糖尿病實驗室診斷及意義

糖尿病及其實驗室診斷

第1頁，共25頁。目錄糖尿病概述糖尿病診斷與分型糖尿病血清學檢測InsulinC-PPro-insulinGAD65IAAICAIA-2第2頁，共25頁。概述世界衛(wèi)生組織（WHO）將糖尿病定義為：一種由多種病因?qū)е碌?、以慢性高血糖為特征并伴有胰島素分泌不足、胰島素作用缺陷或二者同時存在而導致的碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂的代謝性疾病。遺傳因素環(huán)境因素共同作用高血糖為特征各種器官并發(fā)癥慢性全身性代謝疾?。ㄒ唬└攀黾傲餍胁W糖尿病是一種不可根治但能控制的疾病，早診斷，早治療，早控制，早受益第3頁，共25頁。目前常用的診斷標準和分類有WHO1999標準和美國糖尿病學會（ADA）2003年標準。我國目前采用WHO1999糖尿病診斷標準和糖代謝狀態(tài)分類。糖代謝分類靜脈血漿葡萄糖（mmol/L）FBG2hPBG正常血糖（NGR）＜6.1＜7.8空腹血糖受損（IFG）6.1—7.0＜7.8糖耐量減低（IGT）＜7.0≥7.8—＜11.1糖尿病（DM）≥7.0≥11.1IFG或IGT統(tǒng)稱為糖調(diào)節(jié)受損（IGR，即糖尿病前期）糖尿病診斷應盡可能依據(jù)靜脈血漿血糖，而不是毛細血管學的血糖檢測結(jié)果。血糖的正常值和糖代謝異常的診斷切點主要依據(jù)血糖值與糖尿病并發(fā)癥的關(guān)系來確定。糖代謝狀態(tài)分類糖代謝狀態(tài)分類（WHO1999）第4頁，共25頁。糖尿病診斷（WHO1999標準）診斷標準靜脈血漿葡萄糖水平mmol/L(1)糖尿病癥狀（高血糖所導致的多飲、多食、多尿、體重下降、肌膚瘙癢、視力模糊等急性代謝紊亂表現(xiàn))+隨機血糖≥11.1或(2)空腹血糖(FPG)≥7.0或(3)OGTT試驗2h血糖≥11.1無糖尿病癥狀者，需改日重復檢查注：空腹狀態(tài)指至少8h沒有進食熱量，隨機血糖不考慮上次用餐時間，一天中任意時間的血糖，不能用來診斷空腹血糖受損（IFG）或糖耐量異常（IGT）第5頁，共25頁。美國糖尿病學會（ADA）于2010年1月正式發(fā)布糖化血紅蛋白HbA1c作為糖尿病第4條診斷標準，其診斷標準為HbA1c≥6.5%。糖化血紅蛋白HbA1c第6頁，共25頁。臨床分型特點1型糖尿病(占5-10%)自身免疫性特發(fā)性β細胞被破壞，常導致胰島素絕對缺乏2型糖尿病(占90-95%)胰島素抵抗及（或）胰島素分泌缺陷妊娠糖尿病在妊娠期間出現(xiàn)或第一次被診斷其他特殊類型糖尿病β細胞功能基因缺陷胰島素作用的基因缺陷胰腺外分泌病內(nèi)分泌病藥物或化學制劑感染不常見的免疫介導糖尿病其他與糖尿病相關(guān)的遺傳綜合征糖尿病分型第7頁，共25頁。1型糖尿病曾稱為胰島素依賴型糖尿病IDDM或青少年型糖尿病。感染(尤其是病毒感染)、毒物等因素誘發(fā)機體產(chǎn)生異常自身體液和細胞免疫應答，導致胰島β細胞損傷，胰島素分泌減少，多數(shù)患者體內(nèi)可檢出抗胰島β細胞抗體。1型糖尿病可能的病因?qū)W因素非遺傳遺傳病毒感染（例如：巨細胞病毒，柯薩奇病毒）人類白細胞抗原（HLA）相關(guān)早期嬰兒飲食（母乳喂養(yǎng)早期斷奶/牛奶的早期使用）非HLA相關(guān)圍產(chǎn)期感染毒素（例如：飲食亞硝胺、洛霉素、刀豆素A）疫苗注射第8頁，共25頁。2型糖尿病曾稱為非胰島素依賴型糖尿病NIDDM。人體自身能夠產(chǎn)生胰島素，但細胞無法對其作出反應，以胰島素抵抗為主，伴胰島素分泌相對不足，至以胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗。2型糖尿病病原學因素和風險因素遺傳因素：

遺傳標記，家族史，thrifty基因行為和生活習慣相關(guān)風險因素：

肥胖

體育運動

飲食

生活壓力

西方化，城市化，現(xiàn)代化人口統(tǒng)計學特征：

性別，年齡，種族代謝因素和二型糖尿病的中間過程分類：IGT葡萄糖耐量減低IR胰島素抵抗

妊娠相關(guān)因素（妊娠糖尿病，子女糖尿?。┑?頁，共25頁。特點1型2型患病率(%)約0.5%2-5%發(fā)病年齡多＜30歲，高峰12-14歲多＞40歲，高峰60-65歲起病體重正常或消瘦60%~80%超重或肥胖起病情況多數(shù)起病急，癥狀典型起病緩，可長時間無自覺癥狀有較強的2型糖尿病家族史急性代謝紊亂并發(fā)癥酮癥傾向大，易發(fā)生酮癥酸中毒酮癥傾向小，50歲以上易發(fā)生高滲性高血糖狀態(tài)胰島素/C肽低下或缺乏早期正?；蛏?，但一相分泌缺失，晚期低下或缺乏；釋放峰值延遲抗體ICA、GAD65、IAA、IA-2陽性ICA、GAD65、IAA、IA-2陰性治療依賴胰島素治療飲食+運動+OAD也需胰島素1型與2型糖尿病的比較第10頁，共25頁。妊娠糖尿病（GDM）妊娠期間首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的糖尿病或糖耐量減低，發(fā)病率為1%-3%妊娠前已知有糖尿病者稱之為糖尿病合并妊娠產(chǎn)后6周需復查口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）,重新確定診斷正常空腹血糖調(diào)節(jié)受損（IFG）或葡萄糖耐量異常（IGT）糖尿病→重新分型第11頁，共25頁。糖尿病慢性并發(fā)癥的分類微血管糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病腎臟病變糖尿病神經(jīng)病變糖尿病足

大血管心腦血管病糖尿病并發(fā)癥危害嚴重，影響患者生存質(zhì)量，帶來巨大的經(jīng)濟負擔，應積極預防和控制糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。下肢血管病變第12頁，共25頁。反映胰島細胞分泌功能胰島自身免疫性抗體在免疫系統(tǒng)攻擊β細胞的疾病進程和表現(xiàn)等病理產(chǎn)生過程中發(fā)揮重要作用；同時這些抗體也是1型糖尿病重要的風險和疾病預測因子。糖尿病血清學檢測第13頁，共25頁。人胰島素原是由胰島素和c肽組成，是胰島素和C肽的前體。1、胰島素原(proinsulin)臨床意義：糖尿病：1型糖尿病患者的胰島素原升高胰島B細胞瘤：胰島B細胞腫瘤自發(fā)分泌增多，導致胰島素原的濃度升高腎臟疾病：腎臟代謝能力下降，導致胰島素原濃度升高家族性高胰島素原血癥：酶缺陷導致胰島素原不能正常分解而濃度升高生理功能：胰島素原生理作用與胰島素相似，其生物活性僅為胰島素的1/10-1/5，但其半衰期比胰島素要長。第14頁，共25頁。由胰島B細胞分泌的由兩條氨基酸肽鏈組成一種激素。通過細胞胞泌作用，釋放入血液。它是體內(nèi)唯一能降低血糖的激素。胰島素（INSULIN）生理功能胰島素在其它激素的配合下，調(diào)節(jié)糖、蛋白質(zhì)和脂肪的合成與分解代謝，而它最重要的作用是促進三大物質(zhì)在體內(nèi)的貯存。臨床意義升高：胰島B細胞瘤或者胰島β細胞增生、2型糖尿病、胰島素結(jié)構(gòu)異樣、胰島素受體異樣，肥胖、胰島素自身免疫綜合征、外源胰島素的進入、妊娠、肝硬化等。降低：胰腺病或胰腺炎并發(fā)胰島功能損壞、1型糖尿病。第15頁，共25頁。臨床意義：準確反映β細胞合成與分泌功能，鑒別低血糖原因有助于細胞β細胞瘤的診斷（陽性患者C肽明顯升高）及判斷胰島素瘤手術(shù)效果肥胖、肝硬化、腎功能不全、肢端肥大癥、巨人癥和口服避孕藥可使血中C肽增高垂體功能低下癥、腎上腺皮質(zhì)功能低下、饑餓、繼發(fā)性胰腺損傷和慢性胰腺炎可使C肽減低C肽（C-PEPTIDE）C肽是從胰島素原裂解下來的氨基酸殘基單鏈化合物，其分泌量與胰島素呈等量分子分泌。C肽沒有生物活性，是胰島功能較穩(wěn)定的觀察指標。正常人、Ⅰ型DM與Ⅱ型DM肥胖者人血漿C肽濃度對比01530456090120150180min口服100g葡萄糖血漿C肽濃度(μu/ml)II型糖尿病肥胖者正常人I型糖尿病時間C肽釋放試驗較準確反映胰島β細胞合成和釋放胰島素功能根據(jù)血糖和胰島素或C肽的比值可判斷是否存在胰島素抵抗第16頁，共25頁。谷氨酸脫羧酶抗體在患者出現(xiàn)1型糖尿病臨床表現(xiàn)前便可出現(xiàn)，是最早出現(xiàn)的自身抗體。GAD抗原抗體復合物可作用于胰島細胞，使其遭受免疫損害。谷氨酸脫羧酶抗體(GAD65)診斷1型糖尿病最早出現(xiàn)的免疫學指標，在臨床癥狀出現(xiàn)之前的較長時間即可出現(xiàn)新發(fā)現(xiàn)的1型糖尿病患者GAD65的陽性率為75%~84%，且陽性率不隨病程的延長而下降，2型糖尿病的陽性率僅0~4%。有助于區(qū)分1型和2型糖尿病從2型糖尿病患者中鑒別遲發(fā)型1型糖尿病GAD65陽性對初診為2型糖尿病的患者，則提示胰島β細胞將逐漸破壞，最終可能發(fā)展為1型糖尿病?？煽紤]早期干預治療作為普查手段，篩查1型糖尿病的高危人群和個體預后在1型糖尿病患者一級親屬和高危人群中，GAD65比其他抗體更具有預測價值第17頁，共25頁。胰島素抗體通常是使用胰島素制劑的患者，由于外源胰島素的異源性或免疫源性，刺激患者免疫反應而產(chǎn)生的相應抗體。能夠中和血液中胰島素，延緩胰島素降解，而延長胰島素的半衰期，其抗原抗體復合物能夠引起微血管的損傷?？挂葝u素抗體（IAA）診斷IAA在1型糖尿病患者中陽性率高，是最早出現(xiàn)的自身抗體之一。1型糖尿病的免疫學指標之一。新診斷的1型糖尿病患者陽性率為40%-50%預后判斷1型糖尿病預后：胰島素釋放曲線低下而檢測胰島素抗體滴度偏高，說明患者不是胰島功能衰竭，提示病情穩(wěn)定意義指導胰島素依賴性糖尿病病人的治療：檢測IAA可指導胰島素的用量，為耐藥性糖尿病治療提供了依據(jù)。抗體滴度高時，可適度增加速效胰島素，抗體滴度低時，則改用長效胰島素胰島素抗藥性評價，監(jiān)測病人對胰島素劑量反應的變化第18頁，共25頁?？挂葝u細胞抗體（ICA）胰島細胞抗體（Isletcellautoantibodies，ICA）是與胰島細胞反應的多克隆抗體的總稱。診斷ICA為1型糖尿病的特異性免疫學指標之一，在兒童和青少年其靈敏度達70%-90%，但以后隨著發(fā)病年齡的增加而降低，ICA存在時間非常短，多數(shù)患者的ICA滴度在發(fā)病后逐漸下降。起病后3年陽性檢出率約20%作為糖尿病的分型指標。新發(fā)現(xiàn)的1型糖尿病患者陽性率80%，常在臨床發(fā)病前期即可測出，而2型糖尿病患者陽性率僅1.5%-8.3%作為胰腺移植術(shù)后監(jiān)測指標。胰腺移植后，患者血中出現(xiàn)ICA陽性者易發(fā)生排斥反映預

后ICA與1型糖尿病發(fā)病風險有著很好的相關(guān)性，隨著ICA滴度的增加1型糖尿病發(fā)病風險呈現(xiàn)增高的趨勢判斷2型糖尿病的轉(zhuǎn)歸。臨床發(fā)病表現(xiàn)為2型糖尿病患者，ICA陽性還預示著可能發(fā)展為1型糖尿病第19頁，共25頁。ICA檢測為10-19JDFu(JuvenileDiabetesFoundationunite)的49人中有5人發(fā)展為胰島素依賴型糖尿?。↖DDM），在這組人群里IDDM十年發(fā)病風險為34%；ICA為20-79JDFu的38人中有7人發(fā)展為糖尿病，IDDM十年發(fā)病風險為52%；ICA大于等于80JDFu的14人中有6人發(fā)展為IDDM，累積IDDM五年發(fā)病率為63%，五年后此組人群僅有一人沒患糖尿病。三組生存曲線存在顯著差異。第20頁，共25頁。抗蛋白酪氨酸磷酸酶樣蛋白質(zhì)抗體（IA-2）1994年在1型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)一種新的抗體，其針對的胰島細胞抗原為蛋白酪氨酸磷酸酶（proteintyrosinephosphatase，PTP）跨膜蛋白，后稱為抗蛋白酪氨酸磷酸酶樣蛋白質(zhì)抗體。診斷IA-2對I型糖尿病的診斷具有較高的靈敏度及特異性預后在1型糖尿病臨床發(fā)生之前往往就會出現(xiàn)胰島自身免疫性抗體的存在，通過這些抗體的檢測，能夠及早地預測I型糖尿病的的發(fā)生不同抗體出現(xiàn)得越多，患糖尿病的概率大大增加第21頁，共25頁。胰島素自身抗體(IAA),谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)、胰島細胞抗體(ICA),抗蛋白酪氨酸磷酸酶樣蛋白質(zhì)抗體(IA-2)均是1型糖尿病患者體內(nèi)產(chǎn)生的自身免疫性抗體.通過聯(lián)合不同1型糖尿病相關(guān)的自身免疫性抗體，可以大大提高1型糖尿病的檢出率。胰島自身免疫性抗體聯(lián)合檢測（單位：%）高靈敏度策略（≥1抗體陽性）高特異性策略（≥2抗體陽性）靈敏度特異性靈敏度特異性一項測定GAD9199--ICA74100--IA-27499--IAA4999--兩項聯(lián)合測定IA-2，GAD989967100IA-2，IAA779947100IA-2，ICA889960100GAD，IAA939847100GAD，ICA989967100IAA，ICA799944100四種胰島自身抗體的不同組合對于糖尿病診斷靈敏度和特異性匯總第22頁，共25頁。（單位：%）高靈敏度策略（≥1抗體陽性）高特異性策略（≥2抗體陽性）靈敏度特異性靈敏度特異性三項聯(lián)合測定IA-2，GAD，IAA989872100IA-2，GAD，ICA989988100IA-2，IAA，ICA889967100GAD，IAA，ICA9898