凝血機制與抗凝藥物CJH課件

凝血與抗凝藥物

CJH凝血與抗凝藥物凝血與抗凝血機制凝血與抗凝血機制

分為三個階段，兩個途徑

（內(nèi)源性、外源性）第一階段：凝血酶活酶形成第二階段：凝血酶形成第三階段：纖維蛋白形成分為三個階段，兩個途徑

（內(nèi)源性、外源性）第一階段：凝

IIaCa2+

VIIIVIIIaIIIPlt------------------PF3Ca2+

IIaXaVVaCa2+正常凝血過程（瀑布學(xué)說）

PF3（磷脂）

凝血酶原(II)凝血酶(IIa)

纖維蛋白原(I)可溶性纖維蛋白穩(wěn)固性纖維蛋白

[內(nèi)源性途徑]膠原等帶負(fù)電荷表面HMWKKXII

XIIa[外源性途徑]組織損傷釋放組織因子（III）XIXIaIIa、IXa

XIIa、KIXIXaVIIaVIIXIIIXIIIa

參加因子：X

Xa

VIII、IX、XI、XIIV、X、II、IIII、VIICa2+、PF3Ca2+IIaHMWKPKK正常凝血過程（瀑布學(xué)說）

內(nèi)源性(接觸因子)途徑外源性(組織因子)途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa組織因子纖維蛋白原纖維蛋白激活激活激活激活激活激活內(nèi)源性(接觸因子)途徑外源性(組織因子)途徑XIa內(nèi)皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖凝血酶是血管損傷、凝血及血小板激活的紐帶

膠原組織因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纖維蛋白原纖維蛋白血小板聚集凝血酶是凝血過程中的重要介質(zhì)，可催化纖維蛋白及誘發(fā)血小板聚集內(nèi)皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖凝血酶是血管損傷、凝血及血小板激活動脈血栓：血流速度快，更依賴血小板的作用，因此治療以抗血小板為主靜脈血栓：血流速度慢，對血小板作用依賴性低，因此靜脈血栓以抗凝血因子為主，指南中也不推薦抗血小板治療。附壁血栓：（心房心室中）血栓較大比較復(fù)雜未形成血栓時危險度低，以預(yù)防為主，治療以抗血小板為主已形成血栓時危險度高，治療以抗凝血因子為主要措施動脈血栓：血流速度快，更依賴血小板的作用，因此治療以抗血小板正常抗凝系統(tǒng)

細(xì)胞抗凝機制單核-巨噬細(xì)胞肝細(xì)胞吞噬清除凝血過程有關(guān)物質(zhì)和產(chǎn)物正?？鼓到y(tǒng)細(xì)胞抗凝機制單核-巨噬細(xì)胞吞噬凝血過程有關(guān)體液抗凝作用

AT-Ⅲ

肝素TFPI

Ⅱa

Ⅸa

Ⅹa

Ⅺa

Ⅻa

K

Ⅴa

Ⅷa

TF/Ⅶa

肝素輔因子Ⅱ（肝和內(nèi)皮細(xì)胞合成）TFPI—組織因子途徑抑制物AT-Ⅲ—抗凝血酶ⅢPc、Ps

—蛋白C、STM—血栓調(diào)節(jié)蛋白Ca2+

PCAPC+PSⅡa/TM激活纖溶體液抗凝作用AT-Ⅲ三大抗凝體系外源性凝血途徑XIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白XIIa接觸性血栓途徑激活激活激活激活激活VIIa組織因子組織因子途徑抑制物抗凝血酶III蛋白C/蛋白S三大抗凝體系外源性凝血途徑XIaIXaXaIIaVIIIaV常用抗凝藥物及抗凝機制常用抗凝藥物及抗凝機制

抗凝藥物的發(fā)展簡史

有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素:多個作用靶點，注射VKAs:多個作用靶點，口服LMWHs:多個作用靶點，皮下注射直接凝血酶抑制劑:單個靶點，口服和注射間接Xa因子抑制劑:

雙靶點，注射直接Xa因子抑制劑

單個靶點，口服現(xiàn)在抗凝藥物的發(fā)展簡史ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑2008IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990sATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII華法林–維生素K拮抗劑華法林XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原華法林–維生素K拮抗劑華法林XaIIaTF/VIIaXIXI藥理作用機制

華法令在肝臟微粒體內(nèi)抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，使凝血因子II、VII、IX、X停留于無活性的前體階段維生素K促使維生素K依賴性凝血因子羧基化加速血液凝固結(jié)合于磷脂表面在眾多的凝血因子中，相當(dāng)一部分需要維生素K的參與才能形成和活化。藥理作用機制華法令在肝臟微粒體內(nèi)抑制維生素K環(huán)氧化物還華法林半衰期36-42小時口服后至少12-24小時才出現(xiàn)作用，1-3天達(dá)高峰，維持3-4天與血漿蛋白結(jié)合率高（主要是白蛋白，98%~99%）胎兒血藥濃度接近母體值，但人乳汁中未發(fā)現(xiàn)華法林存在。幾乎完全通過肝臟代謝，主要通過腎臟排泄。僅極少量的華法林以原形從腎臟排泄。華法林的量效關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素影響華法林外源性凝血途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白接觸性血栓途徑激活激活激活激活激活激活Xa因子與IIa因子是凝血系統(tǒng)的共同途徑VIIa組織因子外源性凝血途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纖肝素類抗凝藥物抗凝機制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白接觸性血栓途徑XIIa激活激活激活激活激活激活VIIa肝素/低分子肝素組織因子抗凝血酶III肝素類抗凝藥物抗凝機制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖抗IIa活性與肝素分子量相關(guān)，分子量5400以上才具有抗IIa活性肝素必須與AT及IIa分子結(jié)合才能發(fā)揮抗IIa作用,為分子鏈長度依賴性XaAT肝素分子鏈IIaAT肝素分子鏈抗IIa示意圖抗Xa示意圖肝素只與AT分子結(jié)合即可發(fā)揮抗Xa作用,不依賴分子鏈長度抗IIa活性與肝素分子量相關(guān)，分子量5400以上才具有抗II普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性，抗凝血酶介導(dǎo)的IIa失活需要三元復(fù)合物形成低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=2~4:1)肝素類抗凝機制普通肝素低分子肝素肝素類抗凝機制肝素/低分子質(zhì)量肝素1、1976年Johnson發(fā)現(xiàn)由普通肝素經(jīng)過解聚和分離所得（一般相對分子質(zhì)量低于7000為低相對分子質(zhì)量肝素）。2、與AT-Ⅲ特異結(jié)合，而后抑制Ⅱa和Ⅹa因子的活性。肝素對凝血酶活性的抑制，需要其肽鏈上的五聚糖有足夠的長度，較短的肽鏈不能催化此反應(yīng)，但仍能抑制Ⅹa因子，因此低相對分子質(zhì)量肝素對Ⅹa與Ⅱa因子的抑制作用強度不同。相對分子質(zhì)量越大，抗Ⅱa因子活性越強。3、皮下注射吸收完全，生物利用度高達(dá)90%，半衰期較長，為3～5h，血小板減少癥發(fā)生率較低（約0.1%），PF4中和作用弱，不良反應(yīng)小，一般不需要實驗室監(jiān)測凝血指標(biāo)。4、魚精蛋白可部分中和低相對分子質(zhì)量肝素。肝素/低分子質(zhì)量肝素1、1976年Johnson發(fā)現(xiàn)由普通戊糖（磺達(dá)肝癸鈉）抗凝作用位點VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活組織因子

磺達(dá)肝癸鈉

纖維蛋白原纖維蛋白XIIa戊糖（磺達(dá)肝癸鈉）抗凝作用位點VIIaVaXIaIXaXaI人工改建的戊糖序列-磺達(dá)肝癸鈉1988年SR90107Aandlaterfondaparinux1995年開始臨床研究

人工改建的戊糖序列-磺達(dá)肝癸鈉1988年SR90107戊糖分子量1728d只有抗Xa活性磺達(dá)肝癸鈉作用機制示意圖ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175戊糖磺達(dá)肝癸鈉作用機制示意圖ACCP7.Chest.200磺達(dá)肝癸鈉作用機制1.第一個人工合成的Xa因子選擇性抑制劑，化學(xué)合成，不含來源于動物的成分2.以1：1的比例與抗凝血酶（AT）上的戊糖結(jié)構(gòu)結(jié)合而抑制因子Xa，但這種結(jié)合是可逆的，磺達(dá)肝癸鈉活化一個分子的AT后，以原型釋放并結(jié)合其他的AT分子?；沁_(dá)肝癸鈉與AT結(jié)合后，使AT抑制因子Xa的速率增加約300倍3.并不影響AT對凝血酶（IIa因子）的抑制。此外，磺達(dá)肝癸鈉與血小板沒有相互作用，也不影響出血時間4.抗凝作用不能被魚精蛋白中和，研究已證實重組Ⅶa因子可以逆轉(zhuǎn)其抗凝作用磺達(dá)肝癸鈉作用機制1.第一個人工合成的Xa因子選擇性抑制劑肝素－低分子肝素－磺達(dá)肝癸鈉

普通肝素低分子肝素磺達(dá)肝癸鈉蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞高低無生物利用度(SC)15-30%90%100%

激活血小板強弱無血小板4因子中和強弱無肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT)1%0.1%0%

監(jiān)測抗凝活性常規(guī)非常規(guī)不需要骨質(zhì)疏松癥高低無清除方式網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟半衰期（SC)2h3-5h17h

根據(jù)體重調(diào)整需要需要不需要魚精蛋白中和可以部分

不可以肝素－低分子肝素－磺達(dá)肝癸鈉

水蛭素及衍生物（比伐盧定）抗凝作用位點VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活MackmanN.NATURE.2008;451:914-918組織因子

水蛭素類纖維蛋白原纖維蛋白XIIa水蛭素及衍生物（比伐盧定）抗凝作用位點VIIaVaXIaIX比伐盧定的理化性質(zhì)抗凝成分:一個20肽的水蛭素衍生片段,分子量：2180,劑型：注射劑GlyAnsArgProIleGluGluPheAspGlyAsnGluGluTryLeuPheProGlyGlyGlyGly比伐盧定的理化性質(zhì)抗凝成分:一個20肽的水蛭素衍生片段,分子直接的、特異的、可逆性抑制凝血酶(Ⅱa)比伐盧定的作用機制凝血酶活性部位水蛭素+C-端活性部位C

N比伐盧定活性部位C

N結(jié)合部位結(jié)合部位結(jié)合部位直接的、特異的、可逆性抑制凝血酶(Ⅱa)比伐盧定的作用機

因凝血酶可水解本品多肽順序中Arg3和Pro4之間的肽鍵,使本品失活，所以本品對凝血酶的抑制作用是可逆而短暫的。GlyAnsArgProIleGluGluPheAspGlyAsnGluGluTryLeuPheProGlyGlyGlyGly因凝血酶可水解本品多肽順序中Arg3和水蛭素類比伐盧定

比伐盧定不與血漿蛋白，紅細(xì)胞結(jié)合，不與P450作用，在血漿中游離存在，靜脈注射后5min可以達(dá)峰。以濃度方式延長血清中的活化部分凝血酶時間（aPPT)、凝血時間（TT)、凝血酶原時間（PT)。血清中游離的及血栓中結(jié)合的凝血酶均能被抑制，不受血小板釋放物質(zhì)的影響。進(jìn)入人體內(nèi)被蛋白酶清除，經(jīng)腎臟排出，在腎功能正常狀態(tài)下半衰期為25min。水蛭素類比伐盧定直接Xa抑制劑–利伐沙班利伐沙班RivaroxabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原直接Xa抑制劑–利伐沙班利伐沙班XaIIaTF/V利伐沙班：第一個口服直接Xa因子抑制劑特異性、競爭性直接抑制Xa因子，以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游離的、纖維蛋白結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原酶復(fù)合物的Xa因子對血小板聚集無直接作用，不會影響止血過程另：阿哌沙班、貝曲沙班、其他Xa因子抑制劑Roehrig

Setal.JMedChem2005;48:5900–8;PerzbornEetal.

JThrombHaemost2005;3:514–21.噁唑烷酮(母核）5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-嗎啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}-2-噻吩-羧酰胺人Xa因子與利伐沙班的復(fù)合物利伐沙班：第一個口服直接Xa因子抑制劑特異性、競爭性直接抑各種常用抗凝藥物特性抗凝藥物代表藥物抗凝特性普通肝素普通肝素有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素達(dá)肝素依諾肝素那曲肝素抗Xa大于抗IIa活性戊糖磺達(dá)肝癸鈉只有抗Xa活性水蛭素類比伐盧定只有抗IIa活性AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175Xa因子抑制劑利伐沙班只有抗Xa活性通過AT間接作用直接維生素K拮抗劑華法林II、VII、IX、X

各種常用抗凝藥物特性抗凝藥物代表VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活MackmanN.NATURE.2008;451:914-918組織因子普通肝素低分子肝素

水蛭素

磺達(dá)肝癸鈉利伐沙班

纖維蛋白原纖維蛋白XIIa

維生素K拮抗劑VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活Ⅱ因子受體阻斷劑1、Ⅱa因子可以通過細(xì)胞表面的凝血酶受體激活多種類型細(xì)胞，如血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等。2、凝血酶通過蛋白酶活化受體-1（PAR-1）介導(dǎo)的血小板激活在血栓形成中的地位較為重要，Ⅱa因子受體抑制劑通過PAR-1受體抑制PLT活化，是其抗凝作用的主要機制。3、凝血酶受體拮抗劑SCH602539、SCH530348目前處于臨床前階段。Ⅱ因子受體阻斷劑1、Ⅱa因子可以通過細(xì)胞表面的凝血酶受體激活TF/Ⅶa復(fù)合物及抑制劑

TF是細(xì)胞因子超家族的一個成員，存在于脈管系統(tǒng)外的某些細(xì)胞表面上。當(dāng)血管損傷后，TF可以和血液中的Ⅶ和Ⅶa因子高特異性、高親和性結(jié)合，并進(jìn)一步激活凝血酶。Ⅶa因子是一種弱絲氨酸蛋白酶，但在和TF結(jié)合后其酶活性可以增強100萬倍。一旦TF/Ⅶa復(fù)合物形成，可以通過內(nèi)源、外源2種途徑觸發(fā)凝血級聯(lián)反應(yīng)。因此，TF/Ⅶa復(fù)合物成為抗凝藥物研發(fā)的靶標(biāo)。TF/Ⅶa復(fù)合物及抑制劑TF是細(xì)胞因子超家族的一個成其他抗凝藥物1、Ⅸa因子及抑制劑：SB249417是由Glaxo-Smith-Kline研發(fā)的單克隆抗體，可與Ⅸ因子的Gla區(qū)域結(jié)合抑制其活性。TransTechPharma研發(fā)的TTP889，是口服直接Ⅸa因子抑制劑。2、Ⅴ、Ⅷ因子及抑制劑：PTX003為β肽酶，由美國UniversityofMinnesota發(fā)明，PepTx獲得專利。PTX003通過調(diào)節(jié)PF4與血栓調(diào)節(jié)蛋白相互作用，刺激凝血酶介導(dǎo)的蛋白C產(chǎn)生與活化而產(chǎn)生抗凝作用。目前正處于臨床前研發(fā)階段。其他抗凝藥物1、Ⅸa因子及抑制劑：SB249417是由謝謝謝謝凝血與抗凝藥物

CJH凝血與抗凝藥物凝血與抗凝血機制凝血與抗凝血機制

分為三個階段，兩個途徑

（內(nèi)源性、外源性）第一階段：凝血酶活酶形成第二階段：凝血酶形成第三階段：纖維蛋白形成分為三個階段，兩個途徑

（內(nèi)源性、外源性）第一階段：凝

IIaCa2+

VIIIVIIIaIIIPlt------------------PF3Ca2+

IIaXaVVaCa2+正常凝血過程（瀑布學(xué)說）

PF3（磷脂）

凝血酶原(II)凝血酶(IIa)

纖維蛋白原(I)可溶性纖維蛋白穩(wěn)固性纖維蛋白

[內(nèi)源性途徑]膠原等帶負(fù)電荷表面HMWKKXII

XIIa[外源性途徑]組織損傷釋放組織因子（III）XIXIaIIa、IXa

XIIa、KIXIXaVIIaVIIXIIIXIIIa

參加因子：X

Xa

VIII、IX、XI、XIIV、X、II、IIII、VIICa2+、PF3Ca2+IIaHMWKPKK正常凝血過程（瀑布學(xué)說）

內(nèi)源性(接觸因子)途徑外源性(組織因子)途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa組織因子纖維蛋白原纖維蛋白激活激活激活激活激活激活內(nèi)源性(接觸因子)途徑外源性(組織因子)途徑XIa內(nèi)皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖凝血酶是血管損傷、凝血及血小板激活的紐帶

膠原組織因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纖維蛋白原纖維蛋白血小板聚集凝血酶是凝血過程中的重要介質(zhì)，可催化纖維蛋白及誘發(fā)血小板聚集內(nèi)皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖凝血酶是血管損傷、凝血及血小板激活動脈血栓：血流速度快，更依賴血小板的作用，因此治療以抗血小板為主靜脈血栓：血流速度慢，對血小板作用依賴性低，因此靜脈血栓以抗凝血因子為主，指南中也不推薦抗血小板治療。附壁血栓：（心房心室中）血栓較大比較復(fù)雜未形成血栓時危險度低，以預(yù)防為主，治療以抗血小板為主已形成血栓時危險度高，治療以抗凝血因子為主要措施動脈血栓：血流速度快，更依賴血小板的作用，因此治療以抗血小板正?？鼓到y(tǒng)

細(xì)胞抗凝機制單核-巨噬細(xì)胞肝細(xì)胞吞噬清除凝血過程有關(guān)物質(zhì)和產(chǎn)物正?？鼓到y(tǒng)細(xì)胞抗凝機制單核-巨噬細(xì)胞吞噬凝血過程有關(guān)體液抗凝作用

AT-Ⅲ

肝素TFPI

Ⅱa

Ⅸa

Ⅹa

Ⅺa

Ⅻa

K

Ⅴa

Ⅷa

TF/Ⅶa

肝素輔因子Ⅱ（肝和內(nèi)皮細(xì)胞合成）TFPI—組織因子途徑抑制物AT-Ⅲ—抗凝血酶ⅢPc、Ps

—蛋白C、STM—血栓調(diào)節(jié)蛋白Ca2+

PCAPC+PSⅡa/TM激活纖溶體液抗凝作用AT-Ⅲ三大抗凝體系外源性凝血途徑XIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白XIIa接觸性血栓途徑激活激活激活激活激活VIIa組織因子組織因子途徑抑制物抗凝血酶III蛋白C/蛋白S三大抗凝體系外源性凝血途徑XIaIXaXaIIaVIIIaV常用抗凝藥物及抗凝機制常用抗凝藥物及抗凝機制

抗凝藥物的發(fā)展簡史

有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素:多個作用靶點，注射VKAs:多個作用靶點，口服LMWHs:多個作用靶點，皮下注射直接凝血酶抑制劑:單個靶點，口服和注射間接Xa因子抑制劑:

雙靶點，注射直接Xa因子抑制劑

單個靶點，口服現(xiàn)在抗凝藥物的發(fā)展簡史ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑2008IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990sATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII華法林–維生素K拮抗劑華法林XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原華法林–維生素K拮抗劑華法林XaIIaTF/VIIaXIXI藥理作用機制

華法令在肝臟微粒體內(nèi)抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，使凝血因子II、VII、IX、X停留于無活性的前體階段維生素K促使維生素K依賴性凝血因子羧基化加速血液凝固結(jié)合于磷脂表面在眾多的凝血因子中，相當(dāng)一部分需要維生素K的參與才能形成和活化。藥理作用機制華法令在肝臟微粒體內(nèi)抑制維生素K環(huán)氧化物還華法林半衰期36-42小時口服后至少12-24小時才出現(xiàn)作用，1-3天達(dá)高峰，維持3-4天與血漿蛋白結(jié)合率高（主要是白蛋白，98%~99%）胎兒血藥濃度接近母體值，但人乳汁中未發(fā)現(xiàn)華法林存在。幾乎完全通過肝臟代謝，主要通過腎臟排泄。僅極少量的華法林以原形從腎臟排泄。華法林的量效關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素影響華法林外源性凝血途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白接觸性血栓途徑激活激活激活激活激活激活Xa因子與IIa因子是凝血系統(tǒng)的共同途徑VIIa組織因子外源性凝血途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纖肝素類抗凝藥物抗凝機制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白接觸性血栓途徑XIIa激活激活激活激活激活激活VIIa肝素/低分子肝素組織因子抗凝血酶III肝素類抗凝藥物抗凝機制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖抗IIa活性與肝素分子量相關(guān)，分子量5400以上才具有抗IIa活性肝素必須與AT及IIa分子結(jié)合才能發(fā)揮抗IIa作用,為分子鏈長度依賴性XaAT肝素分子鏈IIaAT肝素分子鏈抗IIa示意圖抗Xa示意圖肝素只與AT分子結(jié)合即可發(fā)揮抗Xa作用,不依賴分子鏈長度抗IIa活性與肝素分子量相關(guān)，分子量5400以上才具有抗II普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性，抗凝血酶介導(dǎo)的IIa失活需要三元復(fù)合物形成低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=2~4:1)肝素類抗凝機制普通肝素低分子肝素肝素類抗凝機制肝素/低分子質(zhì)量肝素1、1976年Johnson發(fā)現(xiàn)由普通肝素經(jīng)過解聚和分離所得（一般相對分子質(zhì)量低于7000為低相對分子質(zhì)量肝素）。2、與AT-Ⅲ特異結(jié)合，而后抑制Ⅱa和Ⅹa因子的活性。肝素對凝血酶活性的抑制，需要其肽鏈上的五聚糖有足夠的長度，較短的肽鏈不能催化此反應(yīng)，但仍能抑制Ⅹa因子，因此低相對分子質(zhì)量肝素對Ⅹa與Ⅱa因子的抑制作用強度不同。相對分子質(zhì)量越大，抗Ⅱa因子活性越強。3、皮下注射吸收完全，生物利用度高達(dá)90%，半衰期較長，為3～5h，血小板減少癥發(fā)生率較低（約0.1%），PF4中和作用弱，不良反應(yīng)小，一般不需要實驗室監(jiān)測凝血指標(biāo)。4、魚精蛋白可部分中和低相對分子質(zhì)量肝素。肝素/低分子質(zhì)量肝素1、1976年Johnson發(fā)現(xiàn)由普通戊糖（磺達(dá)肝癸鈉）抗凝作用位點VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活組織因子

磺達(dá)肝癸鈉

纖維蛋白原纖維蛋白XIIa戊糖（磺達(dá)肝癸鈉）抗凝作用位點VIIaVaXIaIXaXaI人工改建的戊糖序列-磺達(dá)肝癸鈉1988年SR90107Aandlaterfondaparinux1995年開始臨床研究

人工改建的戊糖序列-磺達(dá)肝癸鈉1988年SR90107戊糖分子量1728d只有抗Xa活性磺達(dá)肝癸鈉作用機制示意圖ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175戊糖磺達(dá)肝癸鈉作用機制示意圖ACCP7.Chest.200磺達(dá)肝癸鈉作用機制1.第一個人工合成的Xa因子選擇性抑制劑，化學(xué)合成，不含來源于動物的成分2.以1：1的比例與抗凝血酶（AT）上的戊糖結(jié)構(gòu)結(jié)合而抑制因子Xa，但這種結(jié)合是可逆的，磺達(dá)肝癸鈉活化一個分子的AT后，以原型釋放并結(jié)合其他的AT分子?；沁_(dá)肝癸鈉與AT結(jié)合后，使AT抑制因子Xa的速率增加約300倍3.并不影響AT對凝血酶（IIa因子）的抑制。此外，磺達(dá)肝癸鈉與血小板沒有相互作用，也不影響出血時間4.抗凝作用不能被魚精蛋白中和，研究已證實重組Ⅶa因子可以逆轉(zhuǎn)其抗凝作用磺達(dá)肝癸鈉作用機制1.第一個人工合成的Xa因子選擇性抑制劑肝素－低分子肝素－磺達(dá)肝癸鈉

普通肝素低分子肝素磺達(dá)肝癸鈉蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞高低無生物利用度(SC)15-30%90%100%

激活血小板強弱無血小板4因子中和強弱無肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT)1%0.1%0%

監(jiān)測抗凝活性常規(guī)非常規(guī)不需要骨質(zhì)疏松癥高低無清除方式網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟半衰期（SC)2h3-5h17h

根據(jù)體重調(diào)整需要需要不需要魚精蛋白中和可以部分

不可以肝素－低分子肝素－磺達(dá)肝癸鈉

水蛭素及衍生物（比伐盧定）抗凝作用位點VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活MackmanN.NATURE.2008;451:914-918組織因子

水蛭素類纖維蛋白原纖維蛋白XIIa水蛭素及衍生物（比伐盧定）抗凝作用位點VIIaVaXIaIX比伐盧定的理化性質(zhì)抗凝成分:一個20肽的水蛭素衍生片段,分子量：2180,劑型：注射劑GlyAnsArgProIleGluGluPheAspGlyAsnGluGluTryLeuPheProGlyGlyGlyGly比伐盧定的理化性質(zhì)抗凝成分:一個20肽的水蛭素衍生片段,分子直接的、特異的、可逆性抑制凝血酶(Ⅱa)比伐盧定的作用機制凝血酶活性部位水蛭素+C-端活性部位C

N比伐盧定活性部位C

N結(jié)合部位結(jié)合部位結(jié)合部位直接的、特異的、可逆性抑制凝血酶(Ⅱa)比伐盧定的作用機

因凝血酶可水解本品多肽順序中Arg3和Pro4之間的肽鍵,使本品失活，所以本品對凝血酶的抑制作用是可逆而短暫的。GlyAnsArgProIleGluGluPheAspGlyAsnGluGluTryLeuPheProGlyGlyGlyGly因凝血酶可水解本品多肽順序中Arg3和水蛭素類比伐盧定

比伐盧定不與血漿蛋白，紅細(xì)胞結(jié)合，不與P450作用，在血漿中游離存在，靜脈注射后5min可以達(dá)峰。以濃度方式延長血清中的活化部分凝血酶時間（aPPT)、凝血時間（TT)、凝血酶原時間（PT)。血清中游離的及血栓中結(jié)合的凝血酶均能被抑制，不受血小板釋放物質(zhì)的影響。進(jìn)入人體內(nèi)被蛋