原發(fā)性骨髓纖維化課件

程欣感染二科河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院原發(fā)性骨髓纖維化

PrimaryMyelofibrosis程欣原發(fā)性骨髓纖維化

PrimaryMyelofibros1目錄概述流行病學臨床表現(xiàn)實驗室檢查及診斷預(yù)后治療目錄概述2骨髓增生性腫瘤

MyeloproliferativeNeoplasmsMPN是分化相對成熟的一系或多系骨髓細胞不斷地克隆性增殖所致的一組腫瘤性疾病，臨床表現(xiàn)為一系或多系的血細胞增生，伴肝、脾或淋巴結(jié)腫大，血細胞減少和/或增多、外周血出現(xiàn)幼紅、幼粒細胞、骨髓纖維化和髓外造血。慢性粒細胞白血病ChronicMyelocyticLeukemiaCML真性紅細胞增多癥PolycythemiaveraPV原發(fā)性血小板增多癥PrimaryThrombocytosisET原發(fā)性骨髓纖維化PrimaryMyelofibrosisPMFJAK2-V617F突變PV患者中檢出率95%~98%;ET和PMF患者中檢出率50%~60%。繼發(fā)MF骨髓增生性腫瘤

MyeloproliferativeN3JAK-STAT信號途徑JAK-STAT信號途徑4

在修訂的2008WHO分類系統(tǒng)中，有無JAK2突變成為MPN主要的診斷指標。如果JAK2突變陽性，血紅蛋白增加，骨髓紅系細胞明顯增生可以診斷PV，即使血紅蛋白低于以往WHO規(guī)定的指標值，但卻持續(xù)超過正常值20g/L的PV也可以確診。如果JAK2突變陽性，血小板持續(xù)大于450×109/L,骨髓巨核細胞增生，可以診斷ET。MPN分類2008WHO分類系統(tǒng)在修訂的2008WHO分類系統(tǒng)中，有無JAK5原發(fā)性骨髓纖維化基本特征：不明原因骨髓彌漫性纖維組織和骨質(zhì)增生，伴髓外造血?；緳C制：增生血細胞（巨核細胞）釋放PDGF、TGF-β刺激成纖維細胞分裂和增殖。特有表現(xiàn)：PMF是造血細胞克隆性增生的后果，脾、肝和淋巴結(jié)髓樣化生不是PMF發(fā)生后的代償現(xiàn)象，是本病特有表現(xiàn)。分期及進展特點：PMF按疾病進展分為纖維化前期和纖維化期。PMF可與其他類型MPN相互轉(zhuǎn)化,晚期骨髓衰竭,少數(shù)轉(zhuǎn)化為急性白血病。原發(fā)性骨髓纖維化基本特征：6克隆性造血祖細胞（巨核系）異常增生巨核成熟障礙在骨髓大量死亡釋放PDGFTGF-βEGF纖維母細胞分裂增殖分泌膠原膠原蛋白在骨髓基質(zhì)過度沉積MF克隆性造血祖細胞（巨核系）異常增生巨核成熟障礙在骨髓大量死亡7流行病學發(fā)病率：少見，年發(fā)病率0.6-1.3/100000，美國發(fā)病率為1.5/10萬。男女發(fā)病率相似。中位生存時間：3.5-5.5年，約10％一15％的患者最終轉(zhuǎn)化為急性白血病。發(fā)病年齡：50-70歲（中位年齡65歲）少數(shù)病例會出現(xiàn)幼小兒童。病因：不明,與接觸苯或電離輻射有關(guān),某些病例呈常染色體隱性遺傳趨勢。流行病學發(fā)病率：少見，年發(fā)病率0.6-1.3/100000，8臨床表現(xiàn)：癥狀多見于40歲以上的中老年人，中位年齡60歲。起病緩慢、隱匿，早期可無癥狀（30%），30%患者確診時無臨床表現(xiàn)。早期：乏力、低熱、盜汗、體重減輕等代謝亢進癥狀，或出現(xiàn)腹脹、胃納減退、左上腹或中上腹飽脹、脾大等壓迫癥狀。進展期和晚期：多數(shù)患者出現(xiàn)心悸、氣促、出血、骨痛等。巨脾引起上腹部或全腹明顯飽脹或腫塊下墜感，合并脾周圍炎或脾梗死時出現(xiàn)脾區(qū)持續(xù)性疼痛甚至劇痛。少數(shù)病例可因高尿酸血癥并發(fā)痛風及腎結(jié)石，也有合并肝硬化者。因肝及門靜脈血栓形成，可導(dǎo)致門靜脈高壓癥。臨床表現(xiàn)：癥狀多見于40歲以上的中老年人，中位年齡60歲。9臨床表現(xiàn)：體征皮膚粘膜蒼白，脾臟腫大，可呈巨脾，質(zhì)地堅硬、表面光滑、無觸痛。肝臟輕度或中度腫大，淋巴結(jié)腫大不明顯。晚期可有出血、下肢浮腫等體征。巨脾是本病突出體征之一：增大速度約為1cm/年。臨床表現(xiàn)：體征皮膚粘膜蒼白，脾臟腫大，可呈巨脾，質(zhì)地堅硬、表10原發(fā)性骨髓纖維化課件11實驗室檢查血常規(guī)：正細胞正色素性貧血；脾功能亢進，紅細胞破壞；網(wǎng)織紅細胞通常在0.02~0.05之間。血涂片：紅細胞形態(tài)大小不一畸形（淚滴樣及多染性）。外周血中有幼粒-幼紅細胞（70%-90%）；白細胞數(shù)增多或正常，但很少超過50×109/L以上，以成熟粒細胞為主，可見中幼及晚幼粒細胞，甚至出現(xiàn)少數(shù)原粒及早幼粒細胞。約70%患者的血涂片中性粒細胞堿性磷酸酶活性增高。血小板高低不一(30%PLT↑)；功能往往有缺陷。無Ph染色體，無bcr/abl融合基因。晚期血小板和白細胞減少。骨髓干抽；有巨核細胞增殖和異型性，常伴有網(wǎng)狀纖維或膠原纖維增生，或如無網(wǎng)狀纖維增多，巨核細胞的改變必須伴有骨髓有核細胞增多，且呈粒系細胞增殖而紅系細胞常減少（即纖維化前期的細胞期）。骨髓活檢可見大量網(wǎng)狀纖維組織，非均勻一致的纖維化改變。實驗室檢查血常規(guī)：正細胞正色素性貧血；脾功能亢進，紅細胞破壞12

淚滴樣紅細胞

淚滴樣紅細胞13實驗室及影像學檢查脾穿刺和涂片：脾梗死、纖維組織增生明顯、髓外造血；巨核細胞、各階段粒細胞、中幼紅細胞、晚幼紅細胞；淋、粒、紅、巨均增生；晚期脾穿刺涂片如骨髓象。肝：如脾臟一樣有髓外造血，肝竇中見到幼稚紅細胞和巨核細胞，幼稚粒細胞在肝脈區(qū)多見。CT/X線：骨質(zhì)硬化JAK2基因突變：JAK2-V617F突變，12號外顯子突變生化檢查：血清堿性鱗酸酶、乳酸脫氫酶、尿酸、維生素B12可增高。血沉可輕度增快，基礎(chǔ)代謝率可增高。實驗室及影像學檢查脾穿刺和涂片：脾梗死、纖維組織增生明顯、髓14脾組織的髓外造血，巨核細胞易見

骨髓纖維化導(dǎo)致骨髓竇變形，不成熟的造血干細胞進入竇內(nèi)，隨血流進入外周血，種植在髓外造血部位。脾組織的髓外造血，巨核細胞易見骨髓纖維化導(dǎo)致骨髓竇15

骨髓病理分期A.早期（全血細胞增生期）：造血細胞70%，伴輕度纖維組織增生B.中期（骨髓萎縮纖維化）：造血細胞（以巨核細胞多見）30%，纖維組織50-60%，纖維增生，骨小梁增加C.晚期（骨髓纖維化和骨質(zhì)硬化）：骨小梁30%，造血細胞大量減少，僅有大量巨核細胞歐洲骨髓纖維化分級共識標準分級標準MF-0散在線性網(wǎng)狀纖維，無交叉，相當于正常骨髓MF-1疏松的網(wǎng)狀纖維，伴有很多交叉，特別是血管周圍區(qū)MF-2彌漫且濃密的網(wǎng)狀纖維增多，伴有廣泛交叉，偶而僅有局灶性膠原纖維和/或局灶性骨硬化MF-3彌漫且濃密的網(wǎng)狀纖維增多，伴有廣泛交叉，有粗膠原纖維束，常伴有顯著的骨硬化

骨髓病理分期A.早期（全血細胞增生期）：造血細胞70%，伴16

骨髓病理分期

骨髓病理分期17PMFWHO2008診斷標準診斷需符合3條主要標準和2條次要標準主要標準有巨核細胞增殖和異型性a，常伴有網(wǎng)狀纖維或膠原纖維增生，或如無網(wǎng)狀纖維增多，巨核細胞的改變必須伴有骨髓有核細胞增多，且呈粒系細胞增殖而紅系細胞常減少（即纖維化前期的細胞期）。不符合真性紅細胞增多癥b、BCR-ABL+慢性粒細胞白血病c、骨髓增生異常綜合征d或其他髓系腫瘤的WHO診斷標準。有JAK2V617F或其他克隆性標志（如MPL515WL/K），或無克隆性標志，應(yīng)無證據(jù)表明骨髓纖維化或其他改變是繼發(fā)于感染，自身免疫性疾病或其他慢性炎性疾病，毛細胞白血病或其他淋系腫瘤，轉(zhuǎn)移性腫瘤或中毒性（慢性）骨髓疾患e。次要標準外周血涂片有幼粒、幼紅細胞。血清乳酸脫氫酶水平增高。貧血f。脾臟腫大f。a小到大的巨核細胞伴有核/漿比異常和深染的球形或不規(guī)則分葉的細胞以及密集成簇。b要求在血清鐵蛋白減低的情況下，鐵恢復(fù)治療不能使血紅蛋白升高到真性紅細胞增多癥的范圍，排除真性紅細胞增多癥是依據(jù)血紅蛋白和紅細胞壓積水平，不需要測量紅細胞容積。c需要BCR-ABL陰性d需要沒有紅系和粒系發(fā)育異常e合并反應(yīng)性骨髓纖維化狀況的患者，并不排除PMFf異常的程度可能是邊界性的或是明顯的PMFWHO2008診斷標準診斷需符合3條主要標準和218PMFWHO2014診斷標準PMFWHO2014診斷標準192015專家共識建議的治療方案貧血治療：糖皮質(zhì)激素、雄激素、EPO、沙利度胺。脾大治療：羥基脲、脾臟照射、脾切除。JAK2抑制劑：蘆可替尼。異基因造血干細胞移植。干擾素治療治療機理：抑制增生巨核細胞釋放PDGF、TGF-β。治療方案：干擾素α-2b300萬單位皮下注射3/周聯(lián)合沙利度胺100-200mg口服1/晚。2015專家共識建議的治療方案貧血治療：糖皮質(zhì)激素、雄激素、20病例特點流行病學資料：老年女性，61歲，邯鄲人，農(nóng)民，久居當?shù)?。慢性病程。癥狀：腹脹、納差3年，加重2個月。體征：消瘦，巨脾，肝大。既往史：體健。個人史：無特殊，不嗜煙酒。家族史：無特殊。病例特點流行病學資料：老年女性，61歲，邯鄲人，農(nóng)民，久居當21病例特點：實驗室檢查貧血：正細胞正色素性貧血；100g/L以上。血涂片：紅細胞形態(tài)大小不一畸形（淚滴樣）。外周血中有幼粒-幼紅細胞。未查血涂片中性粒細胞堿性磷酸酶積分。白細胞數(shù)正常。血小板正常。流式細胞分析：髓系原始細胞比例不高，未見異常表型。未查Ph染色體，無bcr/abl融合基因。未報骨髓干抽；有巨核細胞增殖和異型性，粒系細胞增殖而紅系減少。骨髓活檢可見廣泛纖維組織。病例特點：實驗室檢查貧血：正細胞正色素性貧血；100g/L以22病例特點：實驗室及影像學檢查脾穿刺和涂片：未行。肝穿刺：未行。CT：骨質(zhì)硬化。JAK2基因突變：未查。生化檢查：血清堿性鱗酸酶正常；乳酸脫氫酶明顯升高；轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素正常，白蛋白低；血尿酸正常。血沉正常，基礎(chǔ)代謝率？丙肝抗體陽性，HCV-RNA定量107iu/ml。病例特點：實驗室及影像學檢查脾穿刺和涂片：未行。23PMFWHO2014診斷標準初步診斷：1.病毒性肝炎乙型慢性輕度2.原發(fā)性骨髓纖維化PMFWHO2014診斷標準初步診斷：24MF的動態(tài)預(yù)后積分系統(tǒng)(DIPSS)及治療建議DIPSS年齡大于65歲,積1分;血色素小于100g/L,積2分;WBC大于25×109/L,積1分;外周血胚細胞≥1%,積1分;全身癥狀,積1分依據(jù)積分水平將MF分為低危:0分;中危-1:1~2分;中危-2:3~4分;高危:5~6分。MF的治療建議：低危且無癥狀者:觀察;中危-1且無癥狀者:觀察;中危-1有癥狀或貧血者:有癥狀者用JAK抑制劑;血細胞減少或既往用過JAK抑制劑者進入臨床試驗;貧血者可應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑、雄激素或EPO;中危-2和高危者:異體干細胞移植,JAK抑制劑或臨床試驗MF的動態(tài)預(yù)后積分系統(tǒng)(DIPSS)及治療建議DIPSSMF25預(yù)后中位生存期報道不一，一般為4-5年，存活10年也不少見脾大同時伴有脾功能亢進、門脈高壓進展期的高代謝可導(dǎo)致惡病質(zhì)20%轉(zhuǎn)化為急性白血病預(yù)后中位生存期報道不一，一般為4-5年，存活10年也不少見26THANKSTHANKS27肝腫大病因分析感染性肝腫大：病毒：甲、乙、丙、丁、戊、庚型肝炎，傳單，黃熱病，風疹，麻疹，艾滋病，巨細胞病毒、單純瘡疹病毒、柯薩奇病毒、腺病毒、水痘-帶狀皰疹病毒感染。細菌：急性梗阻性化膿性膽管炎、慢性膽管炎、細菌性肝膿腫、肝結(jié)核、傷寒。真菌：放線菌病隱球菌病念球菌病曲菌病毛霉菌病。寄生蟲：阿米巴性肝膿腫、黑熱病、瘧疾、錐蟲病。立克次體：斑疹傷寒肝腫大病因分析感染性肝腫大：28肝腫大病因分析非感染性肝腫大：中毒：乙醇異煙肼利福平對氨基水楊酸對乙酰氨基酚磺胺類大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素四環(huán)素類（無喹諾酮類及氨基糖苷類）酮康唑氟康唑伊曲康唑單胺氧化酶抑制劑苯妥英鈉苯巴比妥丙戌酸鈉硫唑嘌呤甲氨蝶吟胺碘酮甲基睪丸酮口服避孕藥四氯化碳氯仿重金屬磷砷聚氯乙烯黃曲霉素。肝臟淤血：三尖瓣狹窄或關(guān)閉不全心肌炎或心肌病先天性心臟病縮窄性心包炎心包填塞心衰肝靜脈阻塞等。膽汁淤積：肝內(nèi)膽汁淤積（PBC、PSC），肝外膽汁淤積（膽總管結(jié)石、膽管癌、胰頭癌、壺腹癌）。肝腫大病因分析非感染性肝腫大：29肝腫大病因分析非感染性肝腫大：代謝障礙：肝淀粉樣變性肝豆狀核變性血色病卟啉病肝糖原過多癥膽固醇酯貯積病神經(jīng)節(jié)苷酯病多糖沉著癥半乳糖血癥遺傳性果糖不耐癥抗胰蛋白酶缺乏癥酪氨酸代謝紊亂癥等。血液病：各種血液病，尤其是多發(fā)性骨髓瘤骨髓纖維化。膽汁淤積：肝內(nèi)膽汁淤積肝外膽汁淤積膽總管結(jié)石膽管癌胰頭癌壺腹癌。肝硬化：各種原因引起的肝硬化。肝腫瘤：原發(fā)性肝癌繼發(fā)性肝癌肝母細胞瘤類癌肝腺瘤囊腺瘤肝血管肉瘤肝血管內(nèi)皮瘤肝海綿狀血管瘤成人肝臟多囊病肉芽腫性肝病。肝腫大病因分析非感染性肝腫大：30脾腫大病因分析感染性脾腫大：急性感染：病毒感染、立克次體感染、細菌感染、螺旋體感染、寄生蟲感染。慢性感染：見于慢性病毒性肝炎、慢性血吸蟲病、慢性瘧疾、黑熱病等。脾腫大病因分析感染性脾腫大：31脾腫大病因分析非感染性脾腫大：淤血：肝硬化、慢性充血性右心衰竭、慢性縮窄性心包炎或大量心包積液、特發(fā)性非硬化性門脈高壓癥等。血液?。焊鞣N類型的急慢性白血病、紅白血病、紅血病、惡性淋巴瘤、惡性組織細胞病，特發(fā)性血小板減少性紫癜、溶血性貧血、真性紅細胞增多癥、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、脾功能亢進癥等。結(jié)締組織?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎等。組織細胞增生癥：勒-雪病、黃脂瘤病綜合征、嗜酸性肉芽腫。脂質(zhì)沉積癥：戈謝病、尼曼-匹克病。脾腫大病因分析非感染性脾腫大：32肝脾腫大病因分析感染：病毒、細菌、寄生蟲、立克次體。血液病：白血病、淋巴瘤、漿細胞病。腫瘤：彌漫性肝癌。自身免疫病：原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、自身免疫性肝炎和IgG4相關(guān)性膽管炎。其他：酒精、毒物、藥物、血管病(布加綜合征、小靜脈閉塞和肝淤血)、血色病、膽管消失綜合征。肝脾腫大病因分析感染：病毒、細菌、寄生蟲、立克次體。33THANKSTHANKS34程欣感染二科河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院原發(fā)性骨髓纖維化

PrimaryMyelofibrosis程欣原發(fā)性骨髓纖維化

PrimaryMyelofibros35目錄概述流行病學臨床表現(xiàn)實驗室檢查及診斷預(yù)后治療目錄概述36骨髓增生性腫瘤

MyeloproliferativeNeoplasmsMPN是分化相對成熟的一系或多系骨髓細胞不斷地克隆性增殖所致的一組腫瘤性疾病，臨床表現(xiàn)為一系或多系的血細胞增生，伴肝、脾或淋巴結(jié)腫大，血細胞減少和/或增多、外周血出現(xiàn)幼紅、幼粒細胞、骨髓纖維化和髓外造血。慢性粒細胞白血病ChronicMyelocyticLeukemiaCML真性紅細胞增多癥PolycythemiaveraPV原發(fā)性血小板增多癥PrimaryThrombocytosisET原發(fā)性骨髓纖維化PrimaryMyelofibrosisPMFJAK2-V617F突變PV患者中檢出率95%~98%;ET和PMF患者中檢出率50%~60%。繼發(fā)MF骨髓增生性腫瘤

MyeloproliferativeN37JAK-STAT信號途徑JAK-STAT信號途徑38

在修訂的2008WHO分類系統(tǒng)中，有無JAK2突變成為MPN主要的診斷指標。如果JAK2突變陽性，血紅蛋白增加，骨髓紅系細胞明顯增生可以診斷PV，即使血紅蛋白低于以往WHO規(guī)定的指標值，但卻持續(xù)超過正常值20g/L的PV也可以確診。如果JAK2突變陽性，血小板持續(xù)大于450×109/L,骨髓巨核細胞增生，可以診斷ET。MPN分類2008WHO分類系統(tǒng)在修訂的2008WHO分類系統(tǒng)中，有無JAK39原發(fā)性骨髓纖維化基本特征：不明原因骨髓彌漫性纖維組織和骨質(zhì)增生，伴髓外造血?；緳C制：增生血細胞（巨核細胞）釋放PDGF、TGF-β刺激成纖維細胞分裂和增殖。特有表現(xiàn)：PMF是造血細胞克隆性增生的后果，脾、肝和淋巴結(jié)髓樣化生不是PMF發(fā)生后的代償現(xiàn)象，是本病特有表現(xiàn)。分期及進展特點：PMF按疾病進展分為纖維化前期和纖維化期。PMF可與其他類型MPN相互轉(zhuǎn)化,晚期骨髓衰竭,少數(shù)轉(zhuǎn)化為急性白血病。原發(fā)性骨髓纖維化基本特征：40克隆性造血祖細胞（巨核系）異常增生巨核成熟障礙在骨髓大量死亡釋放PDGFTGF-βEGF纖維母細胞分裂增殖分泌膠原膠原蛋白在骨髓基質(zhì)過度沉積MF克隆性造血祖細胞（巨核系）異常增生巨核成熟障礙在骨髓大量死亡41流行病學發(fā)病率：少見，年發(fā)病率0.6-1.3/100000，美國發(fā)病率為1.5/10萬。男女發(fā)病率相似。中位生存時間：3.5-5.5年，約10％一15％的患者最終轉(zhuǎn)化為急性白血病。發(fā)病年齡：50-70歲（中位年齡65歲）少數(shù)病例會出現(xiàn)幼小兒童。病因：不明,與接觸苯或電離輻射有關(guān),某些病例呈常染色體隱性遺傳趨勢。流行病學發(fā)病率：少見，年發(fā)病率0.6-1.3/100000，42臨床表現(xiàn)：癥狀多見于40歲以上的中老年人，中位年齡60歲。起病緩慢、隱匿，早期可無癥狀（30%），30%患者確診時無臨床表現(xiàn)。早期：乏力、低熱、盜汗、體重減輕等代謝亢進癥狀，或出現(xiàn)腹脹、胃納減退、左上腹或中上腹飽脹、脾大等壓迫癥狀。進展期和晚期：多數(shù)患者出現(xiàn)心悸、氣促、出血、骨痛等。巨脾引起上腹部或全腹明顯飽脹或腫塊下墜感，合并脾周圍炎或脾梗死時出現(xiàn)脾區(qū)持續(xù)性疼痛甚至劇痛。少數(shù)病例可因高尿酸血癥并發(fā)痛風及腎結(jié)石，也有合并肝硬化者。因肝及門靜脈血栓形成，可導(dǎo)致門靜脈高壓癥。臨床表現(xiàn)：癥狀多見于40歲以上的中老年人，中位年齡60歲。43臨床表現(xiàn)：體征皮膚粘膜蒼白，脾臟腫大，可呈巨脾，質(zhì)地堅硬、表面光滑、無觸痛。肝臟輕度或中度腫大，淋巴結(jié)腫大不明顯。晚期可有出血、下肢浮腫等體征。巨脾是本病突出體征之一：增大速度約為1cm/年。臨床表現(xiàn)：體征皮膚粘膜蒼白，脾臟腫大，可呈巨脾，質(zhì)地堅硬、表44原發(fā)性骨髓纖維化課件45實驗室檢查血常規(guī)：正細胞正色素性貧血；脾功能亢進，紅細胞破壞；網(wǎng)織紅細胞通常在0.02~0.05之間。血涂片：紅細胞形態(tài)大小不一畸形（淚滴樣及多染性）。外周血中有幼粒-幼紅細胞（70%-90%）；白細胞數(shù)增多或正常，但很少超過50×109/L以上，以成熟粒細胞為主，可見中幼及晚幼粒細胞，甚至出現(xiàn)少數(shù)原粒及早幼粒細胞。約70%患者的血涂片中性粒細胞堿性磷酸酶活性增高。血小板高低不一(30%PLT↑)；功能往往有缺陷。無Ph染色體，無bcr/abl融合基因。晚期血小板和白細胞減少。骨髓干抽；有巨核細胞增殖和異型性，常伴有網(wǎng)狀纖維或膠原纖維增生，或如無網(wǎng)狀纖維增多，巨核細胞的改變必須伴有骨髓有核細胞增多，且呈粒系細胞增殖而紅系細胞常減少（即纖維化前期的細胞期）。骨髓活檢可見大量網(wǎng)狀纖維組織，非均勻一致的纖維化改變。實驗室檢查血常規(guī)：正細胞正色素性貧血；脾功能亢進，紅細胞破壞46

淚滴樣紅細胞

淚滴樣紅細胞47實驗室及影像學檢查脾穿刺和涂片：脾梗死、纖維組織增生明顯、髓外造血；巨核細胞、各階段粒細胞、中幼紅細胞、晚幼紅細胞；淋、粒、紅、巨均增生；晚期脾穿刺涂片如骨髓象。肝：如脾臟一樣有髓外造血，肝竇中見到幼稚紅細胞和巨核細胞，幼稚粒細胞在肝脈區(qū)多見。CT/X線：骨質(zhì)硬化JAK2基因突變：JAK2-V617F突變，12號外顯子突變生化檢查：血清堿性鱗酸酶、乳酸脫氫酶、尿酸、維生素B12可增高。血沉可輕度增快，基礎(chǔ)代謝率可增高。實驗室及影像學檢查脾穿刺和涂片：脾梗死、纖維組織增生明顯、髓48脾組織的髓外造血，巨核細胞易見

骨髓纖維化導(dǎo)致骨髓竇變形，不成熟的造血干細胞進入竇內(nèi)，隨血流進入外周血，種植在髓外造血部位。脾組織的髓外造血，巨核細胞易見骨髓纖維化導(dǎo)致骨髓竇49

骨髓病理分期A.早期（全血細胞增生期）：造血細胞70%，伴輕度纖維組織增生B.中期（骨髓萎縮纖維化）：造血細胞（以巨核細胞多見）30%，纖維組織50-60%，纖維增生，骨小梁增加C.晚期（骨髓纖維化和骨質(zhì)硬化）：骨小梁30%，造血細胞大量減少，僅有大量巨核細胞歐洲骨髓纖維化分級共識標準分級標準MF-0散在線性網(wǎng)狀纖維，無交叉，相當于正常骨髓MF-1疏松的網(wǎng)狀纖維，伴有很多交叉，特別是血管周圍區(qū)MF-2彌漫且濃密的網(wǎng)狀纖維增多，伴有廣泛交叉，偶而僅有局灶性膠原纖維和/或局灶性骨硬化MF-3彌漫且濃密的網(wǎng)狀纖維增多，伴有廣泛交叉，有粗膠原纖維束，常伴有顯著的骨硬化

骨髓病理分期A.早期（全血細胞增生期）：造血細胞70%，伴50

骨髓病理分期

骨髓病理分期51PMFWHO2008診斷標準診斷需符合3條主要標準和2條次要標準主要標準有巨核細胞增殖和異型性a，常伴有網(wǎng)狀纖維或膠原纖維增生，或如無網(wǎng)狀纖維增多，巨核細胞的改變必須伴有骨髓有核細胞增多，且呈粒系細胞增殖而紅系細胞常減少（即纖維化前期的細胞期）。不符合真性紅細胞增多癥b、BCR-ABL+慢性粒細胞白血病c、骨髓增生異常綜合征d或其他髓系腫瘤的WHO診斷標準。有JAK2V617F或其他克隆性標志（如MPL515WL/K），或無克隆性標志，應(yīng)無證據(jù)表明骨髓纖維化或其他改變是繼發(fā)于感染，自身免疫性疾病或其他慢性炎性疾病，毛細胞白血病或其他淋系腫瘤，轉(zhuǎn)移性腫瘤或中毒性（慢性）骨髓疾患e。次要標準外周血涂片有幼粒、幼紅細胞。血清乳酸脫氫酶水平增高。貧血f。脾臟腫大f。a小到大的巨核細胞伴有核/漿比異常和深染的球形或不規(guī)則分葉的細胞以及密集成簇。b要求在血清鐵蛋白減低的情況下，鐵恢復(fù)治療不能使血紅蛋白升高到真性紅細胞增多癥的范圍，排除真性紅細胞增多癥是依據(jù)血紅蛋白和紅細胞壓積水平，不需要測量紅細胞容積。c需要BCR-ABL陰性d需要沒有紅系和粒系發(fā)育異常e合并反應(yīng)性骨髓纖維化狀況的患者，并不排除PMFf異常的程度可能是邊界性的或是明顯的PMFWHO2008診斷標準診斷需符合3條主要標準和252PMFWHO2014診斷標準PMFWHO2014診斷標準532015專家共識建議的治療方案貧血治療：糖皮質(zhì)激素、雄激素、EPO、沙利度胺。脾大治療：羥基脲、脾臟照射、脾切除。JAK2抑制劑：蘆可替尼。異基因造血干細胞移植。干擾素治療治療機理：抑制增生巨核細胞釋放PDGF、TGF-β。治療方案：干擾素α-2b300萬單位皮下注射3/周聯(lián)合沙利度胺100-200mg口服1/晚。2015專家共識建議的治療方案貧血治療：糖皮質(zhì)激素、雄激素、54病例特點流行病學資料：老年女性，61歲，邯鄲人，農(nóng)民，久居當?shù)?。慢性病程。癥狀：腹脹、納差3年，加重2個月。體征：消瘦，巨脾，肝大。既往史：體健。個人史：無特殊，不嗜煙酒。家族史：無特殊。病例特點流行病學資料：老年女性，61歲，邯鄲人，農(nóng)民，久居當55病例特點：實驗室檢查貧血：正細胞正色素性貧血；100g/L以上。血涂片：紅細胞形態(tài)大小不一畸形（淚滴樣）。外周血中有幼粒-幼紅細胞。未查血涂片中性粒細胞堿性磷酸酶積分。白細胞數(shù)正常。血小板正常。流式細胞分析：髓系原始細胞比例不高，未見異常表型。未查Ph染色體，無bcr/abl融合基因。未報骨髓干抽；有巨核細胞增殖和異型性，粒系細胞增殖而紅系減少。骨髓活檢可見廣泛纖維組織。病例特點：實驗室檢查貧血：正細胞正色素性貧血；100g/L以56病例特點：實驗室及影像學檢查脾穿刺和涂片：未行。肝穿刺：未行。CT：骨質(zhì)硬化。JAK2基因突變：未查。生化檢查：血清堿性鱗酸酶正常；乳酸脫氫酶明顯升高；轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素正常，白蛋白低；血尿酸正常。血沉正常，基礎(chǔ)代謝率？丙肝抗體陽性，HCV-RNA定量107iu/ml。病例特點：實驗室及影像學檢查脾穿刺和涂片：未行。57PMFWHO2014診斷標準初步診斷：1.病毒性肝炎乙型慢性輕度2.原發(fā)性骨髓纖維化PMFWHO2014診斷標準初步診斷：58MF的動態(tài)預(yù)后積分系統(tǒng)(DIPSS)及治療建議DIPSS年齡大于65歲,積1分;血色素小于100g/L,積2分;WBC大于25×109/L,積1分;外周血胚細胞≥1%,積1分;全身癥狀,積1分依據(jù)積分水平將MF分為低危:0分;中危-1:1~2分;中危-2:3~4分;高危:5~6分。MF的治療建議：低危且無癥狀者:觀察;中危-1且無癥狀者:觀察;中危-1有癥狀或貧血者:有癥狀者用JAK抑制劑;血細胞減少或既往用過JAK抑制劑者進入臨床試驗;貧血者可應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑、雄激素或EPO;中危-2和高危者:異體干細胞移植,JAK抑制劑或臨床試驗MF的動態(tài)預(yù)后積分系統(tǒng)(DIPSS)及治療建議DIPSSMF59預(yù)后中位生存期報道不一，一般為4-5年，存活10年也不少見脾大同時伴有脾功能亢進、門脈高壓進展期的高代謝可導(dǎo)致惡病質(zhì)20%轉(zhuǎn)化為急性白血病預(yù)后中位生存期報道不一，一般為4-5年，存活10年也不少見60THANKSTHANKS61肝腫大病因分析感染性肝腫大：病毒：甲、