藥物制劑總論

藥物制劑總論據(jù)預(yù)測，本世紀初世界所有銷售藥品中約10%將以新穎釋藥劑型出現(xiàn)，2000年時，該市場銷售總額近300億美元(表1)。至2005年，世界釋藥系統(tǒng)產(chǎn)品銷售額將達534億美元。在此期間，釋藥系統(tǒng)市場銷售份額可望每年增長1%，估計屆時占所有藥品銷售市場的20%。近年來，國外許多大公司增加了對釋藥新技術(shù)新產(chǎn)品的投資及開發(fā)，或與專門從事新制劑新劑型及新釋藥器具開發(fā)的釋藥系統(tǒng)公司合作開發(fā)，釋藥系統(tǒng)新產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)。同時，釋藥系統(tǒng)公司不斷壯大，有的公司在今后幾年內(nèi)增長率為25%。1996年，50個釋藥系統(tǒng)公司總收入逾22億美元(表2)。世界領(lǐng)先的10家釋藥系統(tǒng)公司為謝勒(RSSchererCorporation).阿爾扎(AlzaCorporation)、伊蘭(ElanCorporation)、杜拉制藥(DuraPharmaceuticals)、明日之星制藥(NexsterPharmaceutical)、安德克斯(AndrxCorporation)、拜維爾國際(BiovailCorporationInternational)、脂質(zhì)體(TheLiposomeCompany)、凱維制藥(KVPharmaceuticalCompany)和保健一化學(xué)(Health-ChemCorporation)公司。表1各種釋藥系統(tǒng)市場預(yù)測新制劑類型市場規(guī)模(億美元)占比例(％)1993年2000年口服緩、控釋制劑23.0082.5029.73其它口服新制劑2.0070.0025.23透皮制劑22.0058.0020.90脂質(zhì)體0.5019.006.85新注射劑016.005.77吸入劑015.005.41聚合物釋藥系統(tǒng)013.004.68眼用制劑04.001.44總計47.50277.50100.00自20世界90年代以來，由于釋藥系統(tǒng)顯著的突破及不斷發(fā)展，其市場得到迅速擴大。1996年，此釋藥系統(tǒng)市場總銷售額為228億美元。近年來，令人矚目發(fā)展較快的藥物劑型及品種有口服速釋制劑、控釋制劑、無氯氟烴吸入劑、鼻腔給藥制劑、治療藥輸液劑、脂質(zhì)體、透皮控釋制劑和頰含制劑等。近年來，我國加強了藥物制劑的研究，1986年時我國制劑研究轉(zhuǎn)折的年頭，首次將制劑研究課題列為“七五”國家科技攻關(guān)項目，“八五”、“九五”國家重點科技攻關(guān)項目中藥物制劑研究課題的設(shè)立，以及《國家級藥物制劑新產(chǎn)品開發(fā)指南》第一、二輯的出版。大大推動我國藥物新制劑新劑型的研究與開發(fā)，獲準生產(chǎn)的新制劑新劑型不斷增加(表2、3)。表21985-1993.3我國首次批準的制劑數(shù)(按劑型分)劑型數(shù)目劑型數(shù)目普通片劑323埋植劑1膠囊劑185氣霧劑1

膠丸劑5噴霧劑4丸劑2粉霧劑4顆粒劑45軟膏劑34散劑17乳膏劑25干混懸劑5凝膠劑8泡騰制劑8洗劑3沖劑1搽劑4口服液體制劑77酊劑2緩釋片、膠囊25膠體制劑3緩釋滴丸1膠漿劑2控釋片12貼劑11控釋滴丸2滴劑（包括眼、耳、鼻）43口膠劑2栓劑24注射液193測試用試劑盒11粉針劑48測試用固體膜1試制條1表31985-1997年首次批準的各類中藥新制劑新劑型劑型數(shù)目劑型數(shù)目（硬）膠囊劑152口服造影劑2軟膠囊劑（滴劑）12口服（煎）膏（滋）劑2（普通）片劑77注射液7咀嚼片2（凍干）粉針劑2含片6氣霧劑9貼片2外用膏劑11泡騰片1軟膏劑4顆粒劑66乳膏劑1沖劑44熱敷劑1丸劑31糊劑1散（粉）劑9（涂）膜劑2袋泡（茶）劑5油劑1口服液118外用液體制劑10合劑6栓劑4糖漿劑4滴眼液3口服乳劑3眼敷膏1藥酒4滴耳液1灌腸劑1藥用輔料21口服制劑口服制劑發(fā)展趨勢主要是長效(1日1次和1日2次的控釋、緩釋制劑)和服用更為方便的劑型，以改善病人的順應(yīng)性，盡可能減少服用次數(shù)和藥物的不良反應(yīng)。由于控釋制劑可較長的時間內(nèi)維持穩(wěn)態(tài)血藥濃度，釋藥可長達24小時。避免多劑給藥血藥濃度很大波動，因而減少了不良反應(yīng)。1速釋制劑近年來，速釋制劑發(fā)展較快，速溶片、速液化咀嚼片(Quick-liquifyingchewabletablet)、水散片和自乳化釋藥系統(tǒng)(Self-emulsifyingdrugdeliverysystems-SEDDS)/自微乳化釋藥(Self-microemulsifyingdrugdeliverysystems，SMEDDS)等水中分散型速釋制劑不斷涌現(xiàn)。1996年世界速溶片銷售額近2億美元。在今后5年中，美國和日本的速釋制劑市場將得到迅速發(fā)展。1.1口服凍干劑70年代末，英國韋思(Wyeth)公司開始研制該制劑。1981年后，謝勒(R.P.Scherer)公司參與重點在研究高效低耗的工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)品的商品名為Zydis。Zydis系-不需用水送服可快速溶于舌上的多孔凍干薄片。在美國，應(yīng)用此技術(shù)上市的產(chǎn)有白廳-羅賓斯(Whitehall一Robins)公司的抗感冒、抗過敏OTC速溶片(商名DimetappColdandAllergyQuickDissolvTablets)，先靈-普勞公司的抗組胺藥氯雷他定制劑(ClaritinRediTabs)和蘭素-威爾康公司的ZofranODT(5H3桔抗劑止吐藥翁丹塞隆)，采用此技術(shù)制備的一些其他處方藥正在等待FDA批準上市。在別國上市的其他產(chǎn)品有韋斯/謝勒公司的奧沙西泮速溶制劑(Expidet)、默克公司的PepcidinRapitab(法莫替丁)、輝瑞公司的FeldeneFast(毗羅昔康)、楊森公司的ImodiumLingual(洛派丁胺)和伊蘭(Elal)公司的Zelapar。(司來吉蘭)等已與輝瑞公司達成協(xié)議，共同開發(fā)商品名為偉哥(Viagra)的陽萎治療藥西迪納菲(Sildenafil)Zy速溶制劑，還正與奧里昂(Orion)公司合作開發(fā)抗帕金森氏病藥阿撲嗎啡凍干速溶片。1.1.2微粒載體技術(shù)美國富滋技術(shù)(FuiszTechnologies)公司采用閃釋給藥(Flashdose)技術(shù)開發(fā)布洛芬、對乙酚基酚、喹諾酮類抗生素、止吐藥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥速溶于口腔內(nèi)的新制劑。此技術(shù)以剪切成型(Shearform)的糖類、多糖類基質(zhì)或其它載體初結(jié)晶，與藥物等添加物混合形成可壓性微粒后直接壓片。采用微粒載體可克服小劑量藥物混合不勻、大劑量藥物流動性和可壓性差的缺點，且可以較低的壓力直接壓片。1.1.3藥物預(yù)處理將藥物先用水分散性粘合劑混合包裹后與纖維素類溶脹劑。易溶性多醇類和水溶性稀釋劑混勻直接壓片，因采用崩解性能很好的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和易溶的甘露醇為輔料，片劑一接觸唾液即溶，尤其適于幼嬰兒服藥。西瑪(Cima)公司采用微囊包裹藥物，添加甘露醇、山梨醇等易溶輔料制成口服釋藥系統(tǒng)，品名為OraSolv，片劑不需咀嚼或服用水即可快速溶于口內(nèi)。該公司正在為一些大制藥公司開發(fā)口服速溶制劑，如為葛蘭素-威爾康公司開發(fā)處方藥和OTC市場的OraSolv制劑，為齊內(nèi)卡(Zeneca)公司開發(fā)的抗偏頭痛藥佐米坦(Zolmitiripan)速溶片已在歐盟申請上市。1.1.4分散片分散片置水中迅速崩解成均勻的混懸液，由于其服用方便、吸收快和生物利用度高等特點，日益受人關(guān)注。BP1980、1988、1995,1998和1999年版均收載了阿司匹林、復(fù)方阿司匹林和復(fù)方磺胺甲嗯唑分散片，國外已上市的藥物品種有那可汀、阿昔洛韋和拉莫三嗪等10余個品種。國內(nèi)已批準的藥物品種有10多個。1.1.5自乳化釋藥系統(tǒng)（SEDDS）/自微乳化釋藥系統(tǒng)（SMEDDS）此種制劑是將藥物與油、表面活性劑、輔助表面活性劑（Cosurfactant）混合制成。近年來，研究人員將此技術(shù)應(yīng)用于藥物制劑，親脂性藥物溶于油溶液中口服后可在胃內(nèi)乳化。1.2緩、控釋制劑1996年世界釋藥系統(tǒng)市場估計為228億美元，其中口服控釋制劑為103億美元，幾乎占一半。1996年口服控釋制劑銷售領(lǐng)先的產(chǎn)品為Prilose（奧美拉唑）30億美元、ProcardiaXL（硝苯地平10億美元、CardizemCD（地爾硫卓）8億美元和Trental（己酮可可堿）5.04億美元。近年國外上市的緩、控釋制劑品種有維拉帕米擇時控釋滲透泵片、雙嘧達莫緩釋膠囊、毗格他尼緩釋膠囊、鹽酸阿夫唑嗪緩釋片、鹽酸坦蘇嗪緩釋膠囊、日服一次的素普生控釋片、柳氮磺胺毗院緩釋片、布地奈德控釋膠囊、酒石酸苯甲曲秦緩釋膠囊、蘭素拉唑緩釋膠囊、吲達帕胺緩釋片、尼索地平緩釋片、鹽酸氫嗎啡酮控釋膠囊、鹽酸曲馬朵緩釋膠囊、鹽酸文拉法星控釋膠囊、鹽酸安非他酮緩釋片、帕羅西汀控釋制劑、奧昔布寧滲透泵片、復(fù)方非洛地平（馬來酸依那普利）控釋片、復(fù)方馬來酸地爾硫卓（馬來酸依那普利）控釋片、復(fù)方鹽酸維拉帕米（群多普利）控釋片和復(fù)方氛雷他定（偽麻黃堿）控釋片等。我國在70年代和80年代初開始研究口服緩釋、控釋制劑。近年來，無論是進行研制的單位數(shù)量，還是涉及的藥物品種制劑類型都不斷增多和擴大，近年批準的藥物品種有30余個。擇時釋藥系統(tǒng)系根據(jù)時辰動力學(xué)（Chronopharmacokinetics）原理，定時定量釋出有效治療劑的藥物，日益引起人們的關(guān)注。文獻報道該系統(tǒng)的其他名稱還有脈沖釋藥（PlusedRelease）、定時鐘（TimeClock）、鬧鐘（AlarmClock）和控制突釋系統(tǒng)（ControlledExplosionSystems）等。臨床實踐表明，許多常見?。ㄈ缦完P(guān)節(jié)炎等）發(fā)病呈近似晝夜變動，心肌梗死等威脅生命的疾病發(fā)作亦是可預(yù)測的波動。例如，哮喘在睡眠期間發(fā)作是活動期間的100多倍，通常近似晝夜節(jié)律變動，最佳給藥時間是清晨4點。高血壓病人開始醒來時體內(nèi)兒茶酚胺濃度增大，在最初幾小時內(nèi)病人最可能出問題。因此，最佳給藥時間是清晨3點左右。過敏性鼻炎、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、消化道疾病、癲癇和癌癥等其他常見病發(fā)作均呈近似晝夜波動。擇時治療本身并非是新方法，這可追溯至本世紀60年代，當時已采用早晨給藥或改變口服時間使藥物不良反應(yīng)減至最小程度。近似晝夜變動個體間略有差異，但可預(yù)測大多數(shù)嚴重癥狀的時間。若個人不能按白日工作夜晚睡眠的常規(guī)習(xí)慣，節(jié)律的起步階段則不同，如倒班工人。假如他們每日保持相同的睡眠/清醒周期，仍可進行擇時治療。為適應(yīng)擇時治療的需要，近年來研人員開發(fā)了多種類型的新釋藥系統(tǒng)。已上市的口服緩、控釋制劑在較長的一段時間內(nèi)較普遍制劑或多或少地維持了均勻的血藥濃度，保證了緩釋或藥物的長效。在治療期間需反復(fù)用藥的某些藥物，使用緩、控釋制劑可造成療效降低和副作用增大。尤其是受''首過效應(yīng)''大量代謝降解的藥物（如左旋多巴和丙氧芬），緩釋會造成降解量增大，繼而藥物生物利用度降低。此外，藥物與受體相互作用長期刺激使之滅活，產(chǎn)生耐受性，從而降低療效，如硝酸酯類藥物。而且，如上文所述一些疾病發(fā)作近似晝夜波動，擇時釋藥系統(tǒng)可選擇重要時刻釋出有效治療劑量的藥物（圖1）。致隹血西嫉度擇時用指制到圖i需增加早上血到濃度的幾種制劑比較如上所述，藥物制劑須能在預(yù)定的時間內(nèi)快速釋出藥物、保證療效，而減少日服次數(shù)。因而，控釋制劑開發(fā)觀念發(fā)生轉(zhuǎn)變-重點從按零級釋藥的控釋劑型轉(zhuǎn)向擇時釋藥。賽爾（Searle）公司與阿爾扎（Alza）公司合作，采用滲透泵片新技術(shù)制成的維拉帕米擇時釋藥系統(tǒng)已上市。伊蘭、（Poli）、賽利克斯（Therics）和贊邦（Zambon）等公司亦正開發(fā)擇時控釋制劑。國內(nèi)有的單位正在此領(lǐng)域進行探索。2吸入劑1996年吸入劑市場約為73億美元，其產(chǎn)品為經(jīng)口或鼻腔吸入制劑，包括采用各種新穎釋藥裝置的水混懸液，溶液和干粉制劑等。根據(jù)蒙特利爾條約將禁止使用氯氟烷拋射劑，美國自1996年1月起禁止使用它。由于定量吸入劑（MDI）使用方便、價廉有效，對公眾的醫(yī)療保健至關(guān)重要，其含氯氟烷的產(chǎn)品可望暫時除外。然而，來自140個蒙特利爾條約國的專家組已提出至2005年全面禁止使用氯氟烷拋射劑。為達此目的，美國FDA提出將吸入劑分為兩種治療型制劑：MDI。-激動劑和吸入皮質(zhì)激素類藥物，每類先在1個產(chǎn)品中逐漸停止使用氯氟烷，爾后推廣至全部產(chǎn)品。不少國外公司已開發(fā)了新給藥器具及無氯氟烷拋射劑，經(jīng)毒性試驗批準的無氯氟烷拋射劑有HFA—134a和HFA—227。已上市無氯氟烷的沙丁胺醇MDI商品名有Airomir（3M公司）、Saltanol（葛蘭素-威爾康公司）和ProventilHFA（先靈-普勞公司）等，全世界現(xiàn)已有8種含氫氟烷的新吸入劑，更多的亦快要上市。定量吸入劑主導(dǎo)了當前世界哮喘吸入劑市場，使用的病人逾80%（約7000萬人）。估計1年使用4億罐，預(yù)測至2000年1年增至8億罐。主要品種（約70%）含支氣管舒張劑沙丁胺醇或糖皮質(zhì)激素倍他米松，甾體類吸入劑是哮喘市場上單種最大增長的類型。美國FDA已批準塞普拉柯（Sepracot）公司第1個沙丁胺醇單一異構(gòu)體左沙丁胺醇吸入劑，商品名Xopenex。此新產(chǎn)品被批準為噴霧器使用的吸入溶液，用于治療和預(yù)防哮喘病人的支氣管痙攣。Xopenex適用于12歲及其以上病人用藥，但塞普拉柯公司正推廣適用于2歲以上病人。舒喘寧用于2歲以上病人。然而，Xopenex是目前市場上適用于預(yù)防和治療唯一快速作用的支氣管舒張藥。從沙丁胺醇消旋體去除（S）-異構(gòu)體，因（R）-異構(gòu)體（左沙丁胺醇）對治療哮喘有特異的作用，故藥物作用更強。其（S）-異構(gòu)體無益作用，且干擾了3）-異構(gòu)體總的療效。Xopenex作持續(xù)時間長達8小時，可1日三次給藥，而沙丁胺醇需1日四次用藥。美國愛羅金（AeroGen）公司欲扮演肺部釋藥的重要角色，它擁有新穎的液體氣霧劑專利技術(shù)：小巧、輕便和無拋射劑霧化液體的氣霧劑。此電子控制液體氣霧劑給藥器被開發(fā)成兩種特殊的產(chǎn)品，用于釋放生物技術(shù)新藥和呼吸系統(tǒng)老藥。AeroDose為單劑或多劑液體吸入劑，用于肺部釋放一系列呼吸系統(tǒng)藥物、蛋白質(zhì)和肽類藥物。藉此系統(tǒng)，愛羅金公司保持霧化藥物在呼吸范圍內(nèi)逾80%，保證其在下呼吸道或肺深部沉積。由于其氣霧劑質(zhì)優(yōu)和容易使用，使呼吸系統(tǒng)藥物可有效地替代目前的含拋射劑定量吸入劑。釋放大分子藥物優(yōu)于其他肺部釋藥新技術(shù)（如干粉吸入劑）：降低單位劑量費用、提高劑量重現(xiàn)性和蛋白質(zhì)穩(wěn)定性。AeroNeb為無噪音、輕便和易攜帶的噴霧劑，可穩(wěn)定噴散釋出大小一致的小藥滴。去年4月，美國FDA批準了此給藥器具，將由愛羅金公司自己銷售來替代大容量掀壓器系統(tǒng)。目前正處于前期產(chǎn)品，今春在美國上市。在愛羅金公司的兩個產(chǎn)品中，擁有較大市場的是AeroDose吸入劑。已與制藥公司簽訂了一些合作協(xié)議。正在研究的吸入劑供潛在應(yīng)用于FDA批準的抗哮喘藥、注射給藥的蛋白質(zhì)和肽類藥物（如胰島素和降鈣素）和基因治療。正在約翰-霍普金斯醫(yī)療中心進行胰島素肺部釋藥可行性研究，可望不久可獲得其他蛋白質(zhì)藥物的臨床數(shù)據(jù)。還正在研究此吸入劑可能替代拋射劑驅(qū)動的定量吸入劑（用于釋放吸入性呼吸系統(tǒng)藥物治療哮喘和肺部慢性梗阻性疾病）。小分子藥物（如嗎啡）是用AeroDose全身性釋藥其他可能的目標。美國杜拉公司開發(fā)了肺部干粉吸入系統(tǒng)Spiros，并采用相同的核心技術(shù)正在研制3種Spiros干粉釋放系統(tǒng)；30劑盒式；16劑泡罩碟式釋藥系統(tǒng)和專為生物技術(shù)產(chǎn)品（如肽類和蛋白質(zhì)類物）設(shè)計的單劑給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)采用分散干粉的電池動力呼吸觸動的推進器，將均勻的藥物劑量釋至肺部而與病人吸力大小無關(guān)。杜拉公司計劃將30劑盒式沙丁胺醇、30劑盒式倍氯米松和異丙托澳按泡罩碟式制劑陸續(xù)申請上市。美國專長于將大分子藥物釋至肺部的吸入治療系統(tǒng)公司應(yīng)用大分子藥物干粉制劑以提高藥物穩(wěn)定性和療效，可像氣霧劑那樣強藥物深深釋至肺部以達到全身性吸收。已進行的臨床前工作顯示，促卵泡激素（用于女性不育癥）、肝素（預(yù)防深部靜脈血栓）、a-干擾素（治療肝炎）、P-干擾素（治療多發(fā)性硬化?。┚赏ㄟ^肺部吸收良好。吸入治療系統(tǒng)公司5個產(chǎn)品進入臨床試驗，進展最快的是與輝瑞公司合作開發(fā)將胰島素釋至肺部（表4）。表4吸入治療系統(tǒng)公司研究與開發(fā)的系統(tǒng)產(chǎn)品藥名潛在應(yīng)用合作者進展全身性釋藥胰島素糖尿病輝瑞III期臨床al蛋白酶抑制劑al蛋白酶缺陷CenteonII期臨床未公開骨質(zhì)疏松阿爾扎I期臨床畦魚降鈣素骨質(zhì)疏松、變形性骨炎，—I期臨床高鈣血a-干擾素乙型、丙型肝炎—可行性研究0-干擾素多發(fā)性硬化病—可行性研究促卵泡激素女性不育癥—可行性研究肝素術(shù)前、術(shù)后預(yù)防血栓—可行性研究局部釋藥（治療肺部疾病）白介素1r哮喘ImnunexI/II期臨床抗胰蛋白酶a1肺氣腫、囊性纖維性未公開臨床前阿拉迪姆（Aradigm）公司擁有多件涉及肺部釋藥技術(shù)的美國專利，覆蓋在吸入啟動系統(tǒng)中控制胰島素釋出的方法（US5,392,768），涉及自標準定量氣霧劑罐內(nèi)最佳化釋藥的SmartMist哮喘治療系統(tǒng)（US5,394,866），涉及自微劑量指示器（MDI）氣霧劑罐內(nèi)最佳化釋藥的方法（US5,392,768）和AERx肺部胰島素釋放系統(tǒng)"控制呼吸”技術(shù)（US5,672,581）。最后一項技術(shù)正處于早期臨床試驗階段。近年來，國內(nèi)成功地開發(fā)了不需拋射劑的新型吸入劑-粉霧劑，已批準的藥物有硫酸沙丁胺醇和丙酸倍氯米松等粉霧劑。1口腔吸入劑吸入劑市場中幾乎一半是呼吸道甾體類藥物產(chǎn)品，其總值為21.97億美元（表5）。另一方面，定量吸入劑主導(dǎo)了當前世界哮喘吸入劑市場，使用的病人逾80%（約7000萬人）。估計1年使用4億罐，預(yù)測2000年增至8億罐/年。表5甾體類藥物口腔吸入劑市場藥名商品名生產(chǎn)廠商1996年銷售額（億美元）布地奈德PulmicortTurbuhale阿斯特拉7.06倍氯米松Beclovent葛蘭素一威爾康6.11氟替卡松Flovent葛蘭素一威爾康3.10曲安西龍AzmacortRPR2.65倍氯米松Vanceril先靈一普勞1.52氟尼縮松Aerobid,Aerobid-M福雷斯特（Forest）1.46地塞米松DexacortRespihale梅德瓦(Medeva)0.07總計21.972鼻腔吸入劑1996年，世界甾體類藥物鼻腔吸入劑銷售總額為10.39億美元（表6）。近年來，隨著新上市的鼻腔吸入劑不斷增多其市場將不斷擴大。新產(chǎn)品中含主藥成分有降鈣素、氟尼縮松、異丙托漠銨、鹽酸左卡巴斯汀、奈多羅米、煙堿、夫沙芬凈、富馬酸莫米松、曲安縮松、舒馬坦、甲磺酸二氫麥角堿和甲氧普胺等。表6甾體類藥物口腔吸入劑市場藥名商品名生產(chǎn)廠商1996年銷售額（億美元）氟替卡松FlonacNasal葛蘭素一威爾康2.85倍氯米松BeconaseAQNasalBeconaseAerosol葛蘭素一威爾康葛蘭素一威爾康2.30倍氯米松Vancenase先靈一普勞2.28布地奈德Rhinocort阿斯特拉1.59曲安西龍VasacortAQNasalVasacortNasalInhalerRPR1.05氟尼縮松Nasalide,Nasarel羅氏/杜拉（Dura）0.25地塞米松DexacortforNasalInhalation梅德瓦0.07總計10.39近年來，國內(nèi)批準的鼻腔噴霧劑有鹽酸左卡巴斯汀等。3外用制劑1透皮制劑目前，世界透皮制劑市場主要由貼膏和凝膠劑組成，大多用于激素替代治療（治療絕經(jīng)期綜合癥、骨質(zhì)疏松和性腺機能減退）、心血管疾病（高血壓和心絞痛）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ń錈煛瀯影Y和疼痛/炎癥）。1996年，。世界透皮釋藥系統(tǒng)總銷售額約為25億美元。至2000年，透皮制劑市場可望達到53億美元。近年上市的透皮制劑新品種有周效雌二醇透皮釋貼膏、雌二醇屈孕酮）貼膏復(fù)合包裝制劑、雌二醇凝膠劑、硝酸異山梨酯透皮噴霧劑和復(fù)方左快諾孕酮（雌二醇）透皮控釋貼膏等。美國FDA已批準恩多制藥（EndPharmaceutical）公司的5%利多卡因貼膏，用于治療皰疹后神經(jīng)痛引起的疼痛。恩多公司自欣德保?。℉indHealthCare）公司獲得Lidoderm美國市場此貼膏將由帝國制藥公司生產(chǎn)。它通過將利多卡因釋入表皮和皮層內(nèi)達到皮膚鎮(zhèn)痛，此鎮(zhèn)可減少受損神經(jīng)的疼痛，而無完全喪失感覺或麻木（利多卡因較弱局部麻醉皮膚表面，但不滲入神經(jīng)）。某些病人1日需幾片Lidoderm貼片，而其他人只用1片即可維持較長時間。阿根廷貝塔（Beta）公司上市了非甾體消炎藥雙氯芬酸二乙胺透皮貼膏，商品名為OXASAT用于解除骨骼肌和其他炎癥有關(guān)的疾病。此產(chǎn)品是英國埃塞卡爾一霍爾丁斯（EthicalHolding）南美分公司為貝塔公司開發(fā)的，其正在尋找此貼膏的其他市場許可者。l日一次的基質(zhì)型粘附貼膏含雙氧芬酸100mg，可持續(xù)維持雙氟芬酸血藥濃度24小時，避免口服和靜脈給藥途徑的血藥濃度波動。巴斯夫制藥公司子公司北陸制藥公司的研究組開發(fā)了抗哮喘藥妥洛特羅貼膏，商品名HokunalinTape，1998年在日本上市。該研究組發(fā)現(xiàn)，妥洛特羅游離堿基（而不是氣霧劑使用鹽酸鹽）以特異的晶型可自貼膏的粘附層釋出通過皮膚吸收。此局部用妥洛特羅的抗哮喘作用持續(xù)時間長，可預(yù)防清晨哮喘發(fā)作。由于此貼膏可切成所需大小故劑量調(diào)節(jié)亦簡便。治療技術(shù)（TheraTech）公司正瞄向用睪酮和雌二醇-睪酮透皮貼育治療于恢復(fù)體能、幸福感和術(shù)后絕經(jīng)婦女的性欲。另外，睪酮替代治療對婦女肌肉強壯和骨密度還有益作用。治療技術(shù)公司已上市了用于治療男性睪酮缺乏的睪酮貼膏（商品名為Androderm），生產(chǎn)國普羅克特-甘布爾公司銷售的雌二醇基質(zhì)型貼膏（商品名為Alora）。然而，尚無用生理睪酮替代治療的產(chǎn)品?？尚行匝芯匡@示，兩種貼育可恢復(fù)術(shù)后絕經(jīng)婦女睪酮缺乏的血清睪酮濃度。以睪酮貼方貼膏治療者，體內(nèi)睪酮平均濃度較基準增加1倍。雌二醇濃度亦有所提高。治療技術(shù)公司與普羅克特-甘布爾（P&G）公司正在進行睪酸貼膏治療術(shù)后絕經(jīng)婦女性欲退的II期臨床試驗。治療技術(shù)公司正在開發(fā)20余個系列產(chǎn)品（表7），包括奧昔布寧、丁螺環(huán)酮和未公開的抗菌藥貼膏。表7治療技術(shù)公司開發(fā)的系列產(chǎn)品產(chǎn)品適應(yīng)癥合作者進展雌二醇一孕酮貼膏婦女激素替代治療骨質(zhì)疏松P&G日科；吉富制藥；samyangII期臨床睪酮貼膏（男用）性腺機能減退正在協(xié)商同上睪酮貼膏（女用）婦女激素替代治療；性欲功能障礙，骨質(zhì)疏松P&GI期臨床睪酮貼膏（女用）婦女消瘦綜合癥同上奧昔布寧貼膏尿急失禁明治乳業(yè)同上雌二醇一睪酮貼膏婦女激素替代治療；性欲功能障礙；骨質(zhì)疏松P&GI期臨床丁螺環(huán)酮貼膏焦慮研制階段鎮(zhèn)痛藥（阿片類）疼痛同上抗真菌藥貼膏甲真菌病同上奧昔布寧和丁螺環(huán)酮貼膏被設(shè)計成可避免藥物口服制劑引起的一些不良反應(yīng)，然而后種制劑面臨著原料藥開發(fā)商布一邁一施貴寶公司的潛在競爭，它已從伊蘭公司子公司薩諾（Sano）公司受讓了丁螺環(huán)酮貼膏，抗真菌藥貼膏用于治療甲真菌感染，設(shè)計在感染的局部獲得大劑量藥物，避免全身性不良反應(yīng)。2微型海綿美國高級聚合物體系（APS）公司采用微型包囊技術(shù)開發(fā)了一種局部用藥的控釋制劑-一微型海綿，由用合成聚合物制備的微球（直徑為5一300um）組成。根據(jù)最后成品控釋性能要求，設(shè)計處方時可選用特殊單體聚合物，其分子鏈可是柔性或剛性、親水性或疏水性。微型海綿形狀象海綿，內(nèi)孔容積決定其包入藥物的量，孔徑大小可影響釋藥速率。它可在一段時間內(nèi)控制制劑釋藥速率或觸發(fā)（如施壓或改變溫度）釋藥，為透皮給藥提供了較佳的控釋劑型和簡化給藥方案。有可能將其它活性基因聯(lián)接于微型海綿中的微球上，以識別不同類型的抗體。3.3人造皮膚史密斯一內(nèi)菲（Smith&Nephew）公司在英國上市了替代糖尿病腳潰瘍皮膚的人造皮膚，商品名為Dermagraft。該產(chǎn)品是由美國先進組織科學(xué)（AdvancedTissueScience）公司開發(fā)的。Dermagraft由人皮膚細胞嵌入蛋白質(zhì)基質(zhì)內(nèi)組成，用作替代較淺的皮膚層（或真皮）。雖它正以全人皮結(jié)構(gòu)的第1個活皮替代物促銷，但其市場受到非人皮結(jié)構(gòu)兩個皮膚替代品的激烈競爭。然而，后兩者尚未被批準用于治療糖尿病腳潰瘍，其全世界市場估計為25億美元。Dermagraft以冷凍片狀組織上市，厚0.2mm，使用前需熔化和切成所每周1次，構(gòu)成適當?shù)纳疃取Ｕ嫫づc血管融合，從傷口周圍病人自己的角蛋白細胞上層（或表皮）生長。Dermagraft是由在人工棚料上培養(yǎng)人成纖維細胞（獲自切割嬰兒的包皮），蛋白質(zhì)替代，由該細胞產(chǎn)生糖蛋白。先進組織科學(xué)公司稱，在正常人皮膚內(nèi)發(fā)現(xiàn)此成纖維細胞亦分泌一系列生長因子。臨床試驗已顯示，該產(chǎn)品非常有效，可顯著減少潰瘍治愈所需時間。給''難以治愈”的潰瘍病人留下了最為深刻的結(jié)果，醫(yī)生在此產(chǎn)品上市時作了上述評價。在一些潰瘍患了多年的病人中，用Dermagraft幾個月就治愈。目前該產(chǎn)品最大的障礙可能是費用-一經(jīng)典的8周療程需2000英鎊。為克服此障礙，史密斯一內(nèi)菲公司進行藥物經(jīng)濟學(xué)（Pharmacoeconomic）研究顯示，病人用Dermagraft病人用現(xiàn)有其他最佳治療的總費用相近（事實上略少）。已獲準上市另外兩個人造皮膚產(chǎn)品雖然治療范圍不同于Dermagraft，但至少有對手。8月份，帶伐梯斯公司在其首個市場加拿大上市了Apligraf，用于治療靜脈潰瘍。該產(chǎn)品由真皮和含人細胞的表皮組成，該真皮含牛膠原蛋白分子基質(zhì)。英特格拉生命科學(xué)(IntegraLiSciences)公司在多個國家里上市了IntegraArtificialSkin,用于治療嚴重?zé)齻透脑焓中g(shù)。此"真皮''僅由蛋白基質(zhì)組成，無細胞，硅上層必須最終去除。由于諾伐梯斯公司正在進行200名病人糖尿病腳潰瘍的研究，Apligraf成為與Dermagraft接競爭的第一個產(chǎn)品。而史密斯一內(nèi)菲正進入Apligraf治療領(lǐng)域，正在研究靜脈潰瘍。史密斯-內(nèi)菲公司稱，它還正在研究使用Dermagraft治療褥瘡，旨在盡可能擴張新的適應(yīng)癥。3.4吸附性聚合物顆粒網(wǎng)普羅賽特公司(ProCyteCorporation)在美國上市了吸附性聚合物顆粒網(wǎng)，商品名為OsmoCyte。本品主要組分為吸附性聚合物顆粒(Absorbentpoylmer-basedgranules)，此外科用料適用于護理各種滲出性慢性和急性傷口，包括受感染或無感染的傷口。OsmoCyte系一具有高度吸附的墊塊敷料，比普通敷料吸附更多的液體，可更好地保護傷口。此敷料可有效地護理糖尿病胸潰瘍、褥瘡和靜脈停滯潰瘍。本品為一包覆在吸附性聚合物顆粒上的軟墊樣網(wǎng)，有4種尺寸供應(yīng)。采用專利聚合物，OsmCyte可準確平衡來吸收液體。撕去OsmoCyte敷料無殘留物，病人的不適和對新形成組織傷可減至最小程度。本品較其他產(chǎn)品換敷料的次數(shù)可減少2?3倍。3.5凝膠國外近年上市的外用凝膠劑藥物品種有他扎羅停、復(fù)方透明質(zhì)酸(雙氯芬酸)、復(fù)方異維A酸(紅霉素)、醋酸前扎肽酮和阿達柏林等，國內(nèi)批準的有克林霉素磷酸酯和布洛芬等。4注射劑隨著新藥開發(fā)成功，與其配套的注射液和粉針劑等制劑一起被推上市場，其中輸液劑、脂質(zhì)體注射劑和長效注射劑有了引人矚目的發(fā)展。1注射液近年上市的注射液藥物品種有塞托帕林、延扎帕林鈉、苯磺酸西沙特柯、多塞塔克、西多韋、鹽酸羅派卡因、醋酸布舍瑞林、鹽酸艾利替康和酒石酸長春瑞賓等。2粉針劑新上市的粉針劑藥物品種有重組凝血因子VIIaP-lb干擾素、磷酸氟達拉濱、鹽酸吉西他賓雷梯特克、勒皮魯定、鹽酸雪芬太尼、P-la干擾素、托普昔康和鹽酸莫西賽利等。我國在中藥新制劑新劑型有了突破。開發(fā)了并已獲準生產(chǎn)的中藥粉針劑有雙黃連和丹參粉針劑。4.3脂質(zhì)體注射液1996年，世界脂質(zhì)體產(chǎn)品銷售額為1.55億美元（表8）。預(yù)測1996年至2000年間將以58%/年的增長速率發(fā)展。專門從事脂質(zhì)體研究與開發(fā)的公司主要有3個，明日之星Pharmaceuticals）、脂質(zhì)體公司（TheLiposomeCompany）和塞奎斯制藥（SequusPharmaceuticals）o表81996年世界脂質(zhì)體產(chǎn)品銷售額（萬美元）公司產(chǎn)品名（商品名）歐洲銷售額美國銷售額總計塞奎斯阿霉素(Doxil)兩性霉素B(Amphotec)23020002230明日之星兩性霉素B(AmBisome)柔紅霉素B(DaunoXome)768021001307680340脂質(zhì)體兩性霉素B(Abelcet)94040705010總銷售額15500新近，美國FDA已批準奇龍（Chiron）公司/斯基制藥（SkyePharma）公司的阿糖胞苷脂射液，蛛網(wǎng)膜下腔用藥治療非何杰金氏淋巴瘤嚴重并發(fā)癥淋巴瘤性腦膜炎，商品名為DepoCyt。本品系一阿糖胞苷注射用緩釋制劑，用稱之為貯庫泡沫（DepoFoom）的脂質(zhì)基質(zhì)包周一次直接注入腦脊液中，而不是常規(guī)定蛛網(wǎng)膜下腔化療1周二次用藥。此次批準標志著美國有了貯庫泡沫注射技術(shù)的首個產(chǎn)品。法瑪西亞一普強（Pharmacia&Upjohn）公司與新制藥（Neopharm）公司達成協(xié)議，開發(fā)者2個抗癌藥品紫杉酚脂質(zhì)體（LEP）和阿霉素脂質(zhì)體（LED）。其他許多公司試圖將紫杉酚包入脂質(zhì)體已有多時，但至今尚未成功地將產(chǎn)品推上臨床。新藥公司獲得突破，合成了專門設(shè)計包裹諸如紫杉酚這類難以包裹的藥物新脂質(zhì)體，而其他公司則采用老脂質(zhì)體（脂質(zhì)體公司已研究紫杉酚脂溶性衍生物，如前體藥物漠紫杉酚，以圖降低毒）。臨床前試驗表明，LEP的效果與布邁-施貴寶（BMS）的紫杉酚制劑（商品名Tax性可能較佳。已開始的I期臨床試驗已證實此結(jié)果，劑量為250mg/m2尚未達毒性限制少出現(xiàn)禿發(fā)。LEP可在l小時內(nèi)輸注完，這很重要，因BMS擁有的幾個紫杉酚制劑美國專利權(quán)利要求覆蓋輸注3小時，新制藥公司的輸注療程遠離BMS專利保護范圍。新制藥公司還成功地將各類分子包入脂質(zhì)體，如蛋白質(zhì)類藥物、基因和raf反義寡核苷公布的動物實驗數(shù)據(jù)顯示，該反義產(chǎn)品的活性為普通制劑腫瘤內(nèi)注射的5倍，晚些時候可進入臨床試驗。該公司還希望IL-13進入各種癌癥適應(yīng)癥的試驗。吉利德（Gilead）公司與明日之星（Nexstar）公司合作將有7個藥品進入臨床試驗，每年花億美元。明日之星公司正在進行柔紅霉素脂質(zhì)體（DaunoXome）治療白血病和淋巴瘤其他適應(yīng)癥阿米卡星脂質(zhì)體（Mikasone）治療并發(fā)細菌感染的臨床試驗。該公司還有其他兩個藥品正在開發(fā)：血管內(nèi)皮生長因子抑制劑NX1838（用于老年斑變性）和NX211［勒托替康（Lurtoteca）脂質(zhì)體］。1998年12月，脂質(zhì)體公司（TCL）的治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌阿霉素脂質(zhì)體（商品名為Evacet）遞交了新藥申請。此產(chǎn)品可保持阿霉素普通制劑的療效，而降低了劑量相關(guān)的心臟毒性。TCL已完成Evacet與游離阿霉素、Evacet加環(huán)磷酰胺與游離阿霉素加環(huán)磷酰胺兩個Ill期臨床對比試驗，Evacet與表柔比星Ill期臨床對比試驗為第3個補充研究。4.4長效注射劑采用生物降解聚合物為基質(zhì)制成的儲庫型緩、控釋注射劑幾個月用一次，持續(xù)釋藥而臨床上無明顯得藥物積累。3個銷售領(lǐng)先的產(chǎn)品均采用了生物降解材料：醋酸亮丙利德（LeuprolidAcetate，促黃體生成釋放激素）、醋酸戈舍瑞林（促性激素釋放素）和醋酸甲羥孕酮（安宮黃體酮）儲庫型注射劑（表9）。表91996年世界銷售領(lǐng)先的儲庫型長效注射劑商品名藥名生產(chǎn)廠商年銷售額（億美元）LupronDepot醋酸亮丙利德TAP制藥8.42Zolax醋酸戈舍瑞林齊內(nèi)卡（Zeneca）5.63Depo-Provera醋酸甲羥孕酮法瑪西亞一普強3.63赫斯特一馬里恩一魯塞爾公司在日本上市了醋酸布舍瑞林4周用藥一次的貯庫型制劑，商品名為Suprecur，用于治療子宮內(nèi)膜異位和子宮平滑肌瘤（子宮平滑肌細胞良性瘤）及相關(guān)癥狀。美國FDA已批準諾伐梯斯（Novatis）公司的醋酸奧曲肽儲庫型長效注射劑，商品名為SandostationLARDepot，l月注射一次治療肢端巨大癥（美國患此疾病者逾19000人）。此長效注射劑已在英國、德國、法國、意大利和瑞士等一些國家里銷售。業(yè)已證明，此產(chǎn)品可控制轉(zhuǎn)移性類癌瘤引起的嚴重腹瀉、潮紅及血管活性腸肽分泌瘤引起的過多水樣腹瀉等癥狀。SandostationLARDePot采用微球釋藥系統(tǒng)釋藥，模擬天然生長抑制激素發(fā)揮作用，由此進一步抑制生長激素和其他物質(zhì)（如IGF-1）的釋放。阿爾科姆斯（Alkermes）公司與強生公司合作開發(fā)促紅細胞生成素ProLease緩釋注射劑。此種ProLease產(chǎn)品一次注射促紅細胞生成素可持效數(shù)周。強生公司負責(zé)進行臨床試驗和享有合作給與的產(chǎn)品全世界范圍銷售權(quán)，而預(yù)期阿爾科姆斯公司生產(chǎn)ProLease產(chǎn)品和將銷售利潤分成。這是兩公司合作開發(fā)的第3個緩釋注射劑產(chǎn)品。4.5無針頭注射劑許多藥品因其必需通過針頭注射給藥，故只能在醫(yī)務(wù)人員的監(jiān)控下使用。多年來，一直希望開發(fā)出一種新穎的釋藥系統(tǒng)一無針頭注射劑，有助于病人（尤其是小兒）克服恐針感，使醫(yī)務(wù)人員和病人均可迅速學(xué)會使用，以適于范圍更廣的自我醫(yī)療。氣動力無針頭注射系統(tǒng)并非新發(fā)明，早在1936年就申請了第一個專利，并在第二次世界大戰(zhàn)期間用于軍隊大規(guī)模的預(yù)防接種。盡管在其后50余年中又申請了300多項專利，碟式有的注射器在每次使用前必須進行充填和調(diào)節(jié)，否則病人無法使用，并且另有''定量包裝''生產(chǎn)工藝等問題尚未解決，故這些給藥器并未能得到推廣應(yīng)用。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和臨床的迫切需求，近年英國粉末噴射制藥公司［PowderJectPharmaceuticals，原牛津生物科學(xué)公司（OxfordBioSciences）］開發(fā)的無針頭粉末注射劑或稱粉末噴射劑（PowderJect），英國韋斯頓（WestonMedical）醫(yī)藥公司和生物噴射（Bioject）公司研制無針頭藥液注射劑即將推向市場。4.5.1粉末噴射制藥公司該公司正在開發(fā)兩種類型的粉末噴射給藥系統(tǒng)：皮膚粉末噴射劑（DermalPowderJect）和口腔粘膜粉末噴射劑（OralPowderJect）。粉末噴射給藥系統(tǒng)的釋藥原理與劑型特點是采用經(jīng)皮釋藥的粉末噴射手持器具，利用氦氣噴射將藥物粉末瞬時加速至每秒750米，經(jīng)皮膚細胞進入體內(nèi)。無外頭粉末注射器可控制釋藥深度，且可將抗原物質(zhì)直接釋放至表皮內(nèi)，這點傳統(tǒng)的針頭注射是難以辦到的。如在表皮與真皮結(jié)合處含抗原的細胞靶位應(yīng)用疫苗，前者可產(chǎn)生很強的免疫反應(yīng)。該公司根據(jù)氣體驅(qū)動的粉末釋藥系統(tǒng)所具有的獨特性能，開發(fā)了單次使用和可重復(fù)使用的給藥器具，價格可望與目前市售的預(yù)填充注射器相近，適用于經(jīng)皮或口腔粘膜給藥。最近，該公司正與Kymed公司合作開發(fā)可重復(fù)使用的多劑"充填式"無針頭注射器。注射部位疼痛與注射體積有關(guān)，無針頭粉末注射劑將容積非常小的藥物釋人體內(nèi)，因而用藥時無疼痛感，針頭的液體注射劑需在藥物中加入多種輔料和大量的溶劑，使體積增大。無針頭粉末噴射劑適用于有恐針感的病人和自我給藥，非常小的粉粒進入細胞內(nèi)，可用于釋放基因藥物；而較大的粉粒進入血流則可用作全身性給藥。臨床研究中，采用粉末噴射器經(jīng)皮給予利多卡因3mg發(fā)現(xiàn)，用藥后3分鐘時產(chǎn)生的局部鎮(zhèn)痛效果相當于利多卡因乳劑用藥1小時后的效果，用粉末噴射器給藥時在用藥部位可感覺到有一股氣體流動，但無注射痛感或其他不良反應(yīng)。在某些情況下，制備粉末噴射劑時只需用少量粉末載體（如甘露醇，乳糖和其他輔料）來改善或調(diào)節(jié)藥物釋放，所使用的粉末粒徑為20?70“m，不會造成人體組織膨脹和疼痛受體興奮。該公司估計，目前所有上市藥品中約有10%藥物適用于粉末噴射給藥，包括小分子多肽類，蛋白質(zhì)和基因工程藥物（這類藥物在干燥條件下更穩(wěn)定，不宜變性，尤為適用）。其主要制約因素是所用劑量必須小于6mg，故難以制備劑量大的鎮(zhèn)痛藥和抗生素。無針頭粉末注射劑通過皮膚給藥，不同的用藥部位對藥物吸收可能存在差異，前臂內(nèi)側(cè)等部位的給藥較其他部位更合適。目前，該公司正開發(fā)的粉末噴射劑可用于皮膚局部麻醉，還有治療勃起機能障礙的前列地爾和抗乙型肝炎疫苗等，并已進入臨床研究。該公司正與手性科學(xué)公司（Chioscience）合作加快利多卡因粉末噴射劑的田期臨床研究，研究顯示該產(chǎn)品安全有效，計劃2000年在歐洲、2001年在美國上市。預(yù)計這一疼痛治療藥物市場到2005年將增至70億美元，外科用和牙用無針頭注射劑產(chǎn)品的潛在市場逾3億美元。該公司聲稱，其預(yù)防乙型肝炎DNA疫苗I期臨床研究已獲得成功，這在該領(lǐng)域是一大突破。該公司與葛蘭素一威爾康公司聯(lián)合開發(fā)該疫苗，在lb期臨床研究中的11例受試者均產(chǎn)生了預(yù)防性免疫反應(yīng)，所有受試者的血清均具有能預(yù)防乙型肝炎感染的體濃度。該公司的治療領(lǐng)域涉及糖尿病，局部疼痛和癌癥等（表10）。在釋放肽類和蛋白質(zhì)類藥物方面，已在降鈣素和胰島素兩個藥物的臨床前研究中獲得成功，與其他給藥途徑相比，粉末噴射劑中的蛋白質(zhì)類藥物更穩(wěn)定，且生物利用度有所提高。表10粉末噴射制藥公司正在開發(fā)的系列產(chǎn)品產(chǎn)品名適應(yīng)證進展利多卡因（經(jīng)皮用藥）局部麻醉III期臨床利多卡因（口腔粘膜用藥）局部麻醉，牙科用藥II期臨床前列地爾勃起功能障礙II期臨床GM-CSF腫瘤疫苗黑色素瘤I、II期臨床乙型肝炎疫苗EngerixB肝炎預(yù)防I期臨床降鈣素骨質(zhì)疏松癥I期臨床PJ0503骨質(zhì)疏松癥臨床前PJ2204急性偏頭痛臨床前胰島素糖尿病初步研究傳染性疾病疫苗疾病預(yù)防初步研究PJ2305血液疾病初步研究PJ3505癌癥初步研究PJ1506生長缺陷初步研究該公司已與貝林格爾一曼海姆公司簽訂了采用無針頭粉末噴射器開發(fā)治療用蛋白質(zhì)類藥物；與銷售額領(lǐng)先的制藥公司合作開發(fā)各種粉末噴射劑；還與美國專門從事眼用藥物制劑開發(fā)的內(nèi)明公司(InsiteVision)合作開發(fā)服用粉末噴射劑。4.5.2韋斯頓醫(yī)藥公司該公司開發(fā)的無針頭內(nèi)噴射器(intraject)將注射藥液裝在玻璃膠囊內(nèi)的安瓿中，在氮氣的壓力下推動金屬推桿迫使藥液通過頂部小孔釋出，注射50毫秒只產(chǎn)生類似于指甲輕擊皮膚的感覺，射出0.1?lml藥液，可釋放較大容積的藥液，但可能會造成注射部位疼痛。該系統(tǒng)設(shè)計用于皮下注射給藥，病人使用時用力的大小不影響藥物療效。給藥器采用標準藥用級材料，包括玻璃，聚四氟乙烯和澳丁基橡膠，適用于范圍較廣泛一系統(tǒng)藥物給藥。羅氏公司的干擾素將首先使用該系統(tǒng)，此外還有美德瓦(Medeva)公司的流感疫苗，弗雷格明(Fragmin)公司的小分子量肝素等，其他可采用內(nèi)噴射技術(shù)的產(chǎn)品還有促紅細胞生成素，生長激素，降鈣素和抗偏頭痛藥物等。首例產(chǎn)品將在2000年年底或2001年年初上市。4.5.3生物噴射公司該公司開發(fā)了以二氧化碳為驅(qū)動力的可重復(fù)使用(10次)的無針頭藥液注射劑-生物噴射器2000(Biojector2000)。該注射器帶針頭包裝，用于將藥液從藥瓶內(nèi)抽入注射器，然后棄去針頭，將充滿藥液的注射器塞入該給藥裝置內(nèi)，注射時本品與皮膚成90。角，技啟動器藥液瞬時通過一微孔噴射，穿透皮膚而釋藥。已有5種可穿透不同深度皮膚的注射器，可供肌肉或皮下注射用藥。該公司采用生物噴射器2000釋放乙型肝炎疫苗，嗎啡，外用鎮(zhèn)痛藥利多卡因和兒童用鎮(zhèn)痛藥米達唑侖。1996年開始與羅氏公司合作，重點開發(fā)含廣譜抗感染藥的1.5ml無針頭注射器，用干兒童中耳炎和成人傳染性疾病。在完成臨床研究后向FDA遞交了醫(yī)用給藥器的上市申請，可望1999年在美國上市。該公司還在開發(fā)0.5ml劑量的便捷注射器供皮下注射，使病人能夠一周1次或一月1次在家注射給藥。4.5.4醫(yī)藥噴射(Medi-Ject)公司該公司與史克-比徹姆公司簽訂了探索開發(fā)無針頭注射藥液新給藥途徑的可行性協(xié)議。該公司亦應(yīng)用無針頭注射技術(shù)給予前列地爾治療男性勃起功能障礙。該公司還與奧加農(nóng)(Organon)公司達成協(xié)議，進行短期臨床研究。4.6輸液劑多年來，為了適應(yīng)臨床治療的需要，國外在加強輸液劑質(zhì)量控制、改進包裝和輸液劑生產(chǎn)設(shè)備的同時，品種亦有較大的發(fā)展，氨基酸、電解質(zhì)、糖類輸液劑呈品種系列化。例如，氨基酸輸液劑有結(jié)晶氨基酸、無糖無電解質(zhì)無陽離子氨基酸、無糖含電解質(zhì)氨基酸、含葡萄糖氨基酸、含糖和電解質(zhì)氨基酸、營養(yǎng)用復(fù)合氨基酸、肝、腎病用氨基酸、高支鏈氨基酸、小兒用復(fù)合氨基酸和特殊治療用輸液等。治療藥輸液劑品種亦逐漸增多。4.6.1電解質(zhì)輸液劑此種輸液劑主要成分為電解質(zhì)與注射用水。國外已上市的電解質(zhì)輸液劑品種繁多，按其含量可分為全電解質(zhì)（Na+>120mmol/L）、無糖全電解質(zhì)、含低濃度糖（<7.5%）全電解質(zhì)、含高濃度糖（N7.5%）全電解質(zhì)、2/3電解質(zhì)（Na+91?120mmol/L）、l/2電解質(zhì)（Na+61?90mmol/L）、1/3電解質(zhì)（Na+<60mmol/L）、無鉀電解質(zhì)和濃電解質(zhì)輸液（補充輸液）等。電解質(zhì)輸液劑按其用途可分為輸注初始液、細胞外補充液、維持用輸液和電解質(zhì)補正輸液等。后者又可細分為生理鹽水、新生兒和哺乳兒童用電解質(zhì)補充液、脫水補充液、術(shù)后補充液、鉀輸液劑、鈣輸液劑、治療酸中毒的堿化劑、治療堿中毒的酸化劑和補充專一電解質(zhì)輸液等。4.6.2營養(yǎng)輸液劑營養(yǎng)輸液劑可分為糖類、氨基酸輸液、靜脈脂肪乳、復(fù)合維生素和微量元素等。4.6.2.1糖類輸液劑此類輸液主要補充人體水分和熱量，具節(jié)約蛋白質(zhì)作用。欲達此目標，l日至少給與葡萄糖100g。葡萄糖可與電解質(zhì)混合一起制成葡萄糖-電解質(zhì)輸液。濃度有5%、10%、20%、40%、50%、60%和70%，規(guī)格有20、50、100、250、300、500、1000和2000ml等（見表11）。表11糖類輸液濃度及規(guī)格品名濃度（%）規(guī)格（ml）520,50,100,250,300,5001020,250,500,10002020,100,250,500,1000葡萄糖輸液30500,10004020,500,10005020,100,200,300,500,1000,200060500,100070250,500,1000,2000520,100,200,300,5001020,100,300,500果糖輸液2020,100,200,5004020,1005020,100,200,50010500麥芽糖輸液1550020200,300,5005500木糖醇輸液1020,500202050205500山梨醇輸液105002020

51000甘露醇輸液10100,300,500,10001550020250,5004.6.2.2葡萄糖以外的糖類輸液糖尿病、術(shù)后、燒傷、外傷和菌血癥等耐糖低的病人，可考慮采用其他糖類輸液，主要有果糖。山梨醇、木糖醇、麥芽糖及其混合輸液（表11）。4.6.2.3含醇葡萄糖輸液葡萄糖液中的乙醇可作為恢復(fù)葡萄糖血濃度的靜脈糖類熱值來源。每ml乙醇提供5.6卡，而每g右旋葡萄糖一水物僅提供3.4卡。葡萄糖有助于盡量減少肝糖原的損耗；起著節(jié)約蛋白質(zhì)的作用。乙醇代謝速率約為10?20ml/h,若輸注速度超過乙醇代謝速度會產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。4.6.2.4營養(yǎng)氨基酸國外發(fā)達國家的氨基酸輸液均采用精制結(jié)晶氨基酸制成，氨基酸含量為3.5%、5%、5.5%、7%、8.5%、10%、11.4%和15%，規(guī)格有200，500，1000和2000ml（見表12）。表12部分營養(yǎng)氨基酸輸液劑組成商品名（廠商）Aminosyn(Abbott)AminosynI(Abbott)FreAmineII(McGaw)Novamine(Clintec)Travasol(Clintec)氨基酸濃度3.5%7%5%15%8.5%10%11.4%15%5.5%10%氨基酸含量（mg/100ml）必需氨基酸（氮%）（EAA）異亮氨酸（10.7）252510330990590690570749263600亮氨酸（10.7）32966050015007709107901040340730賴氨酸（19.2）25251052515756207309001180318580蛋氨酸（9.4）14028086258450530570749318400苯丙氨酸（8.5）1543101494474805607901040340560蘇氨酸（11.8）182370200600340400570749230420巴氨酸（13.7）5612010030013015019025099180纈氨酸（12.0）280560250750560660730960252580EAA總量1645332021406420335046305110671721604050非必需氨基酸（氮%）（NEAA）丙氨酸（15.7%）44890049714906007101650217011402070精氨酸（32.2）3436905091527810950112014705701150組氨酸（27.1）105210150450240280680894241480脯氨酸（12.2）30061036110839501120680894230680絲氨酸（13.3）147300265795500590450592—500牛磺酸（7.7）3144135405——30392240甘氨酸（18.9）谷氨酸天冬氨酸半胱氨酸（11.6）448———900—250369350750110710501190—<201400—<2479057033010407494341140—1030—ENAA總量電解質(zhì)（mEq/L）鈉鉀鎂氯醋酸鹽磷酸鹽（mMol/L）氮（g/100ml）容積滲克分子濃度（mOsm/L）規(guī)格（ml）18227——46—0.5535710036545.4—105—1.1700500288619.3—35.9—0.774385001000865762.7—107.6—2.31300200042901072101.3810500100050501089101.5395050010005400—114—1.8105750010008282—151—2.371388500100033432243—0.9255695001000200059504087—1.6898200500100020004.6.2.5小兒用氨基酸輸液劑由于小兒體內(nèi)某些代謝酶尚未發(fā)育健全，適用必需氨基酸與半胱氨酸、牛磺酸、酪氨酸和組氨酸等非必需氨基酸混合輸液。4.6.2.6靜脈脂肪乳劑靜脈脂肪乳劑用于預(yù)防或校正體內(nèi)必需脂肪酸的缺乏，提供高熱能。其主要成分為精制油（如大豆油、芝麻油、紅花油或棉籽油）、脂肪酸（如亞油酸、油酸、棕櫚酸、亞麻酸或硬脂酸）、卵磷脂（或大豆磷脂）和注射用甘油等，規(guī)格有25、50、100、250和500ml。4.6.2.7高熱值輸液用基本液本品含高濃度葡萄糖及鈉、鉀、鎂、鈣、氯等主要電解質(zhì)及微量元素鋅等，臨用前與氨基酸輸液混合使用，必要時添加維生素及電解質(zhì)等，商品名有Alimehl1、2、3，CalonaryH、L、M，CalonetH、L，Enebase，Glucoparen1、2、3、NC-H、NC-L，NC-N，Rehabix-K1、2、3、4，Triparen1、2，Wasta-No4.6.2.8高熱值輸液用基本液-氨基酸輸液（中央靜脈用輸液）本品適用于不能口服和插管補液的病人中央靜脈營養(yǎng)補充水分、電解質(zhì)、氨基酸和熱能，商品名有Aminotripa1、2,UnicaligL、N等。4.6.2.9高熱值輸液用復(fù)合氨基酸本品適用于低蛋白血癥、低營養(yǎng)狀態(tài)、手術(shù)前后等情況時的氨基酸補給，商品名有Aminic，Amiparen和Amizet10、10X、B、XB等。4.6.2.10高熱值輸液用復(fù)合維生素生產(chǎn)含維生素的輸液劑存在著產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定和不同病人的劑量調(diào)節(jié)等問題。將多種維生素制成即配型高熱值輸液用復(fù)合維生素可克服之，市售商名有Daimedin?Multi,Multamin,M.V.I.、3，NeolaminMultiV,OtsukaMV,Sohvita,VictominmultiV,Vitamilo12和Vitamiro12等。4.6.2.11高熱值輸液用微量元素制劑本品為即配型制劑含鐵、錳、鋅、銅和微量元素碘，供不能口服或插管補給而需高熱值靜脈營養(yǎng)補充的病人使用，商品名有Elemenmic和Mineralin等。4.6.3治療用氨基酸輸液劑4.6.3.1肝病用氨基酸輸液劑根據(jù)神經(jīng)遞質(zhì)氨基酸假說，肝硬化后清除芳基氨酸（AAA）的能力降低，使血漿中AAA濃度上升。中樞神經(jīng)系統(tǒng)AAA輸入增多造成假神經(jīng)遞質(zhì)增加，后者繼而替代真神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺和去甲腎上腺素，損害興奮的神經(jīng)傳遞。支鏈氨基酸進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)可與之競爭，減少假神經(jīng)遞質(zhì)的異常作用。4.6.3.2腎病用氨基酸輸液劑腎功能衰竭用輸液處方中含必需氨基酸加組氨酸或加非必需氨基酸，可與高滲葡萄糖溶液混合（最后葡萄糠濃度可高達48%）制成。當與適宜的維生素、微量元素和電解質(zhì)混合后，750~800ml輸液約可提供1200卡值。4.6.3.3高支鏈氨基酸輸液劑提高輸液劑中支鏈氨基酸（亮、異亮、纈氨酸）濃度，加常規(guī)用量的苯丙、色、蛋氨酸和用量較小的甘氨酸，除用作肝、腎病用氨基酸輸液外，還可用于治療膿毒癥、創(chuàng)傷或燒、燙傷等病人的靜脈輸注營養(yǎng)，商品名有Aminosyn-HBC,BranchAmin和FreAmineHBC等。4.6.3.4特殊治療用輸液劑治療某些嚴重疾病，如嚴重的肝、心臟和糖尿病等，需用特殊治療用輸液。以糖類、氨基酸、維生素和電解質(zhì)組成的輸液劑、可治療急、慢性肝炎引起的肝實質(zhì)病變和肝昏迷等嚴重肝病，商品名有ComfusinHepar,GlutarsinE和Inzolen-InfusionAM-N等，規(guī)格有250和500ml。4.6.4血漿代用液用于增加血漿量、改善低蛋白質(zhì)血癥的血漿增量輸液劑，主要有血漿制品、右旋糖酐輸液、羥乙基淀粉輸液，改性明膠輸液和碳氟乳等（見表13）。表13血漿代用液類別主要成分規(guī)格（ml）血漿制品5%，25%人血清白蛋白5%人血漿蛋白50,100,250,500,100050,100,250,500右旋糖酐輸液10%低分子右旋糖酐6%右旋糖酐250,500,1000100,250,500羥乙基淀粉輸液3%，5%，6%，10%羥乙基淀粉（0.9%NaCl）250,500改性明膠輸液3%—4%改性明膠250,500碳氟乳14%全氟萘烷，6%全氟三正丙烷，普朗尼克（Pluronic）-F68,卵磷脂，甘油，NaCl，KCl，MgCl2，NaHCO3，葡萄糖，羥乙基淀粉5004.6.5透析液4.6.5.1腹膜透析液本品糾正血清電解質(zhì)及保持血液酸堿平衡，清除氮代謝物（血中尿素、尿酸、肌酸酐）、維持血糖，用于慢性腎功能不全患者的腹膜透析。其主要成分為葡萄糖、氯化鈉、乳酸鈉、氯化鈣和氯化鎂，規(guī)格有600、1000ml。商品名有Dianeal1.5、2.5、4.5、PD-21.5、PD-22.5,PD-24.25、PD-41.5、PD-42.5、PD-44.25,Gambrosol15A、25A、40A,Maxwell1S、2S,Peridia1、2、，Perifresh1、2,Perisolita、G、G-Na130、Na130、Peritoliq135、250、400等。4.6.5.2人工腎透析液用于慢性腎功能不全病人的透析型人工腎臟灌流液由A、B液組成，A液含氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、醋酸鈉和葡萄糖，B液為碳酸氫鈉和碳酸氫鈣濃溶液或其粉末加稀釋液。規(guī)格為A液1L或9、10L，B液為10ml或11、34L。商品名有AK-Solita,Kindaly2、3、AF-1、AF-1P、AF-1S、AF-2、AF-2P、AF-2S、AF-3、AF-3P、AF-3S、GF和Renasol-D等。4.6.5.3人工腎透析補充液透析型人工腎持續(xù)治療管理困難，使用人工腎透析補充液縮短其治療時間，可與人工腎透析液合用。人工腎透析補充液亦是由A、B液組成。A液1L中含NaCl、KCl、NaHCO3,B液10ml中含CaCl2、MgCl2、CH3COONa和葡萄糖，商品名有HF-Solita和Sublood-A、-B等。4.6.5.4供配制人工腎透析液用粉末制劑為了提供使用方便，貯藏質(zhì)量穩(wěn)定的人工腎透析液，日本近年開發(fā)了供配制的粉末制劑，商品名有DDry2.5、3.0，Kindaly2D、3D和Lympack等。4.6.6腦循環(huán)改善劑由濃甘油、果糖和氯化鈉組成的注射液可治療顱人壓亢進、顱內(nèi)浮腫，改善顱內(nèi)壓亢進、浮腫引起的意識障礙、神經(jīng)障礙，改善腦血栓、腦栓塞、腦內(nèi)出血、頭部外傷和腦腫瘤等引起的自覺癥狀，腦外科術(shù)后療法和腦外科手術(shù)對縮小腦容積，降低眼內(nèi)壓，眼科手術(shù)時縮小眼容積，規(guī)格有200，300和500ml，商品名有Glymacken、Hisiceol和Glypose等。4.6.7治療藥輸液劑近來，國外治療藥（或稱治療型）輸液有了較大的發(fā)展，將一些療效肯定而在臨床上經(jīng)常要加入輸液中一起使用的治療用針劑按臨床需要制成治療藥輸液劑。目前，治療藥輸液品種主要有抗生素類藥（如頭抱他啶）、抗病毒藥（如阿普洛韋）、抗真菌藥（如氟胞嘧啶）、免疫抑制藥（如他克莫司）、中樞興奮藥（如鹽酸多沙普侖）、抗高血壓藥（如鹽酸地爾圣硫卓）、抗心絞痛等心臟病治療藥（如消旋天門冬氫鉀加消旋天門冬氫鎂）、纖維蛋白溶酶原激活藥（如阿替普酶）、組胺H2-受體阻滯藥（如鹽酸西咪替?。?、止吐藥（如鹽酸昂丹司瓊）、補鐵劑（如右旋糖酐鐵）、抗腫瘤藥（如磷酸依托泊甙）、抗結(jié)核藥（如利福平）和金屬中毒解毒藥（如依地酸二鈉）等。其中，不少是即配型輸液（藥物干粉另配稀釋劑）和濃注射液（1999年版英國藥典收載了多個品種），藉此可保持藥物在貯藏期穩(wěn)定，治療時用稀釋劑稀釋即可輸注。迄今，國外已上市的治療藥輸液劑品種已逾140個，1999年版英國藥典收載了阿普洛韋等14個治療藥輸液（IntravenousInfusion）。將藥物制成含藥脂肪乳的商品（如商品名為DipriVan的丙泊酚乳劑等）和研究的藥乳品種亦不斷增多，如巴比妥類藥、地西泮和紫杉醇等藥乳。隨著生物技術(shù)藥物不斷增多，其輸液品種亦將逐漸增加，效益穩(wěn)步增長。預(yù)測羅氏公司的抗腫瘤單克隆抗體利突西瑪（Rituximab）輸液1999、2000和2001年的銷售額分別為0.138、1.72和1.93億美元，銷售高峰值可達2.07億美元。國內(nèi)輸液劑品種少，規(guī)格單一，尤其是需開發(fā)即配型輸液。然而，我國在中藥輸液有所開拓，現(xiàn)已能生產(chǎn)丹參等中藥輸液劑。5頰含制劑在包括口服、透皮、肺部、陰道、