市產(chǎn)品相同或相仿。第四十四條【產(chǎn)品放行前質(zhì)量評(píng)價(jià)】細(xì)胞產(chǎn)品應(yīng)按注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)要求開展檢驗(yàn)，放行前的質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)確認(rèn)每批產(chǎn)品的信息完整、正確且可追溯，否則不得放行。自體細(xì)胞產(chǎn)品或采用異體供者材料生產(chǎn)的需與患者配型使用的細(xì)胞產(chǎn)品，企業(yè)放行前應(yīng)當(dāng)核實(shí)供者材料或細(xì)胞的來源信息，并確認(rèn)其與患者之間的匹配性。使用檢驗(yàn)完成前投入使用的供者材料生產(chǎn)細(xì)胞產(chǎn)品的，放行前的質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)評(píng)估供者材料對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響。第四十五條【記錄保存】細(xì)胞產(chǎn)品的批記錄應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品有效期后五年。采用異體供者材料生產(chǎn)的細(xì)胞產(chǎn)品，其批記錄應(yīng)當(dāng)長(zhǎng)期保存。第四十六條【質(zhì)量缺陷的處理】企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立應(yīng)急處理規(guī)程，當(dāng)獲知細(xì)胞產(chǎn)品在運(yùn)輸和使用過程中發(fā)現(xiàn)有質(zhì)量缺陷，如包裝袋破損、標(biāo)簽信息錯(cuò)誤和脫落，或者產(chǎn)品溫度在運(yùn)輸過程中超標(biāo)，應(yīng)當(dāng)立即啟動(dòng)應(yīng)急處理并展開調(diào)查，相關(guān)應(yīng)急處理和調(diào)查應(yīng)當(dāng)有記錄和報(bào)告。必要時(shí)還應(yīng)當(dāng)啟動(dòng)產(chǎn)品召回。第九章產(chǎn)品追溯系統(tǒng)第四十七條【產(chǎn)品追溯系統(tǒng)】企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立產(chǎn)品標(biāo)識(shí)和追溯系統(tǒng)，確保在供者材料運(yùn)輸、接收以及產(chǎn)品生產(chǎn)和使用全過程中，來源于不同供者的產(chǎn)品不會(huì)發(fā)生混淆、差錯(cuò)，確保供者材料或細(xì)胞與患者之間的匹配性，且可以追溯。該系統(tǒng)宜采用經(jīng)驗(yàn)證的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)可以實(shí)現(xiàn)對(duì)產(chǎn)品從供者到患者或從患者到供者的雙向追溯，包括從供者材料接收、運(yùn)輸、生產(chǎn)、檢驗(yàn)和放行，直至成品運(yùn)輸和使用的全過程。第四十八條【唯一供者編號(hào)】企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)每一個(gè)供者編制具有唯一性的編號(hào)（或代碼），用于標(biāo)識(shí)供者材料和產(chǎn)品。第四十九條【書面操作規(guī)程】企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立書面操作規(guī)程，規(guī)定供者材料和產(chǎn)品在接收、運(yùn)輸、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、放行、儲(chǔ)存、發(fā)放過程中正確標(biāo)識(shí)與核對(duì)標(biāo)識(shí)信息的操作和記錄，確保可識(shí)別供者且具有唯一性的編號(hào)（或代碼）不會(huì)發(fā)生標(biāo)識(shí)錯(cuò)誤或遺漏，確保供者材料或細(xì)胞與患者之間的匹配性，且具有可追溯性。第五十條【信息交流】企業(yè)應(yīng)當(dāng)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立信息交流機(jī)制，及時(shí)交流供者材料采集、產(chǎn)品使用以及與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵信息等，必要時(shí)采取相應(yīng)的措施。第十章其他第五十一條【產(chǎn)品使用指導(dǎo)】企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定詳細(xì)的產(chǎn)品使用指導(dǎo)手冊(cè)。產(chǎn)品在醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用前需要現(xiàn)場(chǎng)配制的，應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述操作規(guī)程，如細(xì)胞復(fù)蘇、稀釋清洗的方法，配制的環(huán)境，無菌操作要求，產(chǎn)品暫存的溫度和時(shí)限，轉(zhuǎn)運(yùn)方式等，必要時(shí)可以圖片或視頻形式說明。第五十二條【培訓(xùn)】企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)人員進(jìn)行供者材料采集要求和產(chǎn)品使用的培訓(xùn)和考核，培訓(xùn)和考核應(yīng)當(dāng)有記錄。第十一章術(shù)語第五十三條【術(shù)語】下列術(shù)語含義是：（一）供者指提供用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)用細(xì)胞或組織的個(gè)體，可以是健康人，也可以是患者。（二）供者材料指從符合篩查標(biāo)準(zhǔn)的供者獲得的用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的細(xì)胞或組織等。（三）自體細(xì)胞產(chǎn)品指將從患者采集到的細(xì)胞經(jīng)生產(chǎn)加工后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)的細(xì)胞產(chǎn)品。（四）生產(chǎn)區(qū)域指建筑物內(nèi)一組特定的用于生產(chǎn)操作的房間，通常配備空