地夫可特合成

【中文品名】地夫可特【藥效類別】腎上腺皮質(zhì)激素類藥【通用藥名】DEFLAZACORT【別名】Azacort,Lantadin,Deflan,Calcort,Oxazacort,DL-485-IT,L-5458【化學(xué)名稱】 ， ，(11S,16S)-21-(Acetyloxy)T1-hydroxy-2'-methyl-5'H-pregnaT,4-dieno[17,16-d]oxazole-3,20-dione式人登記號(hào)】[14484-47-0]6【結(jié)構(gòu)式】6【分子式】C25H3押【分子量】441.52【收錄藥典】JP14【開發(fā)單位】GruppoLepetitS.P.A(意大利)【首次上市】1985年，意大利【性 狀】結(jié)晶。溶于丙酮等極性有機(jī)溶劑。Mp156.5匕。[a]D+62.5℃(C=0.5,CHCl)o °【用3途】甾體抗炎藥。為第三代糖皮質(zhì)激素具有消炎、抗過敏增加糖原異生等作用。作用相當(dāng)于潑尼龍的10~20倍，氫化可的松的40倍。用于治療原發(fā)及繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退、風(fēng)濕病膠原性疾病、皮膚病、變應(yīng)性疾病、眼科疾病、暴發(fā)性和播散性肺結(jié)核、造血系統(tǒng)疾患、潰瘍性結(jié)腸炎、特發(fā)性腎病綜合征，造血系統(tǒng)惡性腫瘤等癥。一、17a-溴-30,160-二羥基-5a-孕第-11,20-二酮-3-乙酸酯⑵的制備在反應(yīng)瓶中，加入30-羥基-5a-孕第-16-烯-11,20-二酮-3-乙酸酯175g(0.470。1)和四氫呋喃2.3L,冰浴冷卻至10℃,于攪拌下加入0.46mol/L高氯酸溶液1.34L和N-溴乙酰胺1.153g(8.35mol),加畢，避光攪拌4h。反應(yīng)畢，反應(yīng)液用飽和亞硫酸鈉溶液洗至無色，減壓濃縮，冷卻，析出固體，水洗，于40c下真空干燥，得俎品(2)229.2g,mp169~172C。用苯重結(jié)晶，得(2),mp169~172℃。IR(KBr)：v3500(-OH);1720,1700,1690(C=0),1250,1025cm-101H-NMR:88.95(s,3H,C18-H),8.88(s,3H,1「H),7.97(s,3H,CH3cOO),7.85(s,2H,C2jH)二、160,170-環(huán)氧-3-羥基-5a,17a-孕第-11,20-二酮(3)的制備在反應(yīng)瓶中，加入(2)222g(0.473mol)、甲醇2.01,加熱升溫至回流，于攪拌下加入含氫氧化鉀73g(1.30mol)的80%甲醇-水混合溶液546ml，繼續(xù)加熱攪拌回流501^^反應(yīng)畢，減壓回收溶劑，得俎品(3)170g。mp172?175℃。用苯重結(jié)晶，得(3)。mp177~178℃。［a］D=+11.3°(苯)。IR(KBr)：v3650(-0H);1710(C=0);1033cm-1。1H-NMR(CDC13):d9.20(s,3H,4jH);9.02(s,3H,C19-H);8.00(s,3H,CjH)。三、17a-疊氮-30,16a-二羥基-5a-孕甾-11,20-二酮(4)的制備在干燥反應(yīng)瓶中，加入(3)828(0.237!^1),疊氮鈉246g(3.785mo1),二甲基亞砜1.23L和98%濃硫酸16.9m1(0.317mo1),于92~94c攪拌105min。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液立即倒入已預(yù)冷至0℃的5%鹽酸溶液8.0L中，析出固體，過濾；將固體溶于適量二氯甲烷中，依次用稀鹽酸，5%碳酸鈉溶液和水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液回收溶劑，析出固體，將固體溶于5%丙酮的氯仿溶液，硅膠180g純化［洗脫劑：丙酮-三氯甲烷(5:95)］,收集所需組分，減壓濃縮，得(4)18.2g。用甲醇重結(jié)晶，得(4)。mp233~234℃。［a］D=-48.3°(C=0.5,CH30H)oIR(KBr)：v3650(OH),2125(N=N=N)1700(C=0),1030cm-1。1H-NMR(CDC13):(59,41(s,3H,C18-H);9.01(s,3H,4jH);7.73(s,3H,"jH)。四、30,16a-二乙酰氧基-17a-疊氮-5a-孕甾-11,20-二酮⑸的制備在干燥反應(yīng)瓶中，加入(4)38.95g(0.10mo1),乙酸酐51.0g(0.50mo1),毗啶23.73g(0.30mo1),加熱攪拌回流15h。反應(yīng)畢，減壓濃縮至干，得(5)俎品(可直接用于下步反應(yīng))。1^167~169℃,%］：-82.4°,IR(KBr)：v2125(N=N=N),1720~1740(C=O酯基)，1710(C=O甾環(huán))，1240~1026cm-1。1H-NMR：(59.60(s,3H,C18-H);9.02(s,3H,"jH);7.95~8.02(s,6H,2xCH3c00);7.76(s,3H,C21-h)。五、30-乙酰氧基-5a-孕甾-11,20-二酮［17a,16a-d］-2'-甲基口翻唑啉(6)的制備在反應(yīng)瓶中，加入(5)72.0g(0.152mo1)、氧化粕5g(0.024mo1)、甲醇3.1L,于常溫常壓通氫氫化2.5h。反應(yīng)畢，過濾，回收催化劑。濾液減壓回收溶劑至干，得(6)(備用)。六、30-羥基-5a-孕甾-11,20-二酮［17a,16a-d］-2'一甲基嗨唑啉⑺的制備在反應(yīng)瓶中，加入上步所得(6)和10%鹽酸25001,加熱攪拌回流150皿。反應(yīng)畢，冷卻，得清澈溶液，加入10%氫氧化鈉溶液至固體析出完全。過濾，干燥，得(7)58g(98.5%)，mp210~212℃。七、36-羥基-5a-孕甾-11,20-二酮[17a,16a-d]-2'-甲基嗨唑啉-20-酮縮胺基脲(8)的制備在反應(yīng)瓶中，加入(7)108(0.0258!^1)、甲醇3501^,加熱攪拌回流，立即加入鹽酸氨基脲8.3g(0.0744mo1)、吡啶5.75ml和水50ml的溶液，繼續(xù)加熱攪拌回流5匕反應(yīng)畢，減壓濃縮至干。剩余物中加入水3001^,析出固體，過濾，干燥，得(8)11.5g(100%),mp255~258℃,IR(Nujol):v3450(OH),1690,1655,1575cm-1。1H-NMR(C5D5N)：d9.26(s,3H,"jH)：8.87(s,3H,JjH);7.93(s,3H,C21-H);7.73(s,3H,Cj-CH)。八、36,116-二羥基-5a-孕甾-20-酮[17a,16a-d]-2'-甲基嗨唑啉-20-酮縮氨基脲(9)的制備在反應(yīng)瓶中，加入(8)9.0g(0.02mo1)、95%乙醇230ml,在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，依次加入預(yù)熱至65℃的含碳酸氫鉀3.6g的36ml溶液和粉末狀硼氫化鈉2.34g(0.062mol),于攪拌下加熱回流0.5%加入粉末狀硼氫化鈉2.34g(0.062mol),于攪拌下加熱回流0.5%加入粉末狀硼氫化鈉2.34g(0.062mol),繼續(xù)攪拌加熱回流1.5h。反應(yīng)畢，冷卻，用5%乙酸調(diào)至溶液PH7,減壓濃縮至剩余液約200ml。剩余物中，加入適量水，冷卻，析出固體，過濾，干燥，得(9)8.5g(94%),mp277~281℃。IR(Nujol):v3300(OH和NH),1680,1655,1575cm-1。1H-NMR(CRN)：d8.73(s,3H,"「H)：8.67(s,3H,C19-H);7.97(s,3H,C21T);7.68ppm(s,3H,2'-CH3)o九、36,116-二羥基-5a-孕甾-20-酮[17a,16a-d]-2'-甲基嗨唑啉(10)的制備在反應(yīng)瓶中，加入(9)7.7g(0.0172mo1)、甲醇75ml和10%鹽酸75m1,加熱攪拌回流1h。反應(yīng)畢，稍冷，加入適量活性炭脫色，過濾，濾液減壓回收溶劑,剩余物，加入10%氫氧化鈉至完全析出固體，過濾，干燥，得俎品(10)6.3g(93.8%)oMp240~250℃。用甲醇重結(jié)晶，得(10),mp255~258℃。[a]D=+103.8°(C=0.5,二氧六環(huán))。IR(Nujol):v3380和3280(OH),1700("0=0),1640(C=N)cm-1。1H-NMR(CRN)：38.79(s,3H,"jH);8.68(s,3H,C19-H);7.99和7.67ppm(C2jH和CH3C=N)。十、110-羥基-5a-孕甾-3,20-二酮[17a,16a-d]-2'-甲基嗨唑啉(11)的制備在干燥反應(yīng)瓶中，加入(10)12.5g(0.032mol),無水甲苯500ml,環(huán)己酮90ml和異丙醇鋁6.24g(0.0305mol),加熱攪拌回流2h。反應(yīng)畢，減壓回收溶劑至干，剩余物用甲醇提取數(shù)次，合并有機(jī)層，減壓濃縮，剩余物經(jīng)硅膠柱[洗脫劑：三氯甲烷]純化，收集所需組份，減壓濃縮至干，得11)9.0g(75%),mp196?200℃,[a]D=+108°(C=0.5,CHCl)。1H-NMR(CDCl3):39.08(s,3H,"jH);8.72(8,3H,C19-H),8.01和7.73(C2jH和2'-CH3)十一、2,4-二溴-110-羥基-5a-孕甾-3,20-二酮[17a,16a-d]-2'-甲基嗨唑啉(12)的制備在干燥反應(yīng)瓶中，加入(11)6.5g(0.0168mol),無水二氧六環(huán)123ml和25%溴化氫乙酸溶液8.2ml,于攪拌下，滴加溴素5.5g(0.0344mol)和二氧六環(huán)50ml的溶液，約1h滴畢，于室溫繼續(xù)攪拌0.5h。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液倒入含乙酸鉀35.0g的冷水1.01中，析出固體，過濾，干燥，得(12)(直接用于下步反應(yīng))。十二、30-羥基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮[17a,16a-d]-2'-甲基嗨唑啉(13)的制備在反應(yīng)瓶中，加入上步所得(12)和N,N-二甲基甲酰胺120ml,在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入溴化鋰2.88g(0.0275mol),碳酸鋰5.76g,于140c攪拌4h。反應(yīng)畢，加入適量水，用乙酸乙酯提取數(shù)次，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾。濾液回收溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱[洗脫劑：苯-三氯甲烷-乙醇]純化，收集所需組分，減壓濃縮，得(13)5.1g(80%),mp275?280℃。用甲醇重結(jié)晶，得(13),mp279?280℃。[a]d=+103.3°(C=0.5,CHCl3)。UV(CH3OH):Amax240~242nmoIR(KBr):v3400和3600(OH),1738(C=O),1720(C=O),1650(C=O,C=N)cm-l。1H-NMR(CDCl):21 20 3 3d9.02(s,3H,C18-H);8.52(s,3H,4jH);8.06和7.75ppm(C21T和2'-四)。十三、110-羥基-21-碘-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮[17a,16a-d]-2'-甲基嗨唑啉(14)的制備在反應(yīng)瓶中，加入(13)208(5.20。1)、四氫呋喃-甲醇(1:1)溶液100ml、氧化鈣3g(0.0536mo1)和a,a-偶氮二異丁睛0.1g,于劇烈攪拌下滴加腆2.0g(7.87mmo1)和四氫呋喃-甲醇(1:1)的溶液，繼續(xù)攪拌至溶液無色為止。過濾，濾液依次用冷的3.0%硫代硫酸鈉溶液和水洗滌，有機(jī)層減壓濃縮至干，析出固體，得(14)。mp226?228℃。十四、地夫可特(1)的合成在反應(yīng)瓶中，加入上步所得(14)和丙酮50ml,攪拌溶解，加入三乙胺201^、冰乙酸121^,加熱攪拌回流1h。反應(yīng)畢，加入適量水，分出有機(jī)層，減壓濃縮至干，剩余物經(jīng)硅膠柱［洗脫劑：苯-三氯甲烷-乙醇(49:49:2)］純化，收集所需組份，濃縮至干，得俎品(1)固體。用丙酮-己烷重結(jié)晶，得(1)1.6g(70%)(系(14)至(1)兩步連乘的收率)，mp256.5℃?！竟庾V數(shù)據(jù)】⑵UV(CHOH)：Amax241~243nm。3IR(KBr)：v3600和3400(OH),1738("10),1720("「0),1650(C3=0,C=N),886cm-1。1H-NMR(CDC13):88.97(s,3H,［jH);8.56(s,3H,C—H);8.05和7.92(CH3COO和CH3c-N-)【其它合成路線】詳見參考文獻(xiàn)以【參考文獻(xiàn)】〔1〕NathansohnGeta1.GazzChim,1聞65,95:1338〔2〕NathansohnGeta1.JMedChem1967,10:799〔3〕NL1966,6605174(CA,