第十章利尿藥及合成降血糖藥課件

第十章利尿藥及合成降血糖藥第一節(jié)口服降血糖藥第十章利尿藥及合成降血糖藥第一節(jié)口服降血糖藥一、口服降血糖藥糖尿病由于不同病因引起的胰島素分泌不足或作用減低導(dǎo)致碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)代謝異常，以慢性高血糖為主要表現(xiàn)的一組綜合癥I型糖尿病II型糖尿病胰島素依賴型非胰島素依賴型口服降血糖藥磺酰脲類雙胍類血糖增高源于四種可能胰島素分泌不足胰島素分泌延遲胰島素外周作用損傷肝糖產(chǎn)生增加增加胰島素分泌量和速率增加胰島素敏感性抑制肝糖產(chǎn)生增加非胰島素介導(dǎo)的糖代謝改善營養(yǎng)物質(zhì)在胃腸道內(nèi)吸收一、口服降血糖藥糖尿病由于不同病因引起的胰島素分泌不足或作用二、磺酰脲類

（1）先導(dǎo)化合物磺胺異丁基噻二唑治療傷寒出現(xiàn)低血糖反應(yīng)結(jié)構(gòu)改造氨磺丁脲首個降糖藥問世磺胺類抗菌藥骨髓抑制及肝毒性結(jié)構(gòu)改造第一代副作用小，較安全的口服磺酰脲類降糖藥磺胺異丁基噻二唑氨磺丁脲二、磺酰脲類

（1）先導(dǎo)化合物磺胺異丁基噻二唑治療傷寒出現(xiàn)低（2）代表藥物甲苯磺丁脲苯磺酰脲基本結(jié)構(gòu)不同末端取代基導(dǎo)致藥物的作用強度和作用時效的不同苯磺酰脲類的降糖機制刺激胰島素分泌減少肝臟對胰島素清除改善外周組織對胰島素的敏感性，增加胰島素受體數(shù)量及其與受體間作用力抑制肝糖產(chǎn)生降糖作用較弱，但安全有效適于治療輕中度II型糖尿病尤其是老年糖尿病人（2）代表藥物甲苯磺丁脲苯磺酰脲基本結(jié)構(gòu)不同末端取代基導(dǎo)致藥（3）格列本脲格列本脲第二代磺酰脲類口服降糖藥比第一代吸收更快，血漿蛋白質(zhì)結(jié)合率更高，作用更強，毒性更低。格列本脲的降糖作用相當(dāng)于同等劑量的甲苯磺丁脲的200倍，屬于強效降糖藥，用于中、重度II型糖尿病人。第二代磺酰脲類口服降糖藥的第一個代表藥物（3）格列本脲格列本脲第二代磺酰脲類口服降糖藥比第一代吸收更三、雙胍類二甲雙胍增加葡萄糖的無氧酵解和利用增加骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖氧化和代謝，減少腸道對葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖抑制肝糖產(chǎn)生和輸出改善外周組織胰島素與其受體的結(jié)合雙胍類的降糖機制肥胖伴II型糖尿病人的首選藥三、雙胍類二甲雙胍增加葡萄糖的無氧酵解和利用增加骨骼肌和脂肪四、胰島素

（1）化學(xué)結(jié)構(gòu)糖尿病胰島素依賴型（I型糖尿?。┨堑鞍缀椭敬x障礙性疾病病人體內(nèi)胰島素細(xì)胞受損，致使血漿胰島素水平遠(yuǎn)低于正常值非胰島素依賴型（II型糖尿?。┮葝u素分泌無大礙，血漿中胰島素水平正常或稍低，機體內(nèi)靶組織對胰島素反應(yīng)不敏感，導(dǎo)致胰島素相對不足采用胰島素及代用品治療采用降糖藥（磺酰脲類、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑等治療胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)51個氨基酸組成A鏈含21個氨基酸B鏈含30個氨基酸A-7B-7A-20B-19A-6兩半胱氨酸形成二硫鍵兩半胱氨酸形成二硫鍵A-11兩半胱氨酸形成二硫鍵四、胰島素

（1）化學(xué)結(jié)構(gòu)糖尿病胰島素依賴型（I型糖尿病）（2）胰島素的性質(zhì)胰島素微酸性溶液中穩(wěn)定胰島素鋅結(jié)晶水溶液中解離成單體結(jié)晶不溶于水，能溶于酸或堿氯化鋅堿性或遇熱不穩(wěn)定胰β-細(xì)胞胰島素葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等刺激仿胰β-細(xì)胞的藥物或劑型成研究方向與受體結(jié)合調(diào)節(jié)糖代謝臨床應(yīng)用最多的胰島素豬胰島素常因多肽雜質(zhì)導(dǎo)致免疫反應(yīng)及一些副反應(yīng)人胰島素B鏈C端的丙氨酸蘇氨酸酶化學(xué)和半合成轉(zhuǎn)化（2）胰島素的性質(zhì)胰島素微酸性溶液中穩(wěn)定胰島素鋅結(jié)晶水溶液中第十一章利尿藥及合成降血糖藥第二節(jié)利尿藥第十一章利尿藥及合成降血糖藥第二節(jié)利尿藥一、利尿藥的分類利尿藥直接或間接影響腎臟對原尿的重吸收尿量增加，或加快腎臟對尿的排泄導(dǎo)致按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類磺酰胺基結(jié)構(gòu)的利尿藥苯氧乙酸的利尿藥其他結(jié)構(gòu)類（如蝶啶衍生物，螺內(nèi)酯等)降壓利尿藥排鈉利尿，降低血容量間接降低胞內(nèi)鈉離子，阻止高血壓患者鈉、鈣交換倒流抑制眼房水生成排鈉利尿功能調(diào)壓抗高血壓藥治療青光眼治療腦水腫、肝腹水、腎腹水等一、利尿藥的分類利尿藥直接或間接影響腎臟對原尿的重吸收尿量增二、磺酰胺類利尿藥

（1）先導(dǎo)化合物服用后產(chǎn)生堿性尿和代謝性酸血癥副作用是抑制腎臟碳酸肝酶，引起Na+、

HCO3-、

H2O的排出量增加研究發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)類似磺胺基碳酸根離子碳酸肝酶作用較強作用較弱碳酸肝酶被抑制二、磺酰胺類利尿藥

（1）先導(dǎo)化合物服用后產(chǎn)生堿性尿是抑制腎（2）作用機制腎小管腔中Na+被吸收減少Na+排出量增加產(chǎn)生利尿作用HCO3-排出量增加尿液呈堿性血液的pH下降（Na+和HCO3-

的排出增加導(dǎo)致體內(nèi)CI-

和H+的相對升高，出現(xiàn)酸中毒機體為保持滲透壓平衡增加排尿量（2）作用機制腎小管腔中Na+被吸收減少Na+排出量增加產(chǎn)三、磺酰胺類利尿藥

（1）乙酰唑胺乙酰唑胺乙酰唑胺抑制碳酸肝酶的能力是磺胺類的1000倍主要用于治療青光眼、腦水腫眼房水循環(huán)障礙（如房水排出受阻）會造成眼內(nèi)壓增高（青光眼）。乙酰唑胺可抑制碳酸肝酶、增強Na+、H2O的排出量，從而降低眼內(nèi)壓利尿作用很弱三、磺酰胺類利尿藥

（1）乙酰唑胺乙酰唑胺乙酰唑胺抑制碳酸肝（2）呋塞米呋塞米4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺利尿作用明顯增強但完全沒有碳酸肝酶抑制作用。主要抑制腎臟髓質(zhì)升支部位Na+、

CI-、

H2O的再吸收，亦影響近曲小管和遠(yuǎn)曲小管而發(fā)揮作用。起效快，作用時效短可用于急性左心衰、肺水腫、腦水腫、高血壓及慢性腎功能不全呋塞米利尿作用很弱（2）呋塞米呋塞米4-氨基-6-氯-1，3-利尿作用明顯增強（3）氫氯噻嗪4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺RCOOH4-酰氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺可增強利尿作用HCOOH氯噻嗪口服有效的低毒利尿藥構(gòu)效研究氫化氫氯噻嗪活性更強抑制髓袢升支粗段皮質(zhì)部和遠(yuǎn)曲小管前段對Na+、

CI-、

H2O的再吸收而發(fā)揮作用臨床用于慢性心功能不全、原發(fā)性高血壓等（3）氫氯噻嗪4-氨基-6-氯-1，3-RCOOH4-酰氨基（4）構(gòu)效關(guān)系無雙鍵較有雙鍵活性高引入吸電子基活性更高，尤以CI、CF3活性最高；推電子基如OCH3等導(dǎo)致活性降低可用酮基置換砜基除去砜基或被其他基團(tuán)取代失去利尿活性胺基H被烷基取代作用時效延長氫氯噻嗪和氯噻嗪為先導(dǎo)化合物合成出許多苯并噻嗪類利尿藥，其構(gòu)效關(guān)系如下：（4）構(gòu)效關(guān)系無雙鍵較有雙鍵活性高引入吸電子基活性更高，尤以（6）螺內(nèi)酯主要副作用高血鉀癥，還有抗雄激素作用等螺內(nèi)酯是鹽皮質(zhì)激素（醛固酮）受體阻斷劑，它能競爭性抑制醛固酮與胞漿內(nèi)的鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，從而發(fā)揮保鉀利鈉作用。螺內(nèi)酯開發(fā)集中在合成無性激素作用的特異性藥物方面（6）螺內(nèi)酯主要副作用高血鉀癥，還有抗雄激素作用等螺內(nèi)酯是鹽（7）氨苯蝶啶在磺胺（對氨基苯磺酰胺）藥應(yīng)用后不久，即發(fā)現(xiàn)病人尿中Na+K+和pH高于正常值，出現(xiàn)酸中毒和中度利尿作用，這促進(jìn)人們對其原因的研究。（7）氨苯蝶啶在磺胺（對氨基苯磺酰胺）藥應(yīng)用后不久，即發(fā)現(xiàn)病第十章利尿藥及合成降血糖藥第一節(jié)口服降血糖藥第十章利尿藥及合成降血糖藥第一節(jié)口服降血糖藥一、口服降血糖藥糖尿病由于不同病因引起的胰島素分泌不足或作用減低導(dǎo)致碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)代謝異常，以慢性高血糖為主要表現(xiàn)的一組綜合癥I型糖尿病II型糖尿病胰島素依賴型非胰島素依賴型口服降血糖藥磺酰脲類雙胍類血糖增高源于四種可能胰島素分泌不足胰島素分泌延遲胰島素外周作用損傷肝糖產(chǎn)生增加增加胰島素分泌量和速率增加胰島素敏感性抑制肝糖產(chǎn)生增加非胰島素介導(dǎo)的糖代謝改善營養(yǎng)物質(zhì)在胃腸道內(nèi)吸收一、口服降血糖藥糖尿病由于不同病因引起的胰島素分泌不足或作用二、磺酰脲類

（1）先導(dǎo)化合物磺胺異丁基噻二唑治療傷寒出現(xiàn)低血糖反應(yīng)結(jié)構(gòu)改造氨磺丁脲首個降糖藥問世磺胺類抗菌藥骨髓抑制及肝毒性結(jié)構(gòu)改造第一代副作用小，較安全的口服磺酰脲類降糖藥磺胺異丁基噻二唑氨磺丁脲二、磺酰脲類

（1）先導(dǎo)化合物磺胺異丁基噻二唑治療傷寒出現(xiàn)低（2）代表藥物甲苯磺丁脲苯磺酰脲基本結(jié)構(gòu)不同末端取代基導(dǎo)致藥物的作用強度和作用時效的不同苯磺酰脲類的降糖機制刺激胰島素分泌減少肝臟對胰島素清除改善外周組織對胰島素的敏感性，增加胰島素受體數(shù)量及其與受體間作用力抑制肝糖產(chǎn)生降糖作用較弱，但安全有效適于治療輕中度II型糖尿病尤其是老年糖尿病人（2）代表藥物甲苯磺丁脲苯磺酰脲基本結(jié)構(gòu)不同末端取代基導(dǎo)致藥（3）格列本脲格列本脲第二代磺酰脲類口服降糖藥比第一代吸收更快，血漿蛋白質(zhì)結(jié)合率更高，作用更強，毒性更低。格列本脲的降糖作用相當(dāng)于同等劑量的甲苯磺丁脲的200倍，屬于強效降糖藥，用于中、重度II型糖尿病人。第二代磺酰脲類口服降糖藥的第一個代表藥物（3）格列本脲格列本脲第二代磺酰脲類口服降糖藥比第一代吸收更三、雙胍類二甲雙胍增加葡萄糖的無氧酵解和利用增加骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖氧化和代謝，減少腸道對葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖抑制肝糖產(chǎn)生和輸出改善外周組織胰島素與其受體的結(jié)合雙胍類的降糖機制肥胖伴II型糖尿病人的首選藥三、雙胍類二甲雙胍增加葡萄糖的無氧酵解和利用增加骨骼肌和脂肪四、胰島素

（1）化學(xué)結(jié)構(gòu)糖尿病胰島素依賴型（I型糖尿病）糖蛋白和脂肪代謝障礙性疾病病人體內(nèi)胰島素細(xì)胞受損，致使血漿胰島素水平遠(yuǎn)低于正常值非胰島素依賴型（II型糖尿?。┮葝u素分泌無大礙，血漿中胰島素水平正?；蛏缘停瑱C體內(nèi)靶組織對胰島素反應(yīng)不敏感，導(dǎo)致胰島素相對不足采用胰島素及代用品治療采用降糖藥（磺酰脲類、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑等治療胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)51個氨基酸組成A鏈含21個氨基酸B鏈含30個氨基酸A-7B-7A-20B-19A-6兩半胱氨酸形成二硫鍵兩半胱氨酸形成二硫鍵A-11兩半胱氨酸形成二硫鍵四、胰島素

（1）化學(xué)結(jié)構(gòu)糖尿病胰島素依賴型（I型糖尿?。?）胰島素的性質(zhì)胰島素微酸性溶液中穩(wěn)定胰島素鋅結(jié)晶水溶液中解離成單體結(jié)晶不溶于水，能溶于酸或堿氯化鋅堿性或遇熱不穩(wěn)定胰β-細(xì)胞胰島素葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等刺激仿胰β-細(xì)胞的藥物或劑型成研究方向與受體結(jié)合調(diào)節(jié)糖代謝臨床應(yīng)用最多的胰島素豬胰島素常因多肽雜質(zhì)導(dǎo)致免疫反應(yīng)及一些副反應(yīng)人胰島素B鏈C端的丙氨酸蘇氨酸酶化學(xué)和半合成轉(zhuǎn)化（2）胰島素的性質(zhì)胰島素微酸性溶液中穩(wěn)定胰島素鋅結(jié)晶水溶液中第十一章利尿藥及合成降血糖藥第二節(jié)利尿藥第十一章利尿藥及合成降血糖藥第二節(jié)利尿藥一、利尿藥的分類利尿藥直接或間接影響腎臟對原尿的重吸收尿量增加，或加快腎臟對尿的排泄導(dǎo)致按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類磺酰胺基結(jié)構(gòu)的利尿藥苯氧乙酸的利尿藥其他結(jié)構(gòu)類（如蝶啶衍生物，螺內(nèi)酯等)降壓利尿藥排鈉利尿，降低血容量間接降低胞內(nèi)鈉離子，阻止高血壓患者鈉、鈣交換倒流抑制眼房水生成排鈉利尿功能調(diào)壓抗高血壓藥治療青光眼治療腦水腫、肝腹水、腎腹水等一、利尿藥的分類利尿藥直接或間接影響腎臟對原尿的重吸收尿量增二、磺酰胺類利尿藥

（1）先導(dǎo)化合物服用后產(chǎn)生堿性尿和代謝性酸血癥副作用是抑制腎臟碳酸肝酶，引起Na+、

HCO3-、

H2O的排出量增加研究發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)類似磺胺基碳酸根離子碳酸肝酶作用較強作用較弱碳酸肝酶被抑制二、磺酰胺類利尿藥

（1）先導(dǎo)化合物服用后產(chǎn)生堿性尿是抑制腎（2）作用機制腎小管腔中Na+被吸收減少Na+排出量增加產(chǎn)生利尿作用HCO3-排出量增加尿液呈堿性血液的pH下降（Na+和HCO3-

的排出增加導(dǎo)致體內(nèi)CI-

和H+的相對升高，出現(xiàn)酸中毒機體為保持滲透壓平衡增加排尿量（2）作用機制腎小管腔中Na+被吸收減少Na+排出量增加產(chǎn)三、磺酰胺類利尿藥

（1）乙酰唑胺乙酰唑胺乙酰唑胺抑制碳酸肝酶的能力是磺胺類的1000倍主要用于治療青光眼、腦水腫眼房水循環(huán)障礙（如房水排出受阻）會造成眼內(nèi)壓增高（青光眼）。乙酰唑胺可抑制碳酸肝酶、增強Na+、H2O的排出量，從而降低眼內(nèi)壓利尿作用很弱三、磺酰胺類利尿藥

（1）乙酰唑胺乙酰唑胺乙酰唑胺抑制碳酸肝（2）呋塞米呋塞米4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺利尿作用明顯增強但完全沒有碳酸肝酶抑制作用。主要抑制腎臟髓質(zhì)升支部位Na+、

CI-、

H2O的再吸收，亦影響近曲小管和遠(yuǎn)曲小管而發(fā)揮作用。起效快，作用時效短可用于急性左心衰、肺水腫、腦水腫、高血壓及慢性腎功能不全呋塞米利尿作用很弱（2）呋塞米呋塞米4-氨基-6-氯-1，3-利尿作用明顯增強（3）氫氯噻嗪4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺