新藥的臨床前實驗課件

第五章新藥的臨床前實驗華北煤炭醫(yī)學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)系金玉蘭

副教授第五章新藥的臨床前實驗華北煤炭醫(yī)學(xué)院第五章新藥的臨床前實驗新藥一般是指含有新的化學(xué)物質(zhì)的藥品，所謂新的化學(xué)物質(zhì)是指以往沒有正式作為藥用過的化學(xué)物質(zhì)。我國衛(wèi)生部新藥審批辦法對新藥的定義為“新藥系指在我國未生產(chǎn)過的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)證或制成新的復(fù)方制劑，也按新藥管理?！蔽覈男滤幏譃橹兴?、化學(xué)藥品、生物制品三大類。第五章新藥的臨床前實驗新藥一般是指含有新的化學(xué)物質(zhì)的藥品新藥上市前的研究和評價臨床前研究臨床研究新藥上市前的研究和評價臨床前研究臨床前研究藥學(xué)研究藥效學(xué)研究一般藥理學(xué)研究藥代動力學(xué)研究藥理機制研究毒理學(xué)研究：主要包括主要急性毒性、慢性毒性和特殊毒性研究。臨床前研究藥學(xué)研究一、主要藥效學(xué)研究指對新藥預(yù)期用于臨床的藥理作用的研究，即對新藥預(yù)期用于預(yù)防、治療、診斷作用的研究。一、主要藥效學(xué)研究指對新藥預(yù)期用于臨床的藥理作用的研究，即對（一）動物及動物模型選擇動物的基本原則：選擇對研究藥物的反應(yīng)與人接近的動物。根據(jù)研究目的選擇相應(yīng)的種屬、性別、年齡等動物或動物模型。一般實驗常用成年動物，但研究藥物對生長、發(fā)育的作用時，應(yīng)選幼年動物，而研究藥物的抗衰老作用，則要用老年動物或衰老過程較快的衰老動物模型。（一）動物及動物模型選擇動物的基本原則：一般實驗常用雄性動物或雌雄動物各半，但要研究藥物致畸作用或藥物對雌性生殖系統(tǒng)作用時，應(yīng)選雌性動物。試管內(nèi)實驗、離體組織器官可作為藥物篩選模型，但其基本反應(yīng)性質(zhì)應(yīng)與整體動物一致。選用與人體疾病相似的自發(fā)性或人工制作的動物病理模型，在評價藥物作用時比一般正常動物更接近實際情況為使臨床前藥效與人體藥效接近，應(yīng)盡量選用兩種以上的動物，而且應(yīng)該用公認(rèn)的與人體接近的動物。一般實驗常用雄性動物或雌雄動物各半，但要研究藥物致畸作用或藥（二）劑量應(yīng)作多種劑量的藥效反應(yīng)，從不起作用的劑量做起，做到接近完全反應(yīng)的劑量，繪制劑量效應(yīng)曲線，求得半數(shù)有效劑量（ED50）。尤其要注意無毒副反應(yīng)及人體能耐受情況下的新藥的藥效。對藥物的藥效與毒性進(jìn)行聯(lián)合評價更為合理，如用LD50/ED50、LD99/ED1、LD95/ED5等指標(biāo)，我們需要的是高效低毒的藥物?！缎滤帉徟k法》中要求新藥藥效學(xué)研究有兩種以上的劑量及不同給藥方法。（二）劑量應(yīng)作多種劑量的藥效反應(yīng)，從不起作用的劑量做起，做到（三）對照對照的原則是實驗研究的基本原則。新藥的藥效須與空白對照和標(biāo)準(zhǔn)藥物進(jìn)行對照比較。應(yīng)將實驗動物隨機的分配到新藥組和對照組中。實驗結(jié)果須經(jīng)統(tǒng)計處理。（三）對照對照的原則是實驗研究的基本原則。二、一般藥理研究指對新藥進(jìn)行主要藥效以外的廣泛藥理作用的研究，以了解新藥的全面的藥理作用和不良反應(yīng)。我國《新藥審批辦法》中規(guī)定各種藥理作用的新藥都要用產(chǎn)生主要藥效的劑量和給藥途徑（溶于水的藥物應(yīng)靜脈注射）對清醒或麻醉動物進(jìn)行以下一般藥理研究。二、一般藥理研究指對新藥進(jìn)行主要藥效以外的廣泛藥理作用的研究《新藥審批辦法》中規(guī)定的藥理作用研究1．神經(jīng)系統(tǒng)仔細(xì)觀察給藥后的活動情況和行為變化。2．心血管系統(tǒng)觀察記錄心率、心電圖、血壓等的影響。3．呼吸系統(tǒng)測試對呼吸頻率和深度的影響?！缎滤帉徟k法》中規(guī)定的藥理作用研究1．神經(jīng)系統(tǒng)三、藥代動力學(xué)研究它包括吸收、分布、代謝、排泄等基本情況及其動力學(xué)過程。藥代動力學(xué)研究不僅可以作為新藥臨床實驗設(shè)計合理用藥方案時的參考，而且藥物代謝的基本參數(shù)可以直接、間接的反應(yīng)藥物的療效。我國《新藥審批辦法》中對新藥臨床前藥理評價時的藥代動力學(xué)研究要求做吸收、分布和排泄的研究。三、藥代動力學(xué)研究它包括吸收、分布、代謝、排泄等基本情況及其1.單劑給藥的藥代動力學(xué)分析應(yīng)盡可能選用和藥理試驗同種的動物進(jìn)行，選一種動物做高、中、低三種劑量對動力學(xué)參數(shù)的影響。2.血藥時程的數(shù)學(xué)模型及其參數(shù)要提供全身清除率、AUC、VD、

Cmax、tmax、t1/2β及有關(guān)轉(zhuǎn)運速率常數(shù)等參數(shù)。實驗觀察期最好用>5t1/2β，不要<3t1/2β。3.吸收實驗靜脈外給藥時要做吸收實驗，用于提供吸收速率和吸收程度。1.單劑給藥的藥代動力學(xué)分析4．排泄實驗要提供排泄途徑、排泄速率、程度、排泄量等，至少要做尿、糞、膽汁中的排泄。5．全身分布實驗至少測定心、肝、脾、腎、胃腸道、生殖器、腦、體脂、骨骼肌等組織中的分布。6．血漿蛋白結(jié)合試驗盡可能選用和藥理實驗同種的動物進(jìn)行，提供該藥的血漿蛋白結(jié)合率。7．盡可能測定絕對生物利用度8．生殖實驗陽性者，應(yīng)研究羊水和胎兒體內(nèi)的藥物分布。4．排泄實驗四、毒理學(xué)研究一般毒性實驗：急性毒性試驗、長期毒性實驗。特殊毒性實驗：生殖實驗、致突變實驗、致癌實驗、依賴性實驗、過敏實驗、光敏實驗等。四、毒理學(xué)研究一般毒性實驗：急性毒性試驗、長期毒性實驗。（一）急性毒性實驗1．實驗動物急性毒性實驗應(yīng)在兩種以上動物中進(jìn)行，其中一種至少是嚙齒類動物。原則上應(yīng)為年輕的成年動物。動物的性別要求雌雄各半，雌性動物應(yīng)為未孕未育者。2．給藥途徑新藥的急性毒性實驗應(yīng)采取幾種給藥途徑，其中必須包括臨床給藥途徑。我國《新藥審批辦法》中要求兩種途徑，其中之一是臨床途徑，另一條是靜脈途徑。（一）急性毒性實驗1．實驗動物3．劑量嚙齒類動物一般分4~6個劑量組，求出LD50。大動物可按50%等量遞增，求出近似致死量和最大耐受量。4．觀察期限連續(xù)觀察1~2周，對于毒性癥狀出現(xiàn)較緩慢的，應(yīng)延長觀察期。詳細(xì)記錄動物急性反應(yīng)情況和死亡情況。3．劑量（二）長期毒性實驗長期毒性實驗是指反復(fù)多次給藥，觀察受試動物對藥物的毒性反應(yīng)，一般指連續(xù)給藥14天以上。1．動物2．給藥途徑一般要求同臨床給藥途徑。（二）長期毒性實驗長期毒性實驗是指反復(fù)多次給藥，觀察受試動物3．給藥劑量低劑量組應(yīng)能找出動物的安全劑量范圍。中劑量組應(yīng)是動物產(chǎn)生輕微的或中等度的反應(yīng)。高劑量組應(yīng)能充分顯示新藥長期重復(fù)給藥時毒副反應(yīng)的特點?？上扔蒙倭縿游镞M(jìn)行選擇劑量的預(yù)實驗。3．給藥劑量4．給藥周期根據(jù)臨床用藥時間長短決定動物長期毒性實驗的給藥期限是國際上普遍接受的原則。西藥是臨床給藥周期的3~4倍。5．實驗藥品毒性實驗應(yīng)與藥效實驗、藥理實驗及臨床實驗的用藥屬同一批或同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。4．給藥周期6．觀察指標(biāo)第一類指標(biāo)是任何新藥都必須觀察的指標(biāo)，如一般特征、體重、外觀、行為、尿常規(guī)、心、肝、腎功能、及重要器官的肉眼觀察和病理檢查。第二類指標(biāo)是不同類別藥物分別需要觀察的指標(biāo)，如麻醉性鎮(zhèn)痛藥需要觀察成癮性，造血系統(tǒng)藥物要觀察對骨髓的影響，利尿藥要觀察對水鹽代謝及酸堿平衡的影響。第三類指標(biāo)是個別藥物所特殊需要觀察的指標(biāo)，如有的藥物需要觀察對眼睛和耳朵的毒性。6．觀察指標(biāo)五、正確評價新藥臨床前實驗的預(yù)測價值1．由于種屬的差異，對于同一種藥物，實驗動物不論藥效、藥理，還是毒理作用反應(yīng)，與人類會有差異，有些反應(yīng)只出現(xiàn)于人類，有些反應(yīng)只出現(xiàn)于動物，有些反應(yīng)人和動物的程度不同。2．實驗動物多系實驗室培育的品種，反應(yīng)比較單一。3．實驗動物數(shù)量有限，有些發(fā)生率低的毒性反應(yīng)在動物實驗中難以發(fā)現(xiàn)。五、正確評價新藥臨床前實驗的預(yù)測價值1．由于種屬的差異，對于4．動物實驗中采用大劑量的做法與臨床用藥相差甚遠(yuǎn)。在新藥臨床前實驗中重要的是在整體條件下，在接近治療劑量時所出現(xiàn)的作用。5．動物對不同藥物的反應(yīng)不同，藥物在精神行為方面的作用，動物實驗難以反映。6．由于人們對新藥認(rèn)識的局限性，現(xiàn)有的評價手段必然或多或少地不能適應(yīng)新藥評價的需求。因此，即便是細(xì)致、周全的臨床前實驗，但用于人時總是不可避免地要冒一定的風(fēng)險。4．動物實驗中采用大劑量的做法與臨床用藥相差甚遠(yuǎn)。在新藥臨床思考題：1.臨床前研究包括哪幾項內(nèi)容？2.一般毒性實驗和特殊毒性實驗分別包括哪幾項？思考題：1.臨床前研究包括哪幾項內(nèi)容？歷史ⅱ岳麓版第13課交通與通訊的變化資料精品課件歡迎使用歷史ⅱ岳麓版第13課交通與通訊的變化資料精品課件歡迎使用新藥的臨床前實驗課件新藥的臨床前實驗課件新藥的臨床前實驗課件[自讀教材·填要點]一、鐵路，更多的鐵路1．地位鐵路是

建設(shè)的重點，便于國計民生，成為國民經(jīng)濟發(fā)展的動脈。2．出現(xiàn)1881年，中國自建的第一條鐵路——唐山

至胥各莊鐵路建成通車。1888年，宮廷專用鐵路落成。交通運輸開平[自讀教材·填要點]一、鐵路，更多的鐵路交通運輸開平

3．發(fā)展(1)原因：①甲午戰(zhàn)爭以后列強激烈爭奪在華鐵路的

。②修路成為中國人

的強烈愿望。(2)成果：1909年

建成通車；民國以后，各條商路修筑權(quán)收歸國有。4．制約因素政潮迭起，軍閥混戰(zhàn)，社會經(jīng)濟凋敝，鐵路建設(shè)始終未入正軌。修筑權(quán)救亡圖存京張鐵路3．發(fā)展修筑權(quán)救亡圖存京張鐵路

二、水運與航空1．水運(1)1872年,

正式成立，標(biāo)志著中國新式航運業(yè)的誕生。(2)1900年前后，民間興辦的各種輪船航運公司近百家，幾乎都是在列強排擠中艱難求生。2．航空(1)起步：1918年，附設(shè)在福建馬尾造船廠的海軍飛機工程處開始研制

。(2)發(fā)展：1918年，北洋政府在交通部下設(shè)“

”；此后十年間，航空事業(yè)獲得較快發(fā)展。輪船招商局水上飛機籌辦航空事宜處二、水運與航空輪船招商局水上飛機籌辦航空事宜處三、從驛傳到郵政1．郵政(1)初辦郵政：1896年成立“大清郵政局”，此后又設(shè)

，郵傳正式脫離海關(guān)。(2)進(jìn)一步發(fā)展：1913年，北洋政府宣布裁撤全部驛站；1920年，中國首次參加

。郵傳部萬國郵聯(lián)大會三、從驛傳到郵政郵傳部萬國郵聯(lián)大會2．電訊(1)開端：1877年，福建巡撫在

架設(shè)第一條電報線，成為中國自辦電報的開端。(2)特點：進(jìn)程曲折，發(fā)展緩慢，直到20世紀(jì)30年代情況才發(fā)生變化。3．交通通訊變化的影響(1)新式交通促進(jìn)了經(jīng)濟發(fā)展，改變了人們的通訊手段和

，

轉(zhuǎn)變了人們的思想觀念。(2)交通近代化使中國同世界的聯(lián)系大大增強，使異地傳輸更為便捷。(3)促進(jìn)了中國的經(jīng)濟與社會發(fā)展，也使人們的生活

。臺灣出行方式多姿多彩2．電訊臺灣出行方式多姿多彩[合作探究·提認(rèn)知]

電視劇《闖關(guān)東》講述了濟南章丘朱家峪人朱開山一家，從清末到九一八事變爆發(fā)闖關(guān)東的前塵往事。下圖是朱開山一家從山東輾轉(zhuǎn)逃亡到東北途中可能用到的四種交通工具。[合作探究·提認(rèn)知]

電視劇《闖關(guān)東》講述了濟南章丘依據(jù)材料概括晚清中國交通方式的特點，并分析其成因。

提示：特點：新舊交通工具并存(或：傳統(tǒng)的帆船、獨輪車，近代的小火輪、火車同時使用)。

原因：近代西方列強的侵略加劇了中國的貧困，阻礙社會發(fā)展；西方工業(yè)文明的沖擊與示范；中國民族工業(yè)的興起與發(fā)展；政府及各階層人士的提倡與推動。依據(jù)材料概括晚清中國交通方式的特點，并分析其成因。[串點成面·握全局][串點成面·握全局]新藥的臨床前實驗課件

一、近代交通業(yè)發(fā)展的原因、特點及影響1．原因(1)先進(jìn)的中國人為救國救民，積極興辦近代交通業(yè)，促進(jìn)中國社會發(fā)展。(2)列強侵華的需要。為擴大在華利益，加強控制、鎮(zhèn)壓中國人民的反抗，控制和操縱中國交通建設(shè)。(3)工業(yè)革命的成果傳入中國，為近代交通業(yè)的發(fā)展提供了物質(zhì)條件。一、近代交通業(yè)發(fā)展的原因、特點及影響2．特點(1)近代中國交通業(yè)逐漸開始近代化的進(jìn)程，鐵路、水運和航空都獲得了一定程度的發(fā)展。(2)近代中國交通業(yè)受到西方列強的控制和操縱。(3)地域之間的發(fā)展不平衡。3．影響(1)積極影響：促進(jìn)了經(jīng)濟發(fā)展，改變了人們的出行方式，一定程度上轉(zhuǎn)變了人們的思想觀念；加強了中國與世界各地的聯(lián)系，豐富了人們的生活。(2)消極影響：有利于西方列強的政治侵略和經(jīng)濟掠奪。2．特點1．李鴻章1872年在上海創(chuàng)辦輪船招商局，“前10年盈和，成為長江上重要商局，招商局和英商太古、怡和三家呈鼎立之勢”。這說明該企業(yè)的創(chuàng)辦 (

)A．打破了外商對中國航運業(yè)的壟斷B．阻止了外國對中國的經(jīng)濟侵略C．標(biāo)志著中國近代化的起步D．使李鴻章轉(zhuǎn)變?yōu)槊褡遒Y本家1．李鴻章1872年在上海創(chuàng)辦輪船招商局，“前10年盈和，成解析：李鴻章是地主階級的代表，并未轉(zhuǎn)化為民族資本家；洋務(wù)運動標(biāo)志著中國近代化的開端，但不是具體以某個企業(yè)的創(chuàng)辦為標(biāo)志；洋務(wù)運動中民用企業(yè)的創(chuàng)辦在一定程度上抵制了列強的經(jīng)濟侵略，但是并未能阻止其侵略。故B、C、D三項表述都有錯誤。答案：A解析：李鴻章是地主階級的代表，并未轉(zhuǎn)化為民族資本家；洋務(wù)運動二、近代以來交通、通訊工具的進(jìn)步對人們社會生活的影響(1)交通工具和交通事業(yè)的發(fā)展，不僅推動各地經(jīng)濟文化交流和發(fā)展，而且也促進(jìn)信息的傳播，開闊人們的視野，加快生活的節(jié)奏，對人們的社會生活產(chǎn)生了深刻影響。(2)通訊工具的變遷和電訊事業(yè)的發(fā)展，使信息的傳遞變得快捷簡便，深刻地改變著人們的思想觀念，影響著人們的社會生活。二、近代以來交通、通訊工具的進(jìn)步對人們社會生活的影響2．清朝黃遵憲曾作詩曰：“鐘聲一及時，頃刻不少留。雖有萬鈞柁，動如繞指柔?！边@是在描寫 (

)A．電話B．汽車C．電報 D．火車解析：從“萬鈞柁”“動如繞指柔”可推斷為火車。答案：D2．清朝黃遵憲曾作詩曰：“鐘聲一及時，頃刻不少留。雖新藥的臨床前實驗課件[典題例析][例1]

上海世博會曾吸引了大批海內(nèi)外人士利用各種交通工具前往參觀。然而在19世紀(jì)七十年代，江蘇沿江居民到上海，最有可能乘坐的交通工具是 (

)A．江南制造總局的汽車B．洋人發(fā)明的火車C．輪船招商局的輪船D．福州船政局的軍艦[典題例析][例1]上海世博會曾吸引了大批海內(nèi)外人[解析]由材料信息“19世紀(jì)七十年代，由江蘇沿江居民到上海”可判斷最有可能是輪船招商局的輪船。[答案]

C[解析]由材料信息“19世紀(jì)七十年代，由江蘇沿江居[題組沖關(guān)]1．中國近代史上首次打破列強壟斷局面的交通行業(yè)是(

)A．公路運輸 B．鐵路運輸C．輪船運輸 D．航空運輸解析：根據(jù)所學(xué)1872年李鴻章創(chuàng)辦輪船招商局，這是洋務(wù)運動中由軍工企業(yè)轉(zhuǎn)向兼辦民用企業(yè)、由官辦轉(zhuǎn)向官督商辦的第一個企業(yè)。具有打破外輪壟斷中國航運業(yè)的積極意義，這在一定程度上保護了中國的權(quán)利。據(jù)此本題選C項。答案：C[題組沖關(guān)]1．中國近代史上首次打破列強壟斷局面的交通行業(yè)是2.右圖是1909年《民呼日報》上登載的一幅漫畫，其要表達(dá)的主題是(

)A．帝國主義掠奪中國鐵路權(quán)益B．西方國家學(xué)習(xí)中國文化C．西方列強掀起瓜分中國狂潮D．西方八國組成聯(lián)軍侵略中國2.右圖是1909年《民呼日報》上登載的解析：從圖片中可以了解到各國舉的燈籠是火車形狀，20世紀(jì)初的這一幅漫畫正反映了帝國主義掠奪中國鐵路權(quán)益。B項說法錯誤，C項不能反映漫畫的主題，D項時間上不一致。答案：A解析：從圖片中可以了解到各國舉的燈籠是火車形狀，20世紀(jì)初的新藥的臨床前實驗課件[典題例析][例2]

(2010·福建高考)上海是近代中國茶葉的一個外銷中心。1884年，福建茶葉市場出現(xiàn)了茶葉收購價格與上海出口價格同步變動的現(xiàn)象。與這一現(xiàn)象直接相關(guān)的近代事業(yè)是(

)A．電報業(yè) B．大眾報業(yè)C．鐵路交通業(yè) D．輪船航運業(yè)[解析]材料主要反映了信息交流的快捷，故選A。[答案]

A[典題例析][例2](2010·福建高考)上海是近[題組沖關(guān)]3．假如某愛國實業(yè)家在20世紀(jì)初需要了解全國各地商業(yè)信息，可采用的最快捷的方式是 (

)A．乘坐飛機赴各地了解B．通過無線電報輸送訊息C．通過互聯(lián)網(wǎng)D．乘坐火車赴各地了解解析：本題考查中國近代物質(zhì)生活的變遷。注意題干信息“20世紀(jì)初”“最快捷的方式”，因此應(yīng)選B，火車速度遠(yuǎn)不及電報快。20世紀(jì)30年代民航飛機才在中國出現(xiàn)，互聯(lián)網(wǎng)出現(xiàn)在20世紀(jì)90年代。答案：B[題組沖關(guān)]3．假如某愛國實業(yè)家在20世紀(jì)初需要了解全國各地4．下列不屬于通訊工具變遷和電訊事業(yè)發(fā)展影響的是(

)A．信息傳遞快捷簡便B．改變著人們的思想觀念C．阻礙了人們的感情交流D．影響著人們的社會生活解析：新式通訊工具方便快捷，便于人們感情的溝通和交流。答案：C4．下列不屬于通訊工具變遷和電訊事業(yè)發(fā)展影響的是()新藥的臨床前實驗課件關(guān)鍵詞——交通和通訊不斷進(jìn)步、辛亥革命和國民大革命順應(yīng)時代潮流圖說歷史主旨句歸納(1)近代交通由傳統(tǒng)的人力工具逐漸演變?yōu)?/p>

機械動力牽引的新式交通工具，火車、

汽車、電車、輪船、飛機先后出現(xiàn)。(2)通訊工具由傳統(tǒng)的郵政通信發(fā)展為先進(jìn)

的電訊工具，有線電報、電話、無線電

報先后發(fā)明。(3)近代以來，交通、通訊工具的進(jìn)步，推

動了經(jīng)濟與社會的發(fā)展。關(guān)鍵詞——交通和通訊不斷進(jìn)步、辛亥革命和國民大革命順應(yīng)圖說歷關(guān)鍵詞——交通和通訊不斷進(jìn)步、辛亥革命和國民大革命順應(yīng)時代潮流圖說歷史主旨句歸納(1)1911年，革命黨人發(fā)動武昌起義，辛亥革命爆發(fā)，隨后建立了中華民國，頒布了《中華民國臨時約法》；辛亥革命是中國近代化進(jìn)程的里程碑。(2)1924年國民黨“一大”召開，標(biāo)志著第

一次國共

合作正式實現(xiàn)，國民大革命興起。(3)1926年國民革命軍出師北伐，連克武昌、九江，直搗南京、上海，取得巨大成功。關(guān)鍵詞——交通和通訊不斷進(jìn)步、辛亥革命和國民大革命順應(yīng)時圖說關(guān)鍵詞——交通和通訊不斷進(jìn)步、辛亥革命和國民大革命順應(yīng)時代潮流圖說歷史主旨句歸納(1)20世紀(jì)初，孫中山提出“民族、民權(quán)、

民生”三民主義，成為以后辛亥革命的

指導(dǎo)思想。(2)三民主義沒有明確提出反帝要求，也沒

有提出廢除封建土地制度，是一個不徹

底的資產(chǎn)階級革命綱領(lǐng)。(3)1924年，孫中山將三民主義發(fā)展為新三

民主義，明確提出了反帝要求，它成為

第一次國共合作的政治基礎(chǔ)和國民大革

命的旗幟。關(guān)鍵詞——交通和通訊不斷進(jìn)步、辛亥革命和國民大革命順應(yīng)時圖說第五章新藥的臨床前實驗華北煤炭醫(yī)學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)系金玉蘭

副教授第五章新藥的臨床前實驗華北煤炭醫(yī)學(xué)院第五章新藥的臨床前實驗新藥一般是指含有新的化學(xué)物質(zhì)的藥品，所謂新的化學(xué)物質(zhì)是指以往沒有正式作為藥用過的化學(xué)物質(zhì)。我國衛(wèi)生部新藥審批辦法對新藥的定義為“新藥系指在我國未生產(chǎn)過的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)證或制成新的復(fù)方制劑，也按新藥管理?！蔽覈男滤幏譃橹兴?、化學(xué)藥品、生物制品三大類。第五章新藥的臨床前實驗新藥一般是指含有新的化學(xué)物質(zhì)的藥品新藥上市前的研究和評價臨床前研究臨床研究新藥上市前的研究和評價臨床前研究臨床前研究藥學(xué)研究藥效學(xué)研究一般藥理學(xué)研究藥代動力學(xué)研究藥理機制研究毒理學(xué)研究：主要包括主要急性毒性、慢性毒性和特殊毒性研究。臨床前研究藥學(xué)研究一、主要藥效學(xué)研究指對新藥預(yù)期用于臨床的藥理作用的研究，即對新藥預(yù)期用于預(yù)防、治療、診斷作用的研究。一、主要藥效學(xué)研究指對新藥預(yù)期用于臨床的藥理作用的研究，即對（一）動物及動物模型選擇動物的基本原則：選擇對研究藥物的反應(yīng)與人接近的動物。根據(jù)研究目的選擇相應(yīng)的種屬、性別、年齡等動物或動物模型。一般實驗常用成年動物，但研究藥物對生長、發(fā)育的作用時，應(yīng)選幼年動物，而研究藥物的抗衰老作用，則要用老年動物或衰老過程較快的衰老動物模型。（一）動物及動物模型選擇動物的基本原則：一般實驗常用雄性動物或雌雄動物各半，但要研究藥物致畸作用或藥物對雌性生殖系統(tǒng)作用時，應(yīng)選雌性動物。試管內(nèi)實驗、離體組織器官可作為藥物篩選模型，但其基本反應(yīng)性質(zhì)應(yīng)與整體動物一致。選用與人體疾病相似的自發(fā)性或人工制作的動物病理模型，在評價藥物作用時比一般正常動物更接近實際情況為使臨床前藥效與人體藥效接近，應(yīng)盡量選用兩種以上的動物，而且應(yīng)該用公認(rèn)的與人體接近的動物。一般實驗常用雄性動物或雌雄動物各半，但要研究藥物致畸作用或藥（二）劑量應(yīng)作多種劑量的藥效反應(yīng)，從不起作用的劑量做起，做到接近完全反應(yīng)的劑量，繪制劑量效應(yīng)曲線，求得半數(shù)有效劑量（ED50）。尤其要注意無毒副反應(yīng)及人體能耐受情況下的新藥的藥效。對藥物的藥效與毒性進(jìn)行聯(lián)合評價更為合理，如用LD50/ED50、LD99/ED1、LD95/ED5等指標(biāo)，我們需要的是高效低毒的藥物?！缎滤帉徟k法》中要求新藥藥效學(xué)研究有兩種以上的劑量及不同給藥方法。（二）劑量應(yīng)作多種劑量的藥效反應(yīng)，從不起作用的劑量做起，做到（三）對照對照的原則是實驗研究的基本原則。新藥的藥效須與空白對照和標(biāo)準(zhǔn)藥物進(jìn)行對照比較。應(yīng)將實驗動物隨機的分配到新藥組和對照組中。實驗結(jié)果須經(jīng)統(tǒng)計處理。（三）對照對照的原則是實驗研究的基本原則。二、一般藥理研究指對新藥進(jìn)行主要藥效以外的廣泛藥理作用的研究，以了解新藥的全面的藥理作用和不良反應(yīng)。我國《新藥審批辦法》中規(guī)定各種藥理作用的新藥都要用產(chǎn)生主要藥效的劑量和給藥途徑（溶于水的藥物應(yīng)靜脈注射）對清醒或麻醉動物進(jìn)行以下一般藥理研究。二、一般藥理研究指對新藥進(jìn)行主要藥效以外的廣泛藥理作用的研究《新藥審批辦法》中規(guī)定的藥理作用研究1．神經(jīng)系統(tǒng)仔細(xì)觀察給藥后的活動情況和行為變化。2．心血管系統(tǒng)觀察記錄心率、心電圖、血壓等的影響。3．呼吸系統(tǒng)測試對呼吸頻率和深度的影響。《新藥審批辦法》中規(guī)定的藥理作用研究1．神經(jīng)系統(tǒng)三、藥代動力學(xué)研究它包括吸收、分布、代謝、排泄等基本情況及其動力學(xué)過程。藥代動力學(xué)研究不僅可以作為新藥臨床實驗設(shè)計合理用藥方案時的參考，而且藥物代謝的基本參數(shù)可以直接、間接的反應(yīng)藥物的療效。我國《新藥審批辦法》中對新藥臨床前藥理評價時的藥代動力學(xué)研究要求做吸收、分布和排泄的研究。三、藥代動力學(xué)研究它包括吸收、分布、代謝、排泄等基本情況及其1.單劑給藥的藥代動力學(xué)分析應(yīng)盡可能選用和藥理試驗同種的動物進(jìn)行，選一種動物做高、中、低三種劑量對動力學(xué)參數(shù)的影響。2.血藥時程的數(shù)學(xué)模型及其參數(shù)要提供全身清除率、AUC、VD、

Cmax、tmax、t1/2β及有關(guān)轉(zhuǎn)運速率常數(shù)等參數(shù)。實驗觀察期最好用>5t1/2β，不要<3t1/2β。3.吸收實驗靜脈外給藥時要做吸收實驗，用于提供吸收速率和吸收程度。1.單劑給藥的藥代動力學(xué)分析4．排泄實驗要提供排泄途徑、排泄速率、程度、排泄量等，至少要做尿、糞、膽汁中的排泄。5．全身分布實驗至少測定心、肝、脾、腎、胃腸道、生殖器、腦、體脂、骨骼肌等組織中的分布。6．血漿蛋白結(jié)合試驗盡可能選用和藥理實驗同種的動物進(jìn)行，提供該藥的血漿蛋白結(jié)合率。7．盡可能測定絕對生物利用度8．生殖實驗陽性者，應(yīng)研究羊水和胎兒體內(nèi)的藥物分布。4．排泄實驗四、毒理學(xué)研究一般毒性實驗：急性毒性試驗、長期毒性實驗。特殊毒性實驗：生殖實驗、致突變實驗、致癌實驗、依賴性實驗、過敏實驗、光敏實驗等。四、毒理學(xué)研究一般毒性實驗：急性毒性試驗、長期毒性實驗。（一）急性毒性實驗1．實驗動物急性毒性實驗應(yīng)在兩種以上動物中進(jìn)行，其中一種至少是嚙齒類動物。原則上應(yīng)為年輕的成年動物。動物的性別要求雌雄各半，雌性動物應(yīng)為未孕未育者。2．給藥途徑新藥的急性毒性實驗應(yīng)采取幾種給藥途徑，其中必須包括臨床給藥途徑。我國《新藥審批辦法》中要求兩種途徑，其中之一是臨床途徑，另一條是靜脈途徑。（一）急性毒性實驗1．實驗動物3．劑量嚙齒類動物一般分4~6個劑量組，求出LD50。大動物可按50%等量遞增，求出近似致死量和最大耐受量。4．觀察期限連續(xù)觀察1~2周，對于毒性癥狀出現(xiàn)較緩慢的，應(yīng)延長觀察期。詳細(xì)記錄動物急性反應(yīng)情況和死亡情況。3．劑量（二）長期毒性實驗長期毒性實驗是指反復(fù)多次給藥，觀察受試動物對藥物的毒性反應(yīng)，一般指連續(xù)給藥14天以上。1．動物2．給藥途徑一般要求同臨床給藥途徑。（二）長期毒性實驗長期毒性實驗是指反復(fù)多次給藥，觀察受試動物3．給藥劑量低劑量組應(yīng)能找出動物的安全劑量范圍。中劑量組應(yīng)是動物產(chǎn)生輕微的或中等度的反應(yīng)。高劑量組應(yīng)能充分顯示新藥長期重復(fù)給藥時毒副反應(yīng)的特點?？上扔蒙倭縿游镞M(jìn)行選擇劑量的預(yù)實驗。3．給藥劑量4．給藥周期根據(jù)臨床用藥時間長短決定動物長期毒性實驗的給藥期限是國際上普遍接受的原則。西藥是臨床給藥周期的3~4倍。5．實驗藥品毒性實驗應(yīng)與藥效實驗、藥理實驗及臨床實驗的用藥屬同一批或同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。4．給藥周期6．觀察指標(biāo)第一類指標(biāo)是任何新藥都必須觀察的指標(biāo)，如一般特征、體重、外觀、行為、尿常規(guī)、心、肝、腎功能、及重要器官的肉眼觀察和病理檢查。第二類指標(biāo)是不同類別藥物分別需要觀察的指標(biāo)，如麻醉性鎮(zhèn)痛藥需要觀察成癮性，造血系統(tǒng)藥物要觀察對骨髓的影響，利尿藥要觀察對水鹽代謝及酸堿平衡的影響。第三類指標(biāo)是個別藥物所特殊需要觀察的指標(biāo)，如有的藥物需要觀察對眼睛和耳朵的毒性。6．觀察指標(biāo)五、正確評價新藥臨床前實驗的預(yù)測價值1．由于種屬的差異，對于同一種藥物，實驗動物不論藥效、藥理，還是毒理作用反應(yīng)，與人類會有差異，有些反應(yīng)只出現(xiàn)于人類，有些反應(yīng)只出現(xiàn)于動物，有些反應(yīng)人和動物的程度不同。2．實驗動物多系實驗室培育的品種，反應(yīng)比較單一。3．實驗動物數(shù)量有限，有些發(fā)生率低的毒性反應(yīng)在動物實驗中難以發(fā)現(xiàn)。五、正確評價新藥臨床前實驗的預(yù)測價值1．由于種屬的差異，對于4．動物實驗中采用大劑量的做法與臨床用藥相差甚遠(yuǎn)。在新藥臨床前實驗中重要的是在整體條件下，在接近治療劑量時所出現(xiàn)的作用。5．動物對不同藥物的反應(yīng)不同，藥物在精神行為方面的作用，動物實驗難以反映。6．由于人們對新藥認(rèn)識的局限性，現(xiàn)有的評價手段必然或多或少地不能適應(yīng)新藥評價的需求。因此，即便是細(xì)致、周全的臨床前實驗，但用于人時總是不可避免地要冒一定的風(fēng)險。4．動物實驗中采用大劑量的做法與臨床用藥相差甚遠(yuǎn)。在新藥臨床思考題：1.臨床前研究包括哪幾項內(nèi)容？2.一般毒性實驗和特殊毒性實驗分別包括哪幾項？思考題：1.臨床前研究包括哪幾項內(nèi)容？歷史ⅱ岳麓版第13課交通與通訊的變化資料精品課件歡迎使用歷史ⅱ岳麓版第13課交通與通訊的變化資料精品課件歡迎使用新藥的臨床前實驗課件新藥的臨床前實驗課件新藥的臨床前實驗課件[自讀教材·填要點]一、鐵路，更多的鐵路1．地位鐵路是

建設(shè)的重點，便于國計民生，成為國民經(jīng)濟發(fā)展的動脈。2．出現(xiàn)1881年，中國自建的第一條鐵路——唐山

至胥各莊鐵路建成通車。1888年，宮廷專用鐵路落成。交通運輸開平[自讀教材·填要點]一、鐵路，更多的鐵路交通運輸開平

3．發(fā)展(1)原因：①甲午戰(zhàn)爭以后列強激烈爭奪在華鐵路的

。②修路成為中國人

的強烈愿望。(2)成果：1909年

建成通車；民國以后，各條商路修筑權(quán)收歸國有。4．制約因素政潮迭起，軍閥混戰(zhàn)，社會經(jīng)濟凋敝，鐵路建設(shè)始終未入正軌。修筑權(quán)救亡圖存京張鐵路3．發(fā)展修筑權(quán)救亡圖存京張鐵路

二、水運與航空1．水運(1)1872年,

正式成立，標(biāo)志著中國新式航運業(yè)的誕生。(2)1900年前后，民間興辦的各種輪船航運公司近百家，幾乎都是在列強排擠中艱難求生。2．航空(1)起步：1918年，附設(shè)在福建馬尾造船廠的海軍飛機工程處開始研制

。(2)發(fā)展：1918年，北洋政府在交通部下設(shè)“

”；此后十年間，航空事業(yè)獲得較快發(fā)展。輪船招商局水上飛機籌辦航空事宜處二、水運與航空輪船招商局水上飛機籌辦航空事宜處三、從驛傳到郵政1．郵政(1)初辦郵政：1896年成立“大清郵政局”，此后又設(shè)

，郵傳正式脫離海關(guān)。(2)進(jìn)一步發(fā)展：1913年，北洋政府宣布裁撤全部驛站；1920年，中國首次參加

。郵傳部萬國郵聯(lián)大會三、從驛傳到郵政郵傳部萬國郵聯(lián)大會2．電訊(1)開端：1877年，福建巡撫在

架設(shè)第一條電報線，成為中國自辦電報的開端。(2)特點：進(jìn)程曲折，發(fā)展緩慢，直到20世紀(jì)30年代情況才發(fā)生變化。3．交通通訊變化的影響(1)新式交通促進(jìn)了經(jīng)濟發(fā)展，改變了人們的通訊手段和

，

轉(zhuǎn)變了人們的思想觀念。(2)交通近代化使中國同世界的聯(lián)系大大增強，使異地傳輸更為便捷。(3)促進(jìn)了中國的經(jīng)濟與社會發(fā)展，也使人們的生活

。臺灣出行方式多姿多彩2．電訊臺灣出行方式多姿多彩[合作探究·提認(rèn)知]

電視劇《闖關(guān)東》講述了濟南章丘朱家峪人朱開山一家，從清末到九一八事變爆發(fā)闖關(guān)東的前塵往事。下圖是朱開山一家從山東輾轉(zhuǎn)逃亡到東北途中可能用到的四種交通工具。[合作探究·提認(rèn)知]

電視劇《闖關(guān)東》講述了濟南章丘依據(jù)材料概括晚清中國交通方式的特點，并分析其成因。

提示：特點：新舊交通工具并存(或：傳統(tǒng)的帆船、獨輪車，近代的小火輪、火車同時使用)。

原因：近代西方列強的侵略加劇了中國的貧困，阻礙社會發(fā)展；西方工業(yè)文明的沖擊與示范；中國民族工業(yè)的興起與發(fā)展；政府及各階層人士的提倡與推動。依據(jù)材料概括晚清中國交通方式的特點，并分析其成因。[串點成面·握全局][串點成面·握全局]新藥的臨床前實驗課件

一、近代交通業(yè)發(fā)展的原因、特點及影響1．原因(1)先進(jìn)的中國人為救國救民，積極興辦近代交通業(yè)，促進(jìn)中國社會發(fā)展。(2)列強侵華的需要。為擴大在華利益，加強控制、鎮(zhèn)壓中國人民的反抗，控制和操縱中國交通建設(shè)。(3)工業(yè)革命的成果傳入中國，為近代交通業(yè)的發(fā)展提供了物質(zhì)條件。一、近代交通業(yè)發(fā)展的原因、特點及影響2．特點(1)近代中國交通業(yè)逐漸開始近代化的進(jìn)程，鐵路、水運和航空都獲得了一定程度的發(fā)展。(2)近代中國交通業(yè)受到西方列強的控制和操縱。(3)地域之間的發(fā)展不平衡。3．影響(1)積極影響：促進(jìn)了經(jīng)濟發(fā)展，改變了人們的出行方式，一定程度上轉(zhuǎn)變了人們的思想觀念；加強了中國與世界各地的聯(lián)系，豐富了人們的生活。(2)消極影響：有利于西方列強的政治侵略和經(jīng)濟掠奪。2．特點1．李鴻章1872年在上海創(chuàng)辦輪船招商局，“前10年盈和，成為長江上重要商局，招商局和英商太古、怡和三家呈鼎立之勢”。這說明該企業(yè)的創(chuàng)辦 (

)A．打破了外商對中國航運業(yè)的壟斷B．阻止了外國對中國的經(jīng)濟侵略C．標(biāo)志著中國近代化的起步D．使李鴻章轉(zhuǎn)變?yōu)槊褡遒Y本家1．李鴻章1872年在上海創(chuàng)辦輪船招商局，“前10年盈和，成解析：李鴻章是地主階級的代表，并未轉(zhuǎn)化為民族資本家；洋務(wù)運動標(biāo)志著中國近代化的開端，但不是具體以某個企業(yè)的創(chuàng)辦為標(biāo)志；洋務(wù)運動中民用企業(yè)的創(chuàng)辦在一定程度上抵制了列強的經(jīng)濟侵略，但是并未能阻止其侵略。故B、C、D三項表述都有錯誤。答案：A解析：李鴻章是地主階級的代表，并未轉(zhuǎn)化為民族資本家；洋務(wù)運動二、近代以來交通、通訊工具的進(jìn)步對人們社會生活的影響(1)交通工具和交通事業(yè)的發(fā)展，不僅推動各地經(jīng)濟文化交流和發(fā)展，而且也促進(jìn)信息的傳播，開闊人們的視野，加快生活的節(jié)奏，對人們的社會生活產(chǎn)生了深刻影響。(2)通訊工具的變遷和電訊事業(yè)的發(fā)展，使信息的傳遞變得快捷簡便，深刻地改變著人們的思想觀念，影響著人們的社會生活。二、近代以來交通、通訊工具的進(jìn)步對人們社會生活的影響2．清朝黃遵憲曾作詩曰：“鐘聲一及時，頃刻不少留。雖有萬鈞柁，動如繞指柔?！边@是在描寫 (

)A．電話B．汽車C．電報 D．火車解析：從“萬鈞柁”“動如繞指柔”可推斷為火車。答案：D2．清朝黃遵憲曾作詩曰：“鐘聲一及時，頃刻不少留。雖新藥的臨床前實驗課件[典題例析][例1]

上海世博會曾吸引了大批海內(nèi)外人士利用各種交通工具前往參觀。然而在19世紀(jì)七十年代，江蘇沿江居民到上海，最有可能乘坐的交通工具是 (

)A．江南制造總局的汽車B．洋人發(fā)明的火車C．輪船招商局的輪船D．福州船政局的軍艦[典題例析][例1]上海世博會曾吸引了大批海內(nèi)外人[解析]由材料信息“19世紀(jì)七十年代，由江蘇沿江居民到上海”可判斷最有可能是輪船招商局的輪船。[答案]

C[解析]由材料信息“19世紀(jì)七十年代，由江蘇沿江居[題組沖關(guān)]1．中國近代史上首次打破列強壟斷局面的交通行業(yè)是(

)A．公路運輸 B．鐵路運輸C．輪船運輸 D．航空運輸解析：根據(jù)所學(xué)1872年李鴻章創(chuàng)辦輪船招商局，這是洋務(wù)運動中由軍工企業(yè)轉(zhuǎn)向兼辦民用企業(yè)、由官辦轉(zhuǎn)向官督商辦的第一個企業(yè)。具有打破外輪壟斷中國航運業(yè)的積極意義，這在一定程度上保護了中國的權(quán)利。據(jù)此本題選C項。答案：C[題組沖關(guān)]1．中國近代史上首次打破列強壟斷局面的交通行業(yè)是2.右圖是1909年《民呼日報》上登載的一幅漫畫，其要表達(dá)的主題是(

)A．帝國主義掠奪中國鐵路權(quán)益B．西方國家學(xué)習(xí)中國文化C．西方列強掀起瓜分中國狂潮D．西方八國組成聯(lián)軍侵略中國2.右圖是1909年《民呼日報》上