毒物的體內(nèi)過(guò)程培訓(xùn)課件

1目的要求：了解外源化學(xué)物的來(lái)源掌握毒物在體內(nèi)的來(lái)蹤去路掌握毒物在體內(nèi)的分布與貯存熟悉毒物在體內(nèi)的吸收與排泄掌握生物轉(zhuǎn)化過(guò)程1目的要求：了解外源化學(xué)物的來(lái)源2天然物衍生物污染物添加劑第一節(jié)食品中外源化學(xué)物的來(lái)源補(bǔ)2天然物第一節(jié)食品中外源化學(xué)物的來(lái)源補(bǔ)3一、天然物（一）植物性有害物質(zhì)

①功能團(tuán)，如植物酚類②生理作用物質(zhì)，如膽堿酯酶抑制劑或活化劑③產(chǎn)生毒素的，如生氰甙④致癌物，如蘇鐵素⑤抗?fàn)I養(yǎng)物，如黃豆中的外源凝集素龍葵堿3一、天然物龍葵堿4（二）動(dòng)物性有害物質(zhì)

本身無(wú)毒的條件性有毒（某一階段是有毒的）本身有毒的，如河豚魚4（二）動(dòng)物性有害物質(zhì)本身無(wú)毒的5二、衍生毒物

衍生毒物是食品在制造、加工（包括烹調(diào)）或貯放過(guò)程中化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)形成的（或潛在）有毒物質(zhì)。如，多環(huán)芳烴（PAH）、雜環(huán)胺、N-亞硝胺在喜食熏魚的北歐國(guó)家—冰島、芬蘭、挪威，胃癌的發(fā)病率非常高，我國(guó)胃癌和食道癌高發(fā)區(qū)的居民也有喜食煙熏肉和腌制蔬菜的習(xí)慣。蔬菜切莫久放冰箱！

5二、衍生毒物衍生毒物是食品在制造、加工（包括烹調(diào)）或貯放6三、污染物

――生物學(xué)污染物和化學(xué)污染物

容器和包裝材料

植物、禽畜和水生動(dòng)物肉、蛋、奶空氣、水、土壤白俄羅斯1986年發(fā)生的切爾諾貝利核電站事故，最終造成了歐洲的許多地區(qū)環(huán)境和食品受到污染6三、污染物

――生物學(xué)污染物和化學(xué)污染物7四、添加劑

按照使用的用途不同，我國(guó)《食品添加劑分類和代碼》中將食品添加劑分為21類（不包括香料）酸度調(diào)節(jié)劑、抗結(jié)劑消泡劑、抗氧化劑漂白劑、膨松劑增味劑、面粉處理劑防腐劑、穩(wěn)定和凝固劑甜味劑、增稠劑其他食品添加劑7四、添加劑按照使用的用途不同，我國(guó)《食品添加劑分類和代碼定義：指經(jīng)過(guò)氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于Ⅱ相反應(yīng)的底物。腎臟、小腸、肺臟和皮膚）7-10nm微孔，分子量<6萬(wàn)的物質(zhì)（進(jìn)入人體的酒精，90％以上要在肝臟代謝而生成有毒性的乙醛，乙醛也有損害肝細(xì)胞的作用）8、什么是毒物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制？（四）特殊屏障作用：顆粒物和大分子物質(zhì)乳頭層：輸送養(yǎng)分、含水分、彈性蛋白1、簡(jiǎn)單擴(kuò)散（又稱脂溶擴(kuò)散）胞飲（吞飲）：液體外源化學(xué)物被伸出的生物膜包圍，然后并入細(xì)胞內(nèi)，達(dá)到轉(zhuǎn)運(yùn)的目的。谷胱甘肽在體內(nèi)生成與儲(chǔ)備有限，如大量環(huán)氧化物在短時(shí)間內(nèi)形成，可出現(xiàn)谷胱甘肽耗竭，而引起嚴(yán)重?fù)p害。（一）氣態(tài)外源化學(xué)物經(jīng)肺吸收的影響因素：對(duì)急性中毒具有保護(hù)作用，減少在靶器官中的外源化學(xué)物的量主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)被吸收進(jìn)入體內(nèi)的外源化學(xué)物的排泄過(guò)程也很重要。影響胃腸道吸收的因素：2、什么是分布？機(jī)體內(nèi)外源化學(xué)物的貯存庫(kù)有哪些？定義：是指毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和聚集包圍毛細(xì)血管的星形膠質(zhì)細(xì)胞的軟腦膜組成的一種特殊的功能結(jié)構(gòu)。外來(lái)化合物在脂質(zhì)中的溶解度(包括：質(zhì)膜、核膜、線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和溶酶體膜等)只有既易溶于脂肪又易溶于水的化合物，才最容易透過(guò)生物膜進(jìn)行擴(kuò)散。8中國(guó)人在食品中完成了化學(xué)掃盲

從大米里我們認(rèn)識(shí)了石蠟

從火腿里我們認(rèn)識(shí)了敵敵畏

從咸鴨蛋、辣椒醬里我們認(rèn)識(shí)了蘇丹紅

從火鍋里我們認(rèn)識(shí)了福爾馬林

從銀耳、蜜棗里我們認(rèn)識(shí)了硫磺

從木耳中認(rèn)識(shí)了硫酸銅

今天三鹿又讓同胞知道了三聚氰胺的化學(xué)作用

外國(guó)人喝牛奶結(jié)實(shí)了

中國(guó)人喝牛奶結(jié)石了

日本人口號(hào)：一天一杯牛奶振興一個(gè)民族

中國(guó)人口號(hào)：一天一杯牛奶，震驚一個(gè)民族

定義：指經(jīng)過(guò)氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性9第二節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)

一、外源化學(xué)物的體內(nèi)動(dòng)態(tài)過(guò)程

吸收（Absorption）→分布(Distribution)→代謝(Metabolism)→排泄(Excertion)

ADME過(guò)程統(tǒng)稱為毒物動(dòng)力學(xué)生物轉(zhuǎn)運(yùn)量變過(guò)程質(zhì)變過(guò)程

生物轉(zhuǎn)化

補(bǔ)9第二節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)一、外源化學(xué)物的體內(nèi)動(dòng)態(tài)過(guò)程10生物轉(zhuǎn)運(yùn)（biotransport）:是指外源化學(xué)物主要依據(jù)物理學(xué)規(guī)律，本身不發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，從接觸部位吸收，轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液、再轉(zhuǎn)運(yùn)至組織與臟器（分布）、最終轉(zhuǎn)運(yùn)到排泄器官離開機(jī)體。即為外源化學(xué)物在體內(nèi)量改變的過(guò)程。生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)：是指外源化學(xué)物經(jīng)酶催化后化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的代謝過(guò)程，即為外源化學(xué)物在體內(nèi)質(zhì)改變的過(guò)程。補(bǔ)10生物轉(zhuǎn)運(yùn)（biotransport）:是指外源化學(xué)物主要11二、生物膜(biomembrane)

生物膜是細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的總稱。

(包括：質(zhì)膜、核膜、線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和溶酶體膜等)植物細(xì)胞結(jié)構(gòu)P3211二、生物膜(biomembrane)生物膜是細(xì)胞膜和細(xì)121213

生物膜的結(jié)構(gòu)：流動(dòng)鑲嵌模型生物膜的主要組成成分：

脂質(zhì)蛋白少量的糖13生物膜的結(jié)構(gòu)：流動(dòng)鑲嵌模型14生物膜的模式結(jié)構(gòu)圖磷脂分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)14生物膜的模式結(jié)構(gòu)圖磷脂分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)15生物膜主要有三個(gè)功能：①隔離功能，包繞和分隔內(nèi)環(huán)境②是進(jìn)行很多重要生化反應(yīng)和生命現(xiàn)象的場(chǎng)所③內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障15生物膜主要有三個(gè)功能：16簡(jiǎn)單擴(kuò)散膜孔濾過(guò)易化擴(kuò)散被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞吞作用胞吐作用膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)高→低低→高三、生物轉(zhuǎn)運(yùn)

耗能耗能16簡(jiǎn)單擴(kuò)散被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞吞作用膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)高→低低→高三、171、簡(jiǎn)單擴(kuò)散（又稱脂溶擴(kuò)散）是指外源化學(xué)物在體內(nèi)由生物膜的分子濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)擴(kuò)散，當(dāng)兩側(cè)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，擴(kuò)散即中止。隨濃度梯度，不需要消耗能量；毒物與生物膜不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)；生物膜不具有主動(dòng)性，只相當(dāng)于物理過(guò)程。（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)

毒理學(xué)意義：在一般情況下，大部分外源化學(xué)物是通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散進(jìn)行生物轉(zhuǎn)運(yùn)的。171、簡(jiǎn)單擴(kuò)散（又稱脂溶擴(kuò)散）（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passiv18非極性的小分子：氧氣、二氧化碳、氮?dú)饪梢钥焖偻ㄟ^(guò)不帶電荷的極性分子：水、尿素、甘油等可以通過(guò)分子量略小的分子：葡萄糖、蔗糖等難以通過(guò)帶電荷的離子：氫離子、鈉離子、鉀離子、氯離子等高度不易通過(guò)。18非極性的小分子：氧氣、二氧化碳、氮?dú)饪梢钥焖偻ㄟ^(guò)19

影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散的因素有：

生物膜兩側(cè)濃度梯度差外來(lái)化合物在脂質(zhì)中的溶解度

脂/水分配系數(shù)：外源化合物在脂相中的濃度與水相中的濃度的比值。

只有既易溶于脂肪又易溶于水的化合物，才最容易透過(guò)生物膜進(jìn)行擴(kuò)散。外來(lái)化合物的電離或離解狀態(tài)和體液中的PH生物膜兩側(cè)體液的蛋白質(zhì)濃度和與蛋白質(zhì)結(jié)合的親和力酒精酸堿19影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散的因素有：酒精酸堿202、濾過(guò)（水溶擴(kuò)散）濾過(guò)是外源化學(xué)物透過(guò)生物膜上親水性孔道的過(guò)程，依靠生物膜兩側(cè)的滲透壓梯度和液體靜壓的作用。影響因素：化學(xué)物分子量的大小。4nm孔道：>200的分子不通過(guò)70nm孔道：>60000分子不通過(guò)

毒理學(xué)意義：水及一些溶于水而不溶于脂質(zhì)的物質(zhì)，可通過(guò)濾過(guò)完成生物轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。

202、濾過(guò)（水溶擴(kuò)散）毒理學(xué)意義：水及一些溶于水而不溶于21

3、易化擴(kuò)散（又稱為載體擴(kuò)散）

非脂溶性或脂溶性很小的物質(zhì)，借助于細(xì)胞膜上的運(yùn)載蛋白或通道蛋白的幫助，順濃度梯度和（或）順電位梯度（電位差）通過(guò)細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，稱為易化擴(kuò)散，也可稱為促進(jìn)擴(kuò)散。

包括：以載體為中介的易化擴(kuò)散以通道為中介的易化擴(kuò)散

如，葡萄糖由胃腸道進(jìn)入血液，由血漿進(jìn)入紅細(xì)胞，并由血液進(jìn)入神經(jīng)組織，都是通過(guò)載體擴(kuò)散213、易化擴(kuò)散（又稱為載體擴(kuò)散）如，葡萄糖由胃腸道進(jìn)2、什么是分布？機(jī)體內(nèi)外源化學(xué)物的貯存庫(kù)有哪些？按照使用的用途不同，我國(guó)《食品添加劑分類和代碼》中將食品添加劑分為21類（不包括香料）3、脂肪組織作為貯存庫(kù)可能成為一種游離型化學(xué)物的來(lái)源，具有潛在的慢性中毒的危害生物膜的結(jié)構(gòu)：流動(dòng)鑲嵌模型第四節(jié)分布（distribution）濾過(guò)是外源化學(xué)物透過(guò)生物膜上親水性孔道的過(guò)程，依靠生物膜兩側(cè)的滲透壓梯度和液體靜壓的作用。隨濃度梯度，不需要消耗能量；①隔離功能，包繞和分隔內(nèi)環(huán)境外源化學(xué)物是通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散進(jìn)行生物轉(zhuǎn)運(yùn)的。(3)其它屏障O-脫烷基和S-脫烷基反應(yīng)①隔離功能，包繞和分隔內(nèi)環(huán)境腎臟有兩種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，負(fù)責(zé)外源化學(xué)物由體內(nèi)向體外的排泄肝臟的首過(guò)效應(yīng)和腸道吸收處發(fā)生的外源化學(xué)物代謝現(xiàn)象都是進(jìn)入體循環(huán)前的代謝和排泄。（二）動(dòng)物性有害物質(zhì)2、胞吐：某些大分子物質(zhì)也可通過(guò)被生物膜包裹，再?gòu)募?xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外的過(guò)程，又稱為出胞作用。④致癌物，如蘇鐵素（一）與血漿蛋白結(jié)合動(dòng)態(tài)平衡一般通過(guò)呼吸道途徑吸收的外源化學(xué)物，吸收快的是衍生毒物是食品在制造、加工（包括烹調(diào)）或貯放過(guò)程中化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)形成的（或潛在）有毒物質(zhì)。22

由載體中介的易化擴(kuò)散示意圖2、什么是分布？機(jī)體內(nèi)外源化學(xué)物的貯存庫(kù)有哪些？22由載23由通道中介的易化擴(kuò)散23由通道中介的易化擴(kuò)散24（二）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）

外源化學(xué)物透過(guò)生物膜由低濃度處向高濃度處移動(dòng)的過(guò)程。24（二）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）25主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：（P35）可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，消耗一定的代謝能量轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程需要載體參加載體有一定的容量主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有一定的選擇性競(jìng)爭(zhēng)抑制

脂溶性低的化學(xué)物解磷定25主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：（P35）可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，消耗一定的代26主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)被吸收進(jìn)入體內(nèi)的外源化學(xué)物的排泄過(guò)程也很重要。腎臟有兩種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，負(fù)責(zé)外源化學(xué)物由體內(nèi)向體外的排泄肝臟系統(tǒng)中至少有三種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，分別負(fù)責(zé)有機(jī)酸、有機(jī)堿和中性化合物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)神經(jīng)系統(tǒng)有兩個(gè)，能夠分別將有機(jī)酸和有機(jī)堿運(yùn)離腦脊液。26主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)被吸收進(jìn)入體內(nèi)的外源化學(xué)物的排泄過(guò)程也很重要。27272828經(jīng)靜脈、腹腔、皮下和肌肉注射定義：指經(jīng)過(guò)氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于Ⅱ相反應(yīng)的底物。是由谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶催化而進(jìn)行的。脂/水分配系數(shù)接近于1的化合物易被吸收入血液。神經(jīng)系統(tǒng)有兩個(gè)，能夠分別將有機(jī)酸和有機(jī)堿運(yùn)離腦脊液。一些含有羧基的外源化學(xué)物，如有機(jī)酸可與氨基酸結(jié)合。腸肝循環(huán)的毒理學(xué)意義：由于有些外源化學(xué)物再次排泄的主要途徑：肝臟的首過(guò)作用（firstpasseffect）：由于消化道血液循環(huán)的特點(diǎn)，除口腔和直腸外，從胃和腸吸收到局部血管的物質(zhì)都要匯入肝-門靜脈，到達(dá)肝臟，在肝臟中進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化后再進(jìn)入體循環(huán)。連接角質(zhì)層,阻止水溶性物質(zhì)肝臟系統(tǒng)中至少有三種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，分別負(fù)責(zé)有機(jī)酸、有機(jī)堿和中性化合物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)消化道主要吸收水或食物毒理學(xué)意義：在一般情況下，大部分③內(nèi)皮細(xì)胞的小洞和裂隙少1、遺傳因素：種屬差異、個(gè)體差異吞噬（入胞）：固體外源化學(xué)物被伸出的生物膜包圍，然后并入細(xì)胞內(nèi)，達(dá)到轉(zhuǎn)運(yùn)的目的。定義：外源化學(xué)物通過(guò)吸收進(jìn)入血液和體液后，隨血流和淋巴液分散到全身各組織的過(guò)程稱為分布。腎小管重吸收（簡(jiǎn)單擴(kuò)散、載體轉(zhuǎn)運(yùn)）70nm孔道：>60000分子不通過(guò)一、外源化學(xué)物分布的毒理學(xué)意義29

（三）、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)

顆粒物和大分子物質(zhì)

1、吞噬作用、吞飲作用

2、胞吐（出胞作用）

經(jīng)靜脈、腹腔、皮下和肌肉注射29（三）、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cyt30吞噬（入胞）：固體外源化學(xué)物被伸出的生物膜包圍，然后并入細(xì)胞內(nèi)，達(dá)到轉(zhuǎn)運(yùn)的目的。胞飲（吞飲）：液體外源化學(xué)物被伸出的生物膜包圍，然后并入細(xì)胞內(nèi)，達(dá)到轉(zhuǎn)運(yùn)的目的。30吞噬（入胞）：固體外源化學(xué)物被伸出的生物膜包圍，然后并入312、胞吐：某些大分子物質(zhì)也可通過(guò)被生物膜包裹，再?gòu)募?xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外的過(guò)程，又稱為出胞作用。

膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)需要消耗能量。出胞作用312、胞吐：某些大分子物質(zhì)也可通過(guò)被生物膜包裹，再?gòu)募?xì)胞內(nèi)32

吸收是指外源化學(xué)物從接觸部位通過(guò)生物膜屏障進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。

主要途徑：

呼吸道

主要吸收氣體和小顆粒氣溶膠

消化道

主要吸收水或食物

皮膚

任何與之接觸的物質(zhì)都有可能

注射吸收：皮下、肌肉、靜脈、腹腔P36第三節(jié)吸收(absoption)32吸收是指外源化學(xué)物從接觸部位通過(guò)生物膜屏障進(jìn)入血液循環(huán)33一、經(jīng)消化道（胃腸道）吸收

是主要吸收途徑主要吸收部位：小腸吸收方式？簡(jiǎn)單擴(kuò)散：胃、小腸

如苯甲酸、苯胺濾過(guò)胞吞作用

如偶氮染料顆粒主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

33一、經(jīng)消化道（胃腸道）吸收34胃組織學(xué)結(jié)構(gòu)HE染色40倍HE染色400倍34胃組織學(xué)結(jié)構(gòu)HE染色40倍HE染色400倍脂/水分配系數(shù)：外源化合物在脂相中的濃度與水相中的濃度的比值。進(jìn)入血液的外源化學(xué)物在某些器官組織蓄積而濃度較高，如果外源化學(xué)物對(duì)這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱為貯存庫(kù)(storagedepot)如DDT、六六六外源化學(xué)物代謝的一般模式圖生物膜的結(jié)構(gòu)：流動(dòng)鑲嵌模型在喜食熏魚的北歐國(guó)家—冰島、芬蘭、挪威，胃癌的發(fā)病率非常高，我國(guó)胃癌和食道癌高發(fā)區(qū)的居民也有喜食煙熏肉和腌制蔬菜的習(xí)慣。皮膚組織學(xué)結(jié)構(gòu)示意圖（2）少量的糖一般通過(guò)呼吸道途徑吸收的外源化學(xué)物，吸收快的是甲基來(lái)自蛋氨酸，生物胺類與甲基結(jié)合而被解毒排泄。在喜食熏魚的北歐國(guó)家—冰島、芬蘭、挪威，胃癌的發(fā)病率非常高，我國(guó)胃癌和食道癌高發(fā)區(qū)的居民也有喜食煙熏肉和腌制蔬菜的習(xí)慣。毒理學(xué)意義：水及一些溶于水而不溶于脂質(zhì)的物質(zhì)，3、肺泡的通氣量和肺的血流量（通氣與血流比值）醇類，酚類和胺類的代謝產(chǎn)物與硫酸結(jié)合形成硫酸酯。定義：指經(jīng)過(guò)氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于Ⅱ相反應(yīng)的底物。肝臟的首過(guò)作用（firstpasseffect）：由于消化道血液循環(huán)的特點(diǎn)，除口腔和直腸外，從胃和腸吸收到局部血管的物質(zhì)都要匯入肝-門靜脈，到達(dá)肝臟，在肝臟中進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化后再進(jìn)入體循環(huán)。代謝活化：外源化學(xué)物經(jīng)生物學(xué)轉(zhuǎn)化使其毒性增強(qiáng)，甚至可使機(jī)體產(chǎn)生致畸、致癌效應(yīng)的代謝過(guò)程，又稱為生物活化。白俄羅斯1986年發(fā)生的切爾諾貝利核電站事故，皮膚、骨骼肌、結(jié)締組織、脂肪只相當(dāng)于物理過(guò)程。35小腸結(jié)構(gòu)小腸絨毛脂/水分配系數(shù)：外源化合物在脂相中的濃度與水相中的濃度的比值36

影響胃腸道吸收的因素：1、胃腸道的蠕動(dòng)情況2、外源化學(xué)物的分子結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)

脂溶性、分散度較大的外源化學(xué)物易于吸收3、胃腸道的酸堿度4、胃腸道中的某些物質(zhì)及菌叢

芳香硝基化合物還原成芳香胺（致癌、致甲狀腺腫）36影響胃腸道吸收的因素：37

肝臟的首過(guò)作用（firstpasseffect）：由于消化道血液循環(huán)的特點(diǎn)，除口腔和直腸外，從胃和腸吸收到局部血管的物質(zhì)都要匯入肝-門靜脈，到達(dá)肝臟，在肝臟中進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化后再進(jìn)入體循環(huán)。首過(guò)作用現(xiàn)在將在吸收部位發(fā)生代謝再進(jìn)入體循環(huán)的現(xiàn)象都理解為首過(guò)效應(yīng)。肝臟的首過(guò)效應(yīng)和腸道吸收處發(fā)生的外源化學(xué)物代謝現(xiàn)象都是進(jìn)入體循環(huán)前的代謝和排泄。補(bǔ)37肝臟的首過(guò)作用（firstpasseffe38

二、經(jīng)呼吸道吸收

肺是呼吸道中主要的吸收器官，以肺泡吸收為主主要吸收氣體、小顆粒氣溶膠和脂水分配系數(shù)較高的物質(zhì)不經(jīng)過(guò)肝臟的生物轉(zhuǎn)化，直接進(jìn)入體循環(huán)而分布全身主要通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式吸收38二、經(jīng)呼吸道吸收39呼吸道分布示意圖39呼吸道分布示意圖40（一）氣態(tài)外源化學(xué)物經(jīng)肺吸收的影響因素：1、氣態(tài)物的濃度、在血液中的溶解度

即毒物在吸入空氣中的分壓（或稱張力）

血-氣分配系數(shù)：在飽和狀態(tài)時(shí)，氣體在血液中的質(zhì)量濃度（mg/L）與肺泡氣中質(zhì)量濃度（mg/L）之比。2、溶解度和相對(duì)分子質(zhì)量非脂溶性的物質(zhì)，相對(duì)分之質(zhì)量越大吸收越慢脂溶性的物質(zhì)，脂/水分配系數(shù)越大吸收越快3、肺泡的通氣量和肺的血流量（通氣與血流比值）

40（一）氣態(tài)外源化學(xué)物經(jīng)肺吸收的影響因素：41（二）氣溶膠外源化學(xué)物經(jīng)肺吸收的影響因素：

1、粒子大小決定了氣溶膠的沉積部位一般只有直徑小于2μm的才能到達(dá)肺泡

2、水溶性水溶性大者易被吸收、毒性較強(qiáng)溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度低的氣溶膠易到達(dá)肺泡被吸收2μm41（二）氣溶膠外源化學(xué)物經(jīng)肺吸收的影響因素：2μm42經(jīng)呼吸道吸收的外源化學(xué)物與經(jīng)消化道吸收的相比，在進(jìn)入體循環(huán)之前有何不同？前者不會(huì)隨同肝門靜脈血流進(jìn)入肝臟，未經(jīng)肝臟的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程。

一般通過(guò)呼吸道途徑吸收的外源化學(xué)物，吸收快的是氣體、小顆粒氣溶膠以及脂/水分配系數(shù)較高的物質(zhì)。42經(jīng)呼吸道吸收的外源化學(xué)物與經(jīng)消化道吸收的相比，在進(jìn)入體循43皮膚組織學(xué)結(jié)構(gòu)示意圖（2）表皮真皮皮下組織角質(zhì)層透明層顆粒層生發(fā)層基底層：生成新表皮細(xì)胞乳頭層：輸送養(yǎng)分、含水分、彈性蛋白網(wǎng)狀層：含水分、彈性蛋白、膠原蛋白、提供張力

三、經(jīng)皮膚吸收43皮膚組織學(xué)結(jié)構(gòu)示意圖（2）表皮真皮皮下組織角質(zhì)層透明層顆44外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收的兩條途徑外源化學(xué)物表皮毛囊、汗腺、皮脂腺

表皮角質(zhì)層,阻止MW>300

連接角質(zhì)層,阻止水溶性物質(zhì)

基底膜血液主要途徑占表皮面積的0.1-1%44外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收的兩條途徑外源化學(xué)物表皮毛囊、汗腺、皮膚完整性、角質(zhì)層的厚度腎小管分泌（又叫主動(dòng)排泌）吞噬（入胞）：固體外源化學(xué)物被伸出的生物膜包圍，然后并入細(xì)胞內(nèi)，達(dá)到轉(zhuǎn)運(yùn)的目的。腸肝循環(huán)的毒理學(xué)意義：由于有些外源化學(xué)物再次（三）化學(xué)毒物與組織器官的親和力（二）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）肝臟系統(tǒng)中至少有三種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，分別負(fù)責(zé)有機(jī)酸、有機(jī)堿和中性化合物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)8、什么是毒物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制？聯(lián)苯胺是染料工業(yè)的重要中間體，常用于制造偶氮染料、橡膠硬化劑和塑料薄膜等。醇類，酚類和胺類的代謝產(chǎn)物與硫酸結(jié)合形成硫酸酯。第二節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)2、什么是分布？機(jī)體內(nèi)外源化學(xué)物的貯存庫(kù)有哪些？代謝活化：外源化學(xué)物經(jīng)生物學(xué)轉(zhuǎn)化使其毒性增強(qiáng)，甚至可使機(jī)體產(chǎn)生致畸、致癌效應(yīng)的代謝過(guò)程，又稱為生物活化。（四）特殊屏障作用：定義：指經(jīng)過(guò)氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于Ⅱ相反應(yīng)的底物。體內(nèi)有毒金屬和環(huán)氧化物能與谷胱甘肽結(jié)合而被解毒。腎臟、小腸、肺臟和皮膚）呼吸道主要吸收氣體和小顆粒氣溶膠皮膚、骨骼肌、結(jié)締組織、脂肪尿排泄：腎小球過(guò)濾+腎小管分泌－腎小管再吸收45外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收的兩個(gè)階段穿透階段吸收階段

吸收方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散皮膚完整性、角質(zhì)層的厚度45外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收的兩個(gè)階段46影響皮膚吸收的因素：

外源化學(xué)物的理化性質(zhì)相對(duì)分子量、脂溶性脂/水分配系數(shù)接近于1的化合物易被吸收入血液。皮膚血流速度和出汗的狀況皮膚完整性、角質(zhì)層的厚度皮膚的通透性部位差異:陰囊>腹部>額部>背部>足底種屬差異：大鼠和兔的皮膚通透性好，豚鼠、豬和猴的皮膚通透性與人接近46影響皮膚吸收的因素：47四、其它途徑經(jīng)眼吸收經(jīng)胎盤吸收經(jīng)靜脈、腹腔、皮下和肌肉注射47四、其它途徑48第四節(jié)分布（distribution）一、外源化學(xué)物分布的毒理學(xué)意義定義：外源化學(xué)物通過(guò)吸收進(jìn)入血液和體液后，隨血流和淋巴液分散到全身各組織的過(guò)程稱為分布。毒物分布的特點(diǎn)：不均勻分布毒理學(xué)意義：研究化學(xué)毒物在體內(nèi)的分布規(guī)律，有利于了解化學(xué)毒物的靶器官和貯存庫(kù)，進(jìn)而探討其中毒規(guī)律和防治措施。48第四節(jié)分布（distribution）一、外源化學(xué)49二、影響外源化學(xué)物分布的因素（一）與血漿蛋白結(jié)合

動(dòng)態(tài)平衡

（二）組織器官的血流速度

化學(xué)毒物初始分布主要取決于組織器官的灌注速率，灌注好的器官，化學(xué)毒物濃度高。灌注速率高的器官：心、肝、腎、腦、肺、腎上腺、甲狀腺灌注速率低的器官：皮膚、骨骼肌、結(jié)締組織、脂肪49二、影響外源化學(xué)物分布的因素（一）與血漿蛋白結(jié)合動(dòng)50（三）化學(xué)毒物與組織器官的親和力

進(jìn)入血液的外源化學(xué)物在某些器官組織蓄積而濃度較高，如果外源化學(xué)物對(duì)這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱為貯存庫(kù)(storagedepot)50（三）化學(xué)毒物與組織器官的親和力51

體內(nèi)的貯存庫(kù)1、與血漿蛋白結(jié)合作為貯存庫(kù)血漿白蛋白，CO與Hb具有高度親和力2、肝和腎作為貯存庫(kù)

肝、腎既是毒物貯存的場(chǎng)所，又是重要的轉(zhuǎn)化和排泄器官。3、脂肪組織作為貯存庫(kù)

如DDT、六六六4、骨骼組織作為貯存庫(kù)

鉛有40%可沉積于骨骼中

51體內(nèi)的貯存庫(kù)52化學(xué)毒物在體內(nèi)貯存的兩重含義：對(duì)急性中毒具有保護(hù)作用，減少在靶器官中的外源化學(xué)物的量可能成為一種游離型化學(xué)物的來(lái)源，具有潛在的慢性中毒的危害52化學(xué)毒物在體內(nèi)貯存的兩重含義：53（四）特殊屏障作用：

(1)血-腦屏障

(blood-brainbarrier)

定義：是指毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和聚集包圍毛細(xì)血管的星形膠質(zhì)細(xì)胞的軟腦膜組成的一種特殊的功能結(jié)構(gòu)。53（四）特殊屏障作用：54血腦屏障結(jié)構(gòu)血腦屏障結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：①毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞相互連接比較緊密②腦組織毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞無(wú)胞飲作用③內(nèi)皮細(xì)胞的小洞和裂隙少④基底膜外的星影膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量多，而且星形膠質(zhì)細(xì)胞間的連接點(diǎn)也很緊密⑤星形膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生粘多糖類物質(zhì)，分泌到內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞之間．增加粘合性。星形(神經(jīng))膠質(zhì)細(xì)胞基底膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接點(diǎn)54血腦屏障結(jié)構(gòu)血腦屏障結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：星形(神經(jīng))膠質(zhì)細(xì)胞基底膜55(2)胎盤屏障

位于母體血液循環(huán)系統(tǒng)與胚胎之間的幾層細(xì)胞結(jié)構(gòu)。(3)其它屏障

如：血-眼屏障，血-睪屏障55(2)胎盤屏障56胎盤屏障結(jié)構(gòu)合體滋養(yǎng)層細(xì)胞滋養(yǎng)層和基膜絨毛結(jié)締組織絨毛毛細(xì)血管56胎盤屏障結(jié)構(gòu)合體滋養(yǎng)層細(xì)胞滋養(yǎng)層和基膜絨毛結(jié)締組織絨毛毛57第五節(jié)排泄

排泄(excretion)是化學(xué)毒物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。排泄的主要途徑：

經(jīng)腎臟隨尿液排出

經(jīng)肝臟隨同膽汁叢糞便排出揮發(fā)性物質(zhì)經(jīng)肺隨呼吸排出隨各種分泌液排出57第五節(jié)排泄

一、經(jīng)腎臟排泄

主要排泄機(jī)理：腎小球?yàn)V過(guò)

7-10nm微孔，分子量<6萬(wàn)的物質(zhì)

腎小管重吸收（簡(jiǎn)單擴(kuò)散、載體轉(zhuǎn)運(yùn)）如：氨基酸、葡萄糖、鈉離子等腎小管分泌（又叫主動(dòng)排泌）有機(jī)陰離子和有機(jī)陽(yáng)離子的兩套主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)

尿排泄：腎小球過(guò)濾+腎小管分泌－腎小管再吸收

一、經(jīng)腎臟排泄59二、經(jīng)肝與膽排泄

外源化學(xué)物隨同膽汁進(jìn)入小腸后，可能有兩種去路：1、隨糞便直接排出體外如：水溶性高結(jié)合物（葡萄糖醛酸、谷胱甘肽結(jié)合物）2、進(jìn)入腸肝循環(huán)：

59二、經(jīng)肝與膽排泄60腸肝循環(huán)示意圖

腸肝循環(huán)：一部分外源化學(xué)物的代謝產(chǎn)物隨同膽汁進(jìn)入小腸后，在腸粘膜和腸內(nèi)菌叢的水解酶的作用下，被分解為脂溶性較高的產(chǎn)物，它們又被腸道重新吸收經(jīng)肝門靜脈進(jìn)入肝臟，這種現(xiàn)象被稱為腸肝循環(huán)。

腸肝循環(huán)的毒理學(xué)意義：由于有些外源化學(xué)物再次吸收，使其在體內(nèi)停留時(shí)間延長(zhǎng)，毒性作用增強(qiáng)。60腸肝循環(huán)示意圖腸肝循環(huán)：一部分外源化學(xué)物的代謝產(chǎn)616162經(jīng)肝膽排出和肝腸循環(huán)毒物腸道全身其他臟器膽汁貯存代謝肝臟消化道血液糞便解毒排出體外消化道不吸收腸肝循環(huán)重吸收首過(guò)作用62經(jīng)肝膽排出和肝腸循環(huán)毒物腸道全身其他臟器膽汁貯存代謝肝臟抑制：有些外源化學(xué)物可使某些代謝過(guò)程催化酶系活力降低或酶的含量減少。2、什么是分布？機(jī)體內(nèi)外源化學(xué)物的貯存庫(kù)有哪些？不帶電荷的極性分子：水、尿素、甘油等可以通過(guò)肝、腎既是毒物貯存的場(chǎng)所，又是重要的轉(zhuǎn)化和排泄器官。1、與血漿蛋白結(jié)合作為貯存庫(kù)腸肝循環(huán)的毒理學(xué)意義：由于有些外源化學(xué)物再次人和犬體內(nèi)有N-羥化酶，而豚鼠缺乏此酶，故聯(lián)苯胺只引起人和犬的膀胱癌，對(duì)豚鼠無(wú)致癌性。影響因素：化學(xué)物分子量的大小。毒理學(xué)意義：研究化學(xué)毒物在體內(nèi)的分布規(guī)律，有利于了解化學(xué)毒物的靶器官和貯存庫(kù)，進(jìn)而探討其中毒規(guī)律和防治措施。(3)其它屏障代謝活化：外源化學(xué)物經(jīng)生物學(xué)轉(zhuǎn)化使其毒性增強(qiáng)，甚至可使機(jī)體產(chǎn)生致畸、致癌效應(yīng)的代謝過(guò)程，又稱為生物活化。揮發(fā)性物質(zhì)經(jīng)肺隨呼吸排出如DDT、六六六外源化學(xué)物代謝的一般模式圖定義：指經(jīng)過(guò)氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于Ⅱ相反應(yīng)的底物。在喜食熏魚的北歐國(guó)家—冰島、芬蘭、挪威，胃癌的發(fā)病率非常高，我國(guó)胃癌和食道癌高發(fā)區(qū)的居民也有喜食煙熏肉和腌制蔬菜的習(xí)慣。（肝臟是含生物轉(zhuǎn)化酶最豐富組織）影響胃腸道吸收的因素：外來(lái)化合物的電離或離解狀態(tài)和體液中的PH是指外源化學(xué)物在體內(nèi)由生物膜的分子濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)擴(kuò)散，當(dāng)兩側(cè)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，擴(kuò)散即中止。定義：指經(jīng)過(guò)氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于Ⅱ相反應(yīng)的底物。63三、經(jīng)肺排泄

如：一氧化碳、四氯化碳、醇類等氣態(tài)物質(zhì)

四、其它排泄途徑

汗、唾液、淚水、乳汁、毛發(fā)和指甲抑制：有些外源化學(xué)物可使某些代謝過(guò)程催化酶系活力降低或酶的含64分析討論：

1、根據(jù)DDT的理化性質(zhì)分析其主要分布在脂肪組織，短時(shí)間禁食可導(dǎo)致更嚴(yán)重的中毒征象。

2.由于DDT主要分布在脂肪組織，短期接觸體胖者比體瘦者的耐受性更大。DDT是一種有機(jī)氯農(nóng)藥，用作農(nóng)用殺蟲劑。它可經(jīng)皮膚吸收，是暴露中毒的典型代表，由于其在常壓時(shí)即使在12℃以下，也有一定的蒸發(fā)，所以吸入DDT蒸氣亦能引起中毒，還可經(jīng)消化道進(jìn)入體內(nèi)引起中毒。該化學(xué)物吸收進(jìn)入人體后，可隨血液分布至全身，其主要受損部位是神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、腎臟及心臟。本品為脂溶性物質(zhì)，故對(duì)富含脂肪的組織具有特殊的親和力，在人體和動(dòng)物體的脂肪中的蓄積性極強(qiáng)。問(wèn)題：

1、動(dòng)物給予DDT后，短時(shí)間禁食會(huì)出現(xiàn)什么現(xiàn)象？

2、短期暴露DDT，體胖者與體瘦者誰(shuí)的耐受性更大？64分析討論：

1、根據(jù)DDT的理化性質(zhì)分析其主要分布在脂肪65第六節(jié)生物轉(zhuǎn)化（代謝）

生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)，又稱代謝轉(zhuǎn)化，是指外源化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后，經(jīng)過(guò)多種酶催化而發(fā)生的一系列化學(xué)變化，并形成衍生物以及分解產(chǎn)物的代謝轉(zhuǎn)化過(guò)程。是機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物處置的重要的環(huán)節(jié)，是機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的主要機(jī)制。

生物轉(zhuǎn)化的器官：

肝臟、腎臟、小腸、肺臟、皮膚、腸道菌群等

（肝臟是含生物轉(zhuǎn)化酶最豐富組織）

（進(jìn)入人體的酒精，90％以上要在肝臟代謝而生成有毒性的乙醛，乙醛也有損害肝細(xì)胞的作用）

P4565第六節(jié)生物轉(zhuǎn)化（代謝）生物轉(zhuǎn)化(biotransf66外源化學(xué)物體內(nèi)（肝臟、腎臟、小腸、肺臟和皮膚）代謝酶毒性降低

水溶性降低水溶性增強(qiáng)毒性增強(qiáng)致癌、致突變、致畸

毒性增強(qiáng)生物轉(zhuǎn)化一、生物轉(zhuǎn)化的意義（二重性）

66外源化學(xué)物體內(nèi)（肝臟、代毒性降低水溶性降低毒性增強(qiáng)致癌67代謝解毒：外源化學(xué)物經(jīng)生物學(xué)轉(zhuǎn)化使其毒性降低，并易于排出體外的過(guò)程。（正面意義）如，多氯聯(lián)苯類化學(xué)物代謝活化：外源化學(xué)物經(jīng)生物學(xué)轉(zhuǎn)化使其毒性增強(qiáng)，甚至可使機(jī)體產(chǎn)生致畸、致癌效應(yīng)的代謝過(guò)程，又稱為生物活化。

（負(fù)面意義）如，對(duì)硫磷→對(duì)氧磷、樂(lè)果→氧樂(lè)果；磺胺類化合物

一、生物轉(zhuǎn)化的意義（二重性）

補(bǔ)67代謝解毒：外源化學(xué)物經(jīng)生物學(xué)轉(zhuǎn)化使其毒性降低，并易于排出68二、生物轉(zhuǎn)化的過(guò)程外源化學(xué)物初級(jí)產(chǎn)物次級(jí)產(chǎn)物排泄氧化-還原水解結(jié)合Ⅰ相反應(yīng)Ⅱ相反應(yīng)外源化學(xué)物代謝的一般模式圖68二、生物轉(zhuǎn)化的過(guò)程外源化學(xué)物初級(jí)產(chǎn)物次級(jí)產(chǎn)物排泄氧化-還69二、生物轉(zhuǎn)化的過(guò)程Ⅰ相反應(yīng)Ⅱ相反應(yīng)生物轉(zhuǎn)化氧化反應(yīng)還原反應(yīng)水解反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)極性增高毒性變化隨尿排出肝、肺、胃、腸和皮膚69二、生物轉(zhuǎn)化的過(guò)程Ⅰ相反應(yīng)Ⅱ相反應(yīng)生物轉(zhuǎn)化氧化反應(yīng)結(jié)合反701、Ⅰ相反應(yīng)類型：氧化、還原和水解定義：指經(jīng)過(guò)氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于Ⅱ相反應(yīng)的底物。補(bǔ)701、Ⅰ相反應(yīng)類型：氧化、還原和水解補(bǔ)71微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應(yīng)非微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應(yīng)前列腺素生物合成過(guò)程中的共氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)71微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應(yīng)非微粒體混合功能氧化酶72O2H2ONADPH2NADPRH（毒物）ROH（氧化產(chǎn)物）混合功能氧化酶系定位：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的微粒體混合功能氧化酶系：

細(xì)胞色素P-450氧化酶

還原型輔酶Ⅱ-細(xì)胞色素P-450還原酶

微粒體FAD-單加氧酶P4672O2H2ONADPH2NADPRHROH混合功能氧化酶系73氧化反應(yīng)的類型脂肪族羥化芳香族羥化環(huán)氧化反應(yīng)N-脫烷基反應(yīng)O-脫烷基和S-脫烷基反應(yīng)N-羥化反應(yīng)烷基金屬脫烷基反應(yīng)脫硫反應(yīng)73氧化反應(yīng)的類型脂肪族羥化74脂肪族羥化O八甲磷N-羥甲基八甲磷74脂肪族羥化O八甲磷N-羥甲基八甲磷75芳香族化合物的羥化西維因1-羥基-1-萘-N-甲基氨基甲酸酯1-萘-N-羥基氨基甲酸酯苯環(huán)氧化酚分子重排（非酶促反應(yīng)）75芳香族化合物的羥化西維因1-羥基-1-萘-N-甲基氨基甲76胺類化合物的N-羥化芳香族羥化苯胺對(duì)氨基酚鄰氨基酚N-羥化N-羥基苯胺或76胺類化合物的N-羥化芳香族羥化苯胺對(duì)氨基酚鄰氨基酚N-羥77胺類化合物的N-氧化O三甲胺三甲氨氧化物77胺類化合物的N-氧化O三甲胺三甲氨氧化物782、Ⅱ相反應(yīng)

定義：指進(jìn)入機(jī)體的（極性）外源化學(xué)物在代謝過(guò)程中與某些其他內(nèi)源性化合物或基團(tuán)進(jìn)行化學(xué)結(jié)合的反應(yīng)，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙?；?、甲基化，與谷胱甘肽結(jié)合以及氨基酸結(jié)合。結(jié)合物：外源化學(xué)物及其代謝物與體內(nèi)某些內(nèi)源性化合物和基團(tuán)結(jié)合所形成的產(chǎn)物。參與結(jié)合反應(yīng)的必須為內(nèi)源性化合物，直接由體外輸入者不能進(jìn)行。782、Ⅱ相反應(yīng)定義：指進(jìn)入機(jī)體的（極性）外源化學(xué)物在代謝79Ⅱ相反應(yīng)—結(jié)合反應(yīng)1.葡萄糖醛酸結(jié)合

含羥基，氨基，羧基和代巰基化合物均能發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。2.硫酸結(jié)合

醇類，酚類和胺類的代謝產(chǎn)物與硫酸結(jié)合形成硫酸酯。3.乙?；?/p>

芳香胺類，酰肼類等化合物通過(guò)氨基與乙酰輔酶A反應(yīng)。79Ⅱ相反應(yīng)—結(jié)合反應(yīng)1.葡萄糖醛酸結(jié)合804.谷胱甘肽結(jié)合體內(nèi)有毒金屬和環(huán)氧化物能與谷胱甘肽結(jié)合而被解毒。是由谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶催化而進(jìn)行的。谷胱甘肽在體內(nèi)生成與儲(chǔ)備有限，如大量環(huán)氧化物在短時(shí)間內(nèi)形成，可出現(xiàn)谷胱甘肽耗竭，而引起嚴(yán)重?fù)p害。5.氨基酸結(jié)合一些含有羧基的外源化學(xué)物，如有機(jī)酸可與氨基酸結(jié)合。與甘氨酸結(jié)合最為常見。如，甲苯→苯甲酸+甘氨酸→馬尿酸（排出）6.甲基結(jié)合（甲基化）甲基來(lái)自蛋氨酸，生物胺類與甲基結(jié)合而被解毒排泄。804.谷胱甘肽結(jié)合81

結(jié)合反應(yīng)的后果：某些功能基團(tuán)失去活性以及喪失毒性使極性增強(qiáng)，脂溶性降低，加速由體內(nèi)的排泄過(guò)程8182三、影響生物轉(zhuǎn)化的因素

案例：聯(lián)苯胺是染料工業(yè)的重要中間體，常用于制造偶氮染料、橡膠硬化劑和塑料薄膜等。聯(lián)苯胺可經(jīng)呼吸道、胃腸道、皮膚進(jìn)入人體，急性毒性較小，形成高鐵血紅蛋白的作用微弱。短期接觸聯(lián)苯胺對(duì)眼睛、皮膚、粘膜及呼吸道有刺激作用；反復(fù)接觸聯(lián)苯胺，損害肝、腎、和骨髓，引起膀胱反復(fù)性乳頭狀瘤和膀胱癌，膀胱癌發(fā)病率是正常人群的28倍。在體內(nèi)，聯(lián)苯胺分子中的氮發(fā)生羥化，羥化后再與硫酸結(jié)合形成酯，成為終致癌物。人和犬體內(nèi)有N-羥化酶，而豚鼠缺乏此酶，故聯(lián)苯胺只引起人和犬的膀胱癌，對(duì)豚鼠無(wú)致癌性。問(wèn)題：1、為什么聯(lián)苯胺能引起人和犬的膀胱癌，而對(duì)豚鼠卻無(wú)此作用？

2、影響外源化學(xué)物在體內(nèi)的代謝因素有哪些？82三、影響生物轉(zhuǎn)化的因素案例：83三、影響生物轉(zhuǎn)化的因素

1、遺傳因素：種屬差異、個(gè)體差異如，苯胺在小鼠體內(nèi)的生物半減期為35min，狗為167min。安替比林在大鼠體內(nèi)的生物半減期為140min，人為600min。2、外源化學(xué)物代謝酶的抑制或誘導(dǎo)誘導(dǎo)：有些外源化學(xué)物可使某些代謝過(guò)程催化酶系活力增強(qiáng)或酶的含量增加。誘導(dǎo)的結(jié)果可促進(jìn)其他外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程，使其增強(qiáng)或加速。抑制：有些外源化學(xué)物可使某些代謝過(guò)程催化酶系活力降低或酶的含量減少。競(jìng)爭(zhēng)抑制83三、影響生物轉(zhuǎn)化的因素1、遺傳因素：種屬差異、個(gè)體差異843、代謝的飽和狀態(tài)隨著外源化學(xué)物吸收劑量或濃度的增加，其代謝過(guò)程中所需的基質(zhì)可能被耗盡，或者參與代謝的酶的催化能力不能滿足其需要，這樣單位時(shí)間內(nèi)的代謝產(chǎn)物量就不再隨毒物濃度升高而增大，經(jīng)某種途徑進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的能力就會(huì)達(dá)到飽和，正常的代謝途徑就可能發(fā)生改變，這種代謝過(guò)程達(dá)到飽和的現(xiàn)象稱為代謝飽和（metabolicsaturation）。4、其他影響因素

環(huán)境、年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)狀況、疾病等

843、代謝的飽和狀態(tài)85案例：對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）為解熱鎮(zhèn)痛藥，治療劑量的對(duì)乙酰氨基酚在肝臟代謝后絕大部分與葡萄糖醛酸相結(jié)合而形成復(fù)合物，排出體外，僅大約10%對(duì)乙酰氨基酚被P450氧化，生成N-乙酰-對(duì)-苯醌亞胺（NAPQI），與肝細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽（GSH）結(jié)合而被解毒。問(wèn)題：為什么大劑量可引起動(dòng)物和人肝細(xì)胞損害？簡(jiǎn)述其原因？提示：當(dāng)劑量較大時(shí)，因谷胱甘肽儲(chǔ)量有限，容易導(dǎo)致谷胱甘肽耗竭，使結(jié)合反應(yīng)降低，未經(jīng)結(jié)合的NAPQI(環(huán)氧化物)可與DNA、RNA或蛋白質(zhì)反應(yīng)，呈現(xiàn)毒性作用。85案例：86外源化學(xué)物皮膚肺消化道肝血液循環(huán)白蛋白結(jié)合型游離型腎肺分泌腺器官組織（貯存庫(kù)）靶器官（損害）糞膽汁尿呼氣乳汁汗外源化學(xué)物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過(guò)程******生物膜性屏障接觸①

吸收接觸④排泄*********************③代謝②分布④排泄*********************

***①吸收首過(guò)作用再吸收腸肝循環(huán)86外源皮膚消化道肝血液循環(huán)腎肺分泌腺器官組織靶器官糞膽汁尿87

思考題：1、什么是吸收？機(jī)體吸收外源化學(xué)物的途徑有哪些？2、什么是分布？機(jī)體內(nèi)外源化學(xué)物的貯存庫(kù)有哪些？3、外源化學(xué)物與血漿蛋白結(jié)合對(duì)機(jī)體有何重要的生物學(xué)意義？4、根據(jù)皮膚的構(gòu)造說(shuō)明，為什么大多數(shù)的外源化學(xué)物（分子量大于300）不易通過(guò)無(wú)損的皮膚？5、根據(jù)圖，闡述外源化學(xué)物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程。6、什么是生物轉(zhuǎn)化？生物轉(zhuǎn)化的意義是什么？7、列舉影響外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化的因素。8、什么是毒物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制？87思考題：888889

由載體中介的易化擴(kuò)散示意圖89由載體中介的90（二）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）

外源化學(xué)物透過(guò)生物膜由低濃度處向高濃度處移動(dòng)的過(guò)程。90（二）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）91主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)被吸收進(jìn)入體內(nèi)的外源化學(xué)物的排泄過(guò)程也很重要。腎臟有兩種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，負(fù)責(zé)外源化學(xué)物由體內(nèi)向體外的排泄肝臟系統(tǒng)中至少有三種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，分別負(fù)責(zé)有機(jī)酸、有機(jī)堿和中性化合物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)神經(jīng)系統(tǒng)有兩個(gè)，能夠分別將有機(jī)酸和有機(jī)堿運(yùn)離腦脊液。91主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)被吸收進(jìn)入體內(nèi)的外源化學(xué)物的排泄過(guò)程也很重要。92

（三）、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)

顆粒物和大分子物質(zhì)

1、吞噬作用、吞飲作用

2、胞吐（出胞作用）

92（三）、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)93

肝臟的首過(guò)作用（firstpasseffect）：由于消化道血液循環(huán)的特點(diǎn)，除口腔和直腸外，從胃和腸吸收到局部血管的物質(zhì)都要匯入肝-門靜脈，到達(dá)肝臟，在肝臟中進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化后再進(jìn)入體循環(huán)。首過(guò)作用現(xiàn)在將在吸收部位發(fā)生代謝再進(jìn)入體循環(huán)的現(xiàn)象都理解為首過(guò)效應(yīng)。肝臟的首過(guò)效應(yīng)和腸道吸收處發(fā)生的外源化學(xué)物代謝現(xiàn)象都是進(jìn)入體循環(huán)前的代謝和排泄。補(bǔ)93肝臟的首過(guò)作用（firstpasseffe94第四節(jié)分布（distribution）一、外源化學(xué)物分布的毒理學(xué)意義定義：外源化學(xué)物通過(guò)吸收進(jìn)入血液和體液后，隨血流和淋巴液分散到全身各組織的過(guò)程稱為分布。毒物分布的特點(diǎn)：不均勻分布毒理學(xué)意義：研究化學(xué)毒物在體內(nèi)的分布規(guī)律，有利于了解化學(xué)毒物的靶器官和貯存庫(kù)，進(jìn)而探討其中毒規(guī)律和防治措施。94第四節(jié)分布（distribution）一、外源化學(xué)959596脂肪族羥化O八甲磷N-羥甲基八甲磷96脂肪族羥化O八甲磷N-羥甲基八甲磷97目的要求：了解外源化學(xué)物的來(lái)源掌握毒物在體內(nèi)的來(lái)蹤去路掌握毒物在體內(nèi)的分布與貯存熟悉毒物在體內(nèi)的吸收與排泄掌握生物轉(zhuǎn)化過(guò)程1目的要求：了解外源化學(xué)物的來(lái)源98天然物衍生物污染物添加劑第一節(jié)食品中外源化學(xué)物的來(lái)源補(bǔ)2天然物第一節(jié)食品中外源化學(xué)物的來(lái)源補(bǔ)99一、天然物（一）植物性有害物質(zhì)

①功能團(tuán)，如植物酚類②生理作用物質(zhì)，如膽堿酯酶抑制劑或活化劑③產(chǎn)生毒素的，如生氰甙④致癌物，如蘇鐵素⑤抗?fàn)I養(yǎng)物，如黃豆中的外源凝集素龍葵堿3一、天然物龍葵堿100（二）動(dòng)物性有害物質(zhì)

本身無(wú)毒的條件性有毒（某一階段是有毒的）本身有毒的，如河豚魚4（二）動(dòng)物性有害物質(zhì)本身無(wú)毒的101二、衍生毒物

衍生毒物是食品在制造、加工（包括烹調(diào)）或貯放過(guò)程中化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)形成的（或潛在）有毒物質(zhì)。如，多環(huán)芳烴（PAH）、雜環(huán)胺、N-亞硝胺在喜食熏魚的北歐國(guó)家—冰島、芬蘭、挪威，胃癌的發(fā)病率非常高，我國(guó)胃癌和食道癌高發(fā)區(qū)的居民也有喜食煙熏肉和腌制蔬菜的習(xí)慣。蔬菜切莫久放冰箱！

5二、衍生毒物衍生毒物是食品在制造、加工（包括烹調(diào)）或貯放102三、污染物

――生物學(xué)污染物和化學(xué)污染物

容器和包裝材料

植物、禽畜和水生動(dòng)物肉、蛋、奶空氣、水、土壤白俄羅斯1986年發(fā)生的切爾諾貝利核電站事故，最終造成了歐洲的許多地區(qū)環(huán)境和食品受到污染6三、污染物

――生物學(xué)污染物和化學(xué)污染物103四、添加劑

按照使用的用途不同，我國(guó)《食品添加劑分類和代碼》中將食品添加劑分為21類（不包括香料）酸度調(diào)節(jié)劑、抗結(jié)劑消泡劑、抗氧化劑漂白劑、膨松劑增味劑、面粉處理劑防腐劑、穩(wěn)定和凝固劑甜味劑、增稠劑其他食品添加劑7四、添加劑按照使用的用途不同，我國(guó)《食品添加劑分類和代碼定義：指經(jīng)過(guò)氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于Ⅱ相反應(yīng)的底物。腎臟、小腸、肺臟和皮膚）7-10nm微孔，分子量<6萬(wàn)的物質(zhì)（進(jìn)入人體的酒精，90％以上要在肝臟代謝而生成有毒性的乙醛，乙醛也有損害肝細(xì)胞的作用）8、什么是毒物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制？（四）特殊屏障作用：顆粒物和大分子物質(zhì)乳頭層：輸送養(yǎng)分、含水分、彈性蛋白1、簡(jiǎn)單擴(kuò)散（又稱脂溶擴(kuò)散）胞飲（吞飲）：液體外源化學(xué)物被伸出的生物膜包圍，然后并入細(xì)胞內(nèi)，達(dá)到轉(zhuǎn)運(yùn)的目的。谷胱甘肽在體內(nèi)生成與儲(chǔ)備有限，如大量環(huán)氧化物在短時(shí)間內(nèi)形成，可出現(xiàn)谷胱甘肽耗竭，而引起嚴(yán)重?fù)p害。（一）氣態(tài)外源化學(xué)物經(jīng)肺吸收的影響因素：對(duì)急性中毒具有保護(hù)作用，減少在靶器官中的外源化學(xué)物的量主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)被吸收進(jìn)入體內(nèi)的外源化學(xué)物的排泄過(guò)程也很重要。影響胃腸道吸收的因素：2、什么是分布？機(jī)體內(nèi)外源化學(xué)物的貯存庫(kù)有哪些？定義：是指毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和聚集包圍毛細(xì)血管的星形膠質(zhì)細(xì)胞的軟腦膜組成的一種特殊的功能結(jié)構(gòu)。外來(lái)化合物在脂質(zhì)中的溶解度(包括：質(zhì)膜、核膜、線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和溶酶體膜等)只有既易溶于脂肪又易溶于水的化合物，才最容易透過(guò)生物膜進(jìn)行擴(kuò)散。104中國(guó)人在食品中完成了化學(xué)掃盲

從大米里我們認(rèn)識(shí)了石蠟

從火腿里我們認(rèn)識(shí)了敵敵畏

從咸鴨蛋、辣椒醬里我們認(rèn)識(shí)了蘇丹紅

從火鍋里我們認(rèn)識(shí)了福爾馬林

從銀耳、蜜棗里我們認(rèn)識(shí)了硫磺

從木耳中認(rèn)識(shí)了硫酸銅

今天三鹿又讓同胞知道了三聚氰胺的化學(xué)作用

外國(guó)人喝牛奶結(jié)實(shí)了

中國(guó)人喝牛奶結(jié)石了

日本人口號(hào)：一天一杯牛奶振興一個(gè)民族

中國(guó)人口號(hào)：一天一杯牛奶，震驚一個(gè)民族

定義：指經(jīng)過(guò)氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性105第二節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)

一、外源化學(xué)物的體內(nèi)動(dòng)態(tài)過(guò)程

吸收（Absorption）→分布(Distribution)→代謝(Metabolism)→排泄(Excertion)

ADME過(guò)程統(tǒng)稱為毒物動(dòng)力學(xué)生物轉(zhuǎn)運(yùn)量變過(guò)程質(zhì)變過(guò)程

生物轉(zhuǎn)化

補(bǔ)9第二節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)一、外源化學(xué)物的體內(nèi)動(dòng)態(tài)過(guò)程106生物轉(zhuǎn)運(yùn)（biotransport）:是指外源化學(xué)物主要依據(jù)物理學(xué)規(guī)律，本身不發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，從接觸部位吸收，轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液、再轉(zhuǎn)運(yùn)至組織與臟器（分布）、最終轉(zhuǎn)運(yùn)到排泄器官離開機(jī)體。即為外源化學(xué)物在體內(nèi)量改變的過(guò)程。生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)：是指外源化學(xué)物經(jīng)酶催化后化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的代謝過(guò)程，即為外源化學(xué)物在體內(nèi)質(zhì)改變的過(guò)程。補(bǔ)10生物轉(zhuǎn)運(yùn)（biotransport）:是指外源化學(xué)物主要107二、生物膜(biomembrane)

生物膜是細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的總稱。

(包括：質(zhì)膜、核膜、線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和溶酶體膜等)植物細(xì)胞結(jié)構(gòu)P3211二、生物膜(biomembrane)生物膜是細(xì)胞膜和細(xì)10812109

生物膜的結(jié)構(gòu)：流動(dòng)鑲嵌模型生物膜的主要組成成分：

脂質(zhì)蛋白少量的糖13生物膜的結(jié)構(gòu)：流動(dòng)鑲嵌模型110生物膜的模式結(jié)構(gòu)圖磷脂分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)14生物膜的模式結(jié)構(gòu)圖磷脂分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)111生物膜主要有三個(gè)功能：①隔離功能，包繞和分隔內(nèi)環(huán)境②是進(jìn)行很多重要生化反應(yīng)和生命現(xiàn)象的場(chǎng)所③內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障15生物膜主要有三個(gè)功能：112簡(jiǎn)單擴(kuò)散膜孔濾過(guò)易化擴(kuò)散被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞吞作用胞吐作用膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)高→低低→高三、生物轉(zhuǎn)運(yùn)

耗能耗能16簡(jiǎn)單擴(kuò)散被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞吞作用膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)高→低低→高三、1131、簡(jiǎn)單擴(kuò)散（又稱脂溶擴(kuò)散）是指外源化學(xué)物在體內(nèi)由生物膜的分子濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)擴(kuò)散，當(dāng)兩側(cè)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，擴(kuò)散即中止。隨濃度梯度，不需要消耗能量；毒物與生物膜不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)；生物膜不具有主動(dòng)性，只相當(dāng)于物理過(guò)程。（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)

毒理學(xué)意義：在一般情況下，大部分外源化學(xué)物是通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散進(jìn)行生物轉(zhuǎn)運(yùn)的。171、簡(jiǎn)單擴(kuò)散（又稱脂溶擴(kuò)散）（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passiv114非極性的小分子：氧氣、二氧化碳、氮?dú)饪梢钥焖偻ㄟ^(guò)不帶電荷的極性分子：水、尿素、甘油等可以通過(guò)分子量略小的分子：葡萄糖、蔗糖等難以通過(guò)帶電荷的離子：氫離子、鈉離子、鉀離子、氯離子等高度不易通過(guò)。18非極性的小分子：氧氣、二氧化碳、氮?dú)饪梢钥焖偻ㄟ^(guò)115

影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散的因素有：

生物膜兩側(cè)濃度梯度差外來(lái)化合物在脂質(zhì)中的溶解度

脂/水分配系數(shù)：外源化合物在脂相中的濃度與水相中的濃度的比值。

只有既易溶于脂肪又易溶于水的化合物，才最容易透過(guò)生物膜進(jìn)行擴(kuò)散。外來(lái)化合物的電離或離解狀態(tài)和體液中的PH生物膜兩側(cè)體液的蛋白質(zhì)濃度和與蛋白質(zhì)結(jié)合的親和力酒精酸堿19影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散的因素有：酒精酸堿1162、濾過(guò)（水溶擴(kuò)散）濾過(guò)是外源化學(xué)物透過(guò)生物膜上親水性孔道的過(guò)程，依靠生物膜兩側(cè)的滲透壓梯度和液體靜壓的作用。影響因素：化學(xué)物分子量的大小。4nm孔道：>200的分子不通過(guò)70nm孔道：>60000分子不通過(guò)

毒理學(xué)意義：水及一些溶于水而不溶于脂質(zhì)的物質(zhì)，可通過(guò)濾過(guò)完成生物轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。

202、濾過(guò)（水溶擴(kuò)散）毒理學(xué)意義：水及一些溶于水而不溶于117

3、易化擴(kuò)散（又稱為載體擴(kuò)散）

非脂溶性或脂溶性很小的物質(zhì)，借助于細(xì)胞膜上的運(yùn)載蛋白或通道蛋白的幫助，順濃度梯度和（或）順電位梯度（電位差）通過(guò)細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，稱為易化擴(kuò)散，也可稱為促進(jìn)擴(kuò)散。

包括：以載體為中介的易化擴(kuò)散以通道為中介的易化擴(kuò)散

如，葡萄糖由胃腸道進(jìn)入血液，由血漿進(jìn)入紅細(xì)胞，并由血液進(jìn)入神經(jīng)組織，都是通過(guò)載體擴(kuò)散213、易化擴(kuò)散（又稱為載體擴(kuò)散）如，葡萄糖由胃腸道進(jìn)2、什么是分布？機(jī)體內(nèi)外源化學(xué)物的貯存庫(kù)有哪些？按照使用的用途不同，我國(guó)《食品添加劑分類和代碼》中將食品添加劑分為21類（不包括香料）3、脂肪組織作為貯存庫(kù)可能成為一種游離型化學(xué)物的來(lái)源，具有潛在的慢性中毒的危害生物膜的結(jié)構(gòu)：流動(dòng)鑲嵌模型第四節(jié)分布（distribution）濾過(guò)是外源化學(xué)物透過(guò)生物膜上親水性孔道的過(guò)程，依靠生物膜兩側(cè)的滲透壓梯度和液體靜壓的作用。隨濃度梯度，不需要消耗能量；①隔離功能，包繞和分隔內(nèi)環(huán)境外源化學(xué)物是通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散進(jìn)行生物轉(zhuǎn)運(yùn)的。(3)其它屏障O-脫烷基和S-脫烷基反應(yīng)①隔離功能，包繞和分隔內(nèi)環(huán)境腎臟有兩種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，負(fù)責(zé)外源化學(xué)物由體內(nèi)向體外的排泄肝臟的首過(guò)效應(yīng)和腸道吸收處發(fā)生的外源化學(xué)物代謝現(xiàn)象都是進(jìn)入體循環(huán)前的代謝和排泄。（二）動(dòng)物性有害物質(zhì)2、胞吐：某些大分子物質(zhì)也可通過(guò)被生物膜包裹，再?gòu)募?xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外的過(guò)程，又稱為出胞作用。④致癌物，如蘇鐵素（一）與血漿蛋白結(jié)合動(dòng)態(tài)平衡一般通過(guò)呼吸道途徑吸收的外源化學(xué)物，吸收快的是衍生毒物是食品在制造、加工（包括烹調(diào)）或貯放過(guò)程中化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)形成的（或潛在）有毒物質(zhì)。118

由載體中介的易化擴(kuò)散示意圖2、什么是分布？機(jī)體內(nèi)外源化學(xué)物的貯存庫(kù)有哪些？22由載119由通道中介的易化擴(kuò)散23由通道中介的易化擴(kuò)散120（二）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）

外源化學(xué)物透過(guò)生物膜由低濃度處向高濃度處移動(dòng)的過(guò)程。24（二）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）121主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：（P35）可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，消耗一定的代謝能量轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程需要載體參加載體有一定的容量主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有一定的選擇性競(jìng)爭(zhēng)抑制

脂溶性低的化學(xué)物解磷定25主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：（P35）可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，消耗一定的代122主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)被吸收進(jìn)入體內(nèi)的外源化學(xué)物的排泄過(guò)程也很重要。腎臟有兩種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，負(fù)責(zé)外源化學(xué)物由體內(nèi)向體外的排泄肝臟系統(tǒng)中至少有三種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，分別負(fù)責(zé)有機(jī)酸、有機(jī)堿和中性化合物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)神經(jīng)系統(tǒng)有兩個(gè)，能夠分別將有機(jī)酸和有機(jī)堿運(yùn)離腦脊液。26主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)被吸收進(jìn)入體內(nèi)的外源化學(xué)物的排泄過(guò)程也很重要。1232712428經(jīng)靜脈、腹腔、皮下和肌肉注射定義：指經(jīng)過(guò)氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于Ⅱ相反應(yīng)的底物。是由谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶催化而進(jìn)行的。脂/水分配系數(shù)接近于1的化合物易被吸收入血液。神經(jīng)系統(tǒng)有兩個(gè)，能夠分別將有機(jī)酸和有機(jī)堿運(yùn)離腦脊液。一些含有羧基的外源化學(xué)物，如有機(jī)酸可與氨基酸結(jié)合。腸肝循環(huán)的毒理學(xué)意義：由于有些外源化學(xué)物再次排泄的主要途徑：肝臟的首過(guò)作用（firstpasseffect）：由于消化道血液循環(huán)的特點(diǎn)，除口腔和直腸外，從胃和腸吸收到局部血管的物質(zhì)都要匯入肝-門靜脈，到達(dá)肝臟，在肝臟中進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化后再進(jìn)入體循環(huán)。連接角質(zhì)層,阻止水溶性物質(zhì)肝臟系統(tǒng)中至少有三種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，分別負(fù)責(zé)有機(jī)酸、有機(jī)堿和中性化合物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)消化道主要吸收水或食物毒理學(xué)意義：在一般情況下，大部分③內(nèi)皮細(xì)胞的小洞和裂隙少1、遺傳因素：種屬差異、個(gè)體差異吞噬（入胞）：固體外源化學(xué)物被伸出的生物膜包圍，然后并入細(xì)胞內(nèi)，達(dá)到轉(zhuǎn)運(yùn)的目的。定義：外源化學(xué)物通過(guò)吸收進(jìn)入血液和體液后，隨血流和淋巴液分散到全身各組織的過(guò)程稱為分布。腎小管重吸收（簡(jiǎn)單擴(kuò)散、載體轉(zhuǎn)運(yùn)）70nm孔道：>60000分子不通過(guò)一、外源化學(xué)物分布的毒理學(xué)意義125

（三）、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)

顆粒物和大分子物質(zhì)

1、吞噬作用、吞飲作用

2、胞吐（出胞作用）

經(jīng)靜脈、腹腔、皮下和肌肉注射29（三）、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cyt126吞噬（入胞）：固體外源化學(xué)物被伸出的生物膜包圍，然后并入細(xì)胞內(nèi)，達(dá)到轉(zhuǎn)運(yùn)的目的。胞飲（吞飲）：液體外源化學(xué)物被伸出的生物膜包圍，然后并入細(xì)胞內(nèi)，達(dá)到轉(zhuǎn)運(yùn)的目的。30吞噬（入胞）：固體外源化學(xué)物被伸出的生物膜包圍，然后并入1272、胞吐：某些大分子物質(zhì)也可通過(guò)被生物膜包裹，再?gòu)募?xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外的過(guò)程，又稱為出胞作用。

膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)需要消耗能量。出胞作用312、胞吐：某些大分子物質(zhì)也可通過(guò)被生物膜包裹，再?gòu)募?xì)胞內(nèi)128

吸收是指外源化學(xué)物從接觸部位通過(guò)生物膜屏障進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。

主要途徑：

呼吸道

主要吸收氣體和小顆粒氣溶膠

消化道

主要吸收水或食物

皮膚

任何與之接觸的物質(zhì)都有可能

注射吸收：皮下、肌肉、靜脈、腹腔P36第三節(jié)吸收(absoption)32吸收是指外源化學(xué)物從接觸部位通過(guò)生物膜屏障進(jìn)入血液循環(huán)129一、經(jīng)消化道（胃腸道）吸收

是主要吸收途徑主要吸收部位：小腸吸收方式？簡(jiǎn)單擴(kuò)散：胃、小腸

如苯甲酸、苯胺濾過(guò)胞吞作用

如偶氮染料顆粒主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

33一、經(jīng)消化道（胃腸道）吸收130胃組織學(xué)結(jié)構(gòu)HE染色40倍HE染色400倍34胃組織學(xué)結(jié)構(gòu)HE染色40倍HE染色400倍脂/水分配系數(shù)：外源化合物在脂相中的濃度與水相中的濃度的比值。進(jìn)入血液的外源化學(xué)物在某些器官組織蓄積而濃度較高，如果外源化學(xué)物對(duì)這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱為貯存庫(kù)(storagedepot)如DDT、六六六外源化學(xué)物代謝的一般模式圖生物膜的結(jié)構(gòu)：流動(dòng)鑲嵌模型在喜食熏魚的北歐國(guó)家—冰島、芬蘭、挪威，胃癌的發(fā)病率非常高，我國(guó)胃癌和食道癌高發(fā)區(qū)的居民也有喜食煙熏肉和腌制蔬菜的習(xí)慣。皮膚組織學(xué)結(jié)構(gòu)示意圖（2）少量的糖一般通過(guò)呼吸道途徑吸收的外源化學(xué)物，吸收快的是甲基來(lái)自蛋氨酸，生物胺類與甲基結(jié)合而被解毒排泄。在喜食熏魚的北歐國(guó)家—冰島、芬蘭、挪威，胃癌的發(fā)病率非常高，我國(guó)胃癌和食道癌高發(fā)區(qū)的居民也有喜食煙熏肉和腌制蔬菜的習(xí)慣。毒理學(xué)意義：水及一些溶于水而不溶于脂質(zhì)的物質(zhì)，3、肺泡的通氣量和肺的血流量（通氣與血流比值）醇類，酚類和胺類的代謝產(chǎn)物與硫酸結(jié)合形成硫酸酯。定義：指經(jīng)過(guò)氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于Ⅱ相反應(yīng)的底物。肝臟的首過(guò)作用（firstpasseffect）：由于消化道血液循環(huán)的特點(diǎn)，除口腔和直腸外，從胃和腸吸收到局部血管的物質(zhì)都要匯入肝-門靜脈，到達(dá)肝臟，在肝臟中進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化后再進(jìn)入體循環(huán)。代謝活化：外源化學(xué)物經(jīng)生物學(xué)轉(zhuǎn)化使其毒性增強(qiáng)，甚至可使機(jī)體產(chǎn)生致畸、致癌效應(yīng)的代謝過(guò)程，又稱為生物活化。白俄羅斯1986年發(fā)生的切爾諾貝利核電站事故，皮膚、骨骼肌、結(jié)締組織、脂肪只相當(dāng)于物理過(guò)程。131小腸結(jié)構(gòu)小腸絨毛脂/水分配系數(shù)：外源化合物在脂相中的濃度與水相中的濃度的比值132

影響胃腸道吸收的因素：1、胃腸道的蠕動(dòng)情況2、外源化學(xué)物的分子結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)

脂溶性、分散度較大的外源化學(xué)物易于吸收3、胃腸道的酸堿度4、胃腸道中的某些物質(zhì)及菌叢

芳香硝基化合物還原成芳香胺（致癌、致甲狀腺腫）36影響胃腸道吸收的因素：133

肝臟的首過(guò)作用（firstpasseffect）：由于消化道血液循環(huán)的特點(diǎn)，除口腔和直腸外，從胃和腸吸收到局部血管的物質(zhì)都要匯入肝-門靜脈，到達(dá)肝臟，在肝臟中進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化后再進(jìn)入體循環(huán)。首過(guò)作用現(xiàn)在將在吸收部位發(fā)生代謝再進(jìn)入體循環(huán)的現(xiàn)象都理解為首過(guò)效應(yīng)。肝臟的首過(guò)效應(yīng)和腸道吸收處發(fā)生的外源化學(xué)物代謝現(xiàn)象都是進(jìn)入體循環(huán)前的代謝和排泄。補(bǔ)37肝臟的首過(guò)作用（firstpasseffe134

二、經(jīng)呼吸道吸收

肺是呼吸道中主要的吸收器官，以肺泡吸收為主主要吸收氣體、小顆粒氣溶膠和脂水分配系數(shù)較高的物質(zhì)不經(jīng)過(guò)肝臟的生物轉(zhuǎn)化，直接進(jìn)入體循環(huán)而分布全身主要通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式吸收38二、經(jīng)呼吸道吸收135呼吸道分布示意圖39呼吸道分布示意圖136（一）氣態(tài)外源化學(xué)物經(jīng)肺吸收的影響因素：1、氣態(tài)物的濃度、在血液中的溶解度

即毒物在吸入空氣中的分壓（或稱張力）

血-氣分配系數(shù)：在飽和狀態(tài)時(shí)，氣體在血液中的質(zhì)量濃度（mg/L）與肺泡氣中質(zhì)量濃度（mg/L）之比。2、溶解度和相對(duì)分子質(zhì)量非脂溶性的物質(zhì)，相對(duì)分之質(zhì)量越大吸收越慢脂溶性的物質(zhì)，脂/水分配系數(shù)越大吸收越快3、肺泡的通氣量和肺的血流量（通氣與血流比值）

40（一）氣態(tài)外源化學(xué)物經(jīng)肺吸收的影響因素：137（二）氣溶膠外源化學(xué)物經(jīng)肺吸收的影響因素：

1、粒子大小決定了氣溶膠的沉積部位一般只有直徑小于2μm的才能到達(dá)肺泡

2、水溶性水溶性大者易被吸收、毒性較強(qiáng)溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度低的氣溶膠易到達(dá)肺泡被吸收2μm41（二）氣溶膠外源化學(xué)物經(jīng)肺吸收的影響因素：2μm138經(jīng)呼吸道吸收的外源化學(xué)物與經(jīng)消化道吸收的相比，在進(jìn)入體循環(huán)之前有何不同？前者不會(huì)隨同肝門靜脈血流進(jìn)入肝臟，未經(jīng)肝臟的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程。

一般通過(guò)呼吸道途徑吸收的外源化學(xué)物，吸收快的是氣體、小顆粒氣溶膠以及脂/水分配系數(shù)較高的物質(zhì)。42經(jīng)呼吸道吸收的外源化學(xué)物與經(jīng)消化道吸收的相比，在進(jìn)入體循139皮膚組織學(xué)結(jié)構(gòu)示意圖（2）表皮真皮皮下組織角質(zhì)層透明層顆粒層生發(fā)層基底層：生成新表皮細(xì)胞乳頭層：輸送養(yǎng)分、含水分、彈性蛋白網(wǎng)狀層：含水分、彈性蛋白、膠原蛋白、提供張力

三、經(jīng)皮膚吸收43皮膚組織學(xué)結(jié)構(gòu)示意圖（2）表皮真皮皮下組織角質(zhì)層透明層顆140外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收的兩條途徑外源化學(xué)物表皮毛囊、汗腺、皮脂腺

表皮角質(zhì)層,阻止MW>300

連接角質(zhì)層,阻止水溶性物質(zhì)

基底膜血液主要途徑占表皮面積的0.1-1%44外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收的兩條途徑外源化學(xué)物表皮毛囊、汗腺、皮膚完整性、角質(zhì)層的厚度腎小管分泌（又叫主動(dòng)排泌）吞噬（入胞）：固體外源化學(xué)物被伸出的生物膜包圍，然后并入細(xì)胞內(nèi)，達(dá)到轉(zhuǎn)運(yùn)的目的。腸肝循環(huán)的毒理學(xué)意義：由于有些外源化學(xué)物再次（三）化學(xué)毒物與組織器官的親和力（二）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）肝臟系統(tǒng)中至少有三種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，分別負(fù)責(zé)有機(jī)酸、有機(jī)堿和中性化合物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)8、什么是毒物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制？聯(lián)苯胺是染料工業(yè)的重要中間體，常用于制造偶氮染料、橡膠硬化劑和塑料薄膜等。醇類，酚類和胺類的代謝產(chǎn)物與硫酸結(jié)合形成硫酸酯。第二節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)2、什么是分布？機(jī)體內(nèi)外源化學(xué)物的貯存庫(kù)有哪些？代謝活化：外源化學(xué)物經(jīng)生物學(xué)轉(zhuǎn)化使其毒性增強(qiáng)，甚至可使機(jī)體產(chǎn)生致畸、致癌效應(yīng)的代謝過(guò)程，又稱為生物活化。（四）特殊屏障作用：定義：指經(jīng)過(guò)氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于Ⅱ相反應(yīng)的底物。體內(nèi)有毒金屬和環(huán)氧化物能與谷胱甘肽結(jié)合而被解毒。腎臟、小腸、肺臟和皮膚）呼吸道主要吸收氣體和小顆粒氣溶膠皮膚、骨骼肌、結(jié)締組織、脂肪尿排泄：腎小球過(guò)濾+腎小管分泌－腎小管再吸收141外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收的兩個(gè)階段穿透階段吸收階段

吸收方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散皮膚完整性、角質(zhì)層的厚度45外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收的兩個(gè)階段142影響皮膚吸收的因素：

外源化學(xué)物的理化性質(zhì)相對(duì)分子量、脂溶性脂/水分配系數(shù)接近于1的化合物易被吸收入血液。皮膚血流速度和出汗的狀況皮膚完整性、角質(zhì)層的厚度皮膚的通透性部位差異:陰囊>腹部>額部>背部>足底種屬差異：大鼠和兔的皮膚通透性好，豚鼠、豬和猴的皮膚通透性與人接近46影響皮膚吸收的因素：143四、其它途徑經(jīng)眼吸收經(jīng)胎盤吸收經(jīng)靜脈、腹腔、皮下和肌肉注射47四、其它途徑144第四節(jié)分布（distribution）一、外源化學(xué)物分布的毒理學(xué)意義定義：外源化學(xué)物通過(guò)吸收進(jìn)入血液和體液后，隨血流和淋巴液分散到全身各組織的過(guò)程稱為分布。毒物分布的特點(diǎn)：不均勻分布毒理學(xué)意義：研究化學(xué)毒物在體內(nèi)的分布規(guī)律，有利于了解化學(xué)毒物的靶器官和貯存庫(kù)，進(jìn)而探討其中毒規(guī)律和防治措施。48第四節(jié)分布（distribution）一、外源化學(xué)145二、影響外源化學(xué)物分布的因素（一）與血漿蛋白結(jié)合

動(dòng)態(tài)平衡

（二）組織器官的血流速度

化學(xué)毒物初始分布主要取決于組織器官的灌注速率，灌注好的器官，化學(xué)毒物濃度高。灌注速率高的器官：心、肝、腎、腦、肺、腎上腺、甲狀腺灌注速率低的器官：皮膚、骨骼肌、結(jié)締組織、脂肪49二、影響外源化學(xué)物分布的因素（一）與血漿蛋白結(jié)合動(dòng)146（三）化學(xué)毒物與組織器官的親和力

進(jìn)入血液的外源化學(xué)物在某些器官組織蓄積而濃度較高，如果外源化學(xué)物對(duì)這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱為貯存庫(kù)(storagedepot)50（三）化學(xué)毒物與組織器官的親和力147

體內(nèi)的貯存庫(kù)1、與血漿蛋白結(jié)合作為貯存庫(kù)血漿白蛋白，CO與Hb具有高度親和力2、肝和腎作為貯存庫(kù)

肝、腎既是毒物貯存的場(chǎng)所，又是重要的轉(zhuǎn)化和排泄器官。3、脂肪組織作為貯存庫(kù)

如DDT、六六六4、骨骼組織作為貯存庫(kù)

鉛有40%可沉積于骨骼中

51體內(nèi)的貯存庫(kù)148化學(xué)毒物在體內(nèi)貯存的兩重含義：對(duì)急性中毒具有保護(hù)作用，減少在靶器官中的外源化學(xué)物的量可能成為一種游離型化學(xué)物的來(lái)源，具有潛在的慢性中毒的危害52化學(xué)毒物在體內(nèi)貯存的兩重含義：149（四）特殊屏障作用：

(1)血-腦屏障

(blood-brainbarrier)

定義：是指毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和聚集包圍毛細(xì)血管的星形膠質(zhì)細(xì)胞的軟腦膜組成的一種特殊的功能結(jié)構(gòu)。53（四）特殊屏障作用：150血腦屏障結(jié)構(gòu)血腦屏障結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：①毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞相互連接比較緊密②腦組織毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞無(wú)胞飲作用③內(nèi)皮細(xì)胞的小洞和裂隙少④基底膜外的星影膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量多，而且星形膠質(zhì)細(xì)胞間的連接點(diǎn)也很緊密⑤星形膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生粘多糖類物質(zhì)，分泌到內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞之間．增加粘合性。星形(神經(jīng))膠質(zhì)細(xì)胞基底膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接點(diǎn)54血腦屏障結(jié)構(gòu)血腦屏障結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：星形(神經(jīng))膠質(zhì)細(xì)胞基底膜151(2)胎盤屏障

位于母體血液循環(huán)系統(tǒng)與胚胎之間的幾層細(xì)胞結(jié)構(gòu)。(3)其它屏障

如：血-眼屏障，血-睪屏障55(2)胎盤屏障152胎盤屏障結(jié)構(gòu)合體滋養(yǎng)層細(xì)胞滋養(yǎng)層和基膜絨毛結(jié)締組織絨毛毛細(xì)血管56胎盤屏障結(jié)構(gòu)合體滋養(yǎng)層細(xì)胞滋養(yǎng)層和基膜絨毛結(jié)締組織絨毛毛153第五節(jié)排泄