筋骨草膠囊治療急性支氣管炎72例臨床再評價總結(jié)

筋骨草膠囊治療急性支氣管炎72例臨床再評價總結(jié)歙縣中醫(yī)醫(yī)院吳裕存筋骨草膠囊（國藥準(zhǔn)字Ｚ34020366）是由黃山市天目藥業(yè)的產(chǎn)品，其功能為清熱解毒、止咳、祛痰、平喘，用于急、慢性支氣管炎所致的咳嗽、痰多等癥。為評價筋骨草膠囊治療急性支氣管炎的安全性、有效性，于2005年11月至2006年1月進(jìn)行臨床研究，與對照藥急支糖漿比較，進(jìn)一步考察筋骨草膠囊的療效，并通過觀察試驗前后血、尿、糞常規(guī)及心、肝、腎功能檢查及試驗中出現(xiàn)的不良事件，對其安全性做進(jìn)一步評價。歙縣中醫(yī)醫(yī)院與安徽省立醫(yī)院、黃山市人民醫(yī)院、祁門縣中醫(yī)醫(yī)院多中心共同參與了黃山市天目藥業(yè)申辦的“筋骨草膠囊治療急性支氣管炎臨床再評價試驗”項目。試驗方案由李平主任醫(yī)師設(shè)計。歙縣中醫(yī)醫(yī)院參與臨床試驗的醫(yī)師有吳裕存、王壽福、洪必良副主任醫(yī)師和方茂富主治醫(yī)師，筆者為本單位該中心項目負(fù)責(zé)人?，F(xiàn)將本次試驗觀察結(jié)果總結(jié)如下：試驗設(shè)計試驗設(shè)計：采用隨機(jī)、平行對照方法。病例數(shù)：按研究組病例分配，試驗組72例，對照組20例。隨機(jī)分組方法：借助ＳＡＳ統(tǒng)計分析系統(tǒng)，產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字表，即列出流水號001－100所對應(yīng)的治療分配。將受試者隨機(jī)分試驗組與對照組。對照藥：對照藥選用急支糖漿，符合公認(rèn)有效、安全、可比的原則。病例選擇標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（2002年試行）“中藥治療急性支氣管炎的臨床研究指導(dǎo)原則”制定。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)（參考國家技術(shù)監(jiān)督局發(fā)表《中醫(yī)臨床診療術(shù)語》，國家標(biāo)準(zhǔn)ＧＢ/Ｔ16751,2-1997）癥狀、體征：發(fā)熱、咳嗽、咳痰、痰多色黃、氣急、咽痛、肺部濕羅音，有時惡風(fēng)、汗出，舌質(zhì)紅、苔薄黃，脈浮數(shù)。癥狀、體征分級量化表癥狀、體征輕度中度重度發(fā)熱2分4分6分咳嗽2分4分6分咳痰2分4分6分氣急2分（上三樓）4分（行走時）6分（休息時）咽痛1分2分3分肺部羅音1分2分3分潮熱盜汗2分4分6分惡風(fēng)、汗出、舌紅、苔薄黃、脈浮數(shù)各記1分試驗病例標(biāo)準(zhǔn)納入病例標(biāo)準(zhǔn)符合中醫(yī)風(fēng)熱犯肺診斷標(biāo)準(zhǔn)。年齡18－65歲。臨床試驗過程應(yīng)符合ＧＣＰ規(guī)定。凡符合上述三項標(biāo)準(zhǔn)者，即可納入試驗病例。排除病例標(biāo)準(zhǔn)年齡在18歲以下及65歲以上者。有明顯兼夾證和合并證者。體質(zhì)過敏或?qū)Χ喾N藥物過敏者。妊娠或哺乳期婦女或正準(zhǔn)備妊娠婦女。合并心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病或精神病、老年癡呆患者。不符合中醫(yī)辯證標(biāo)準(zhǔn)。體溫超過38.5℃。病例的剔除入選病例時不合格，將不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者納入試驗的。受試者合并服用了本方案禁止使用的其它藥物，以致無法正確判定療效和安全性的。臨床資料不全，以致無法正確判定療效和安全性的。病例的脫落指所篩選合格進(jìn)入試驗的患者，均有權(quán)隨時退出臨床試驗，無論何種原因、何時退出，只要沒有完成臨床試驗全療程的觀察，均為脫落病例。常見原因：①不良事件；②缺乏療效；③違背試驗方案（包括依從性差）；④失訪（包括患者自由退出）；⑤其它原因所致的脫落。當(dāng)患者脫落后，研究者必須在病例報告表中填寫脫落的原因，并盡可能地與患者聯(lián)系，完成所能完成的評估項目和有關(guān)檢查，并填寫最后一次與患者聯(lián)系時的病情記錄，包括患者最后一次服藥的時間與療效等項目。對因不良反應(yīng)而脫落者，經(jīng)隨訪若與試驗有關(guān)者，必須記錄在病例報告中，并通知申辦者。脫落病例的統(tǒng)計原則：發(fā)生不良反應(yīng)而脫落，應(yīng)列入不良反應(yīng)統(tǒng)計；因治療3天以上無效而自行脫落者應(yīng)列入療效統(tǒng)計；3、治療過程中有效，但不能完成整個療程，并且失訪的病人，不列入療效統(tǒng)計，對脫落的病例，應(yīng)做意向性分析。治療方案試驗用藥的名稱與規(guī)格試驗藥：筋骨草膠囊（批號：040823），規(guī)格：每粒0.45×24粒/盒（黃山市天目山制藥）。對照藥：急支糖漿（批號：88051249)，規(guī)格：每瓶裝100毫升（太極集團(tuán)涪陵制藥廠）。藥品分配篩選合格病人入選后，由藥品管理員按每位受試者就診先后和藥品編號順序逐例發(fā)藥，藥品管理員應(yīng)及時填寫“試驗藥品使用記錄表”。用藥方法試驗組：口服筋骨草膠囊，每次4粒，每日3次。對照組：口服急支糖漿，每次20毫升，每日3次。療程：7天。合并用藥在試驗期間，不得合并服用抗生素或其它鎮(zhèn)咳藥，其它合并用藥需在“病例報告表”中詳細(xì)記錄。藥品清點和受試者用藥依從性判定用藥滿7天（試驗終點），觀察醫(yī)生應(yīng)清點受試者剩余的藥品，并及時記錄在“病例報告表”中，以用于臨床用藥依從性的判定。在臨床試驗過程中，受試者的依從性主要是按規(guī)定用藥，應(yīng)使受試者充分理解按時用藥的重要性，嚴(yán)格按規(guī)定用藥，避免自行加用其它治療方法。試驗用藥依從性的判定：筋骨草膠囊：發(fā)藥量：12粒/板×7板。應(yīng)服次數(shù)及用量：每次4粒，每日3次。依從性＝實際口服數(shù)/應(yīng)服口服數(shù)×100%（實際口服數(shù)＝應(yīng)該口服數(shù)－遺漏次數(shù)）急支糖漿：發(fā)藥量：100毫升/瓶×5瓶。應(yīng)服次數(shù)及用量：每次20毫升，每日3次。依從性＝實際口服數(shù)/應(yīng)服口服數(shù)×100%（實際口服數(shù)＝應(yīng)該口服數(shù)－遺漏次數(shù)）觀察項目安全性觀測一般檢查項目：體溫、脈搏、呼吸、血壓；血、尿、大便常規(guī)檢查；肝（ALT、AST）、腎(BUN、Cr)功能檢查；心電圖檢查；不良反應(yīng)。療效性觀測癥狀：發(fā)熱、咳嗽、咳痰等主癥及其它伴隨次癥；舌苔、脈象；癥狀起效時間、消失時間。起效時間為癥狀減少1級的時間；消失時間為癥狀消失的時間。3、觀測時點癥狀及體征：首日及第3天、第7天各記錄一次。實驗室指標(biāo)：治療前后各檢查一次。安全性檢查：治療前后各檢查一次。觀測記錄方法觀察期間，按要求的相應(yīng)時間認(rèn)真填寫觀察表，各中醫(yī)癥狀及體征按臨床癥狀體征分級標(biāo)準(zhǔn)分別記分，舌苔、脈象用文字填寫。療效判定標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)治療前總積分－治療后總積分中醫(yī)證候療效率＝——————————————×100%治療前總積分臨床控制：治療后臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≧95%。顯效：治療后臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≧70%，<95%。有效：治療后臨床癥狀、體征有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≧30%，<70%。無效：治療后臨床癥狀、體征無明顯改善或加重，證候積分減少<30%。中醫(yī)癥狀療效判定標(biāo)準(zhǔn)臨床控制：癥狀基本消失。顯效：癥狀明顯好轉(zhuǎn)，減輕2級。有效：癥狀好轉(zhuǎn)，減輕1級。無效：癥狀無改變或加重。安全性評價標(biāo)準(zhǔn)1級：安全，無任何不良反應(yīng)。2級：比較安全，如有不良反應(yīng)，不需做任何處理可繼續(xù)用藥。3級：有安全性問題，有中等程度的不良反應(yīng)，做處理后可繼續(xù)用藥。4級：因不良反應(yīng)中止試驗。中止試驗標(biāo)準(zhǔn)為保障受試者的安全，治療開始后無緩解、或加重者，應(yīng)中止試驗，療效判為無效，可改為其它藥物治療。療程未結(jié)束而出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良反應(yīng)者，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止臨床試驗者，即中止該病例臨床試驗，但巳超過1/3療程者應(yīng)統(tǒng)計療效?；颊咴谂R床試驗過程中不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗，向主管醫(yī)生提出中止臨床試驗要求，可以中止該病例臨床試驗，但巳超過1/3療程者應(yīng)統(tǒng)計療效。研究者要認(rèn)真記錄試驗中止的原因以及與試驗的關(guān)系：自動退出（不能堅持治療者）。出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者。試驗過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的其它并發(fā)疾病者。癥狀惡化，必須采取緊急措施者。對中途提出退出試驗的患者要明確記錄原因：患者提出退出試驗?；颊呶窗磿r來院復(fù)診，應(yīng)、信件等詢問理由并調(diào)查事情的經(jīng)過。其它。研究者應(yīng)詳細(xì)記錄中止時的治療評價。臨床試驗記錄臨床參試醫(yī)師對全部病例均按“臨床病例報告表”設(shè)計要求，逐項如實認(rèn)真填寫。認(rèn)真記錄患者的用藥情況，對全部用藥、有時漏出一半以上未用及全部未用等情況進(jìn)行詳細(xì)記錄、說明。病歷及病例報告表作為原始記錄，不得更改，作任何更正時不得改變原始記錄，只能采用附加敘述說明理由，由參加臨床試驗的醫(yī)師和研究者簽名并注明日期。臨床試驗中實驗室數(shù)據(jù)均完整記錄，對顯著偏高或在臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)加以核實，由參加試驗的醫(yī)師做必要的說明。不良反應(yīng)的記錄和報告方法不良反應(yīng)與藥物因果關(guān)系判斷因果判斷的有關(guān)指標(biāo)：①開始用藥時間與可疑不良反應(yīng)出現(xiàn)時間有無合理的先后關(guān)系。②可疑的不良反應(yīng)是否符合該藥品已知的不良反應(yīng)類型。③所懷疑的不良反應(yīng)是否可以用患者的病理狀況、合并用藥、并用療法、留用療法來解釋。④停藥或降低用量，可疑不良反應(yīng)能否減輕或消失。⑤再次接觸同樣藥物后是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)。因果關(guān)系的判斷：依據(jù)上述五個指標(biāo)，分析因果關(guān)系為肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能、無關(guān)和無法判斷5級。記錄與報告研究者應(yīng)向患者說明，要求患者如實反映用藥后的病情變化。醫(yī)生要避免誘導(dǎo)性提問。在觀察療效的同時，密切注意觀察不良反應(yīng)或未預(yù)料到的毒副作用（包括癥狀、體征、實驗室檢查），分析原因，作出判斷，并追蹤觀察和記錄。要統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生率。對試驗期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，應(yīng)將其癥狀、程度、出現(xiàn)時間、持續(xù)時間、處理措施、經(jīng)過等記錄于病例報告表，評價其與試驗藥物的相關(guān)性，并由研究者詳細(xì)記錄，簽名并注明日期。發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)時，觀察醫(yī)師可根據(jù)病情決定是否中止觀察，對因不良反應(yīng)而停藥的病例應(yīng)進(jìn)行追綜調(diào)查，詳細(xì)記錄處理經(jīng)過及結(jié)果。在實驗中如果發(fā)生嚴(yán)重不良事件，應(yīng)暫停試驗，同時，承擔(dān)臨床研究的單位必須立即采取措施，保護(hù)受試者安全，并在24小時內(nèi)或不遲于第2個工作日報告申辦者。申辦者將保證滿足所有法律法規(guī)要求的報告程序。數(shù)據(jù)處理與記錄存檔的規(guī)定病例報告表驗收：嚴(yán)格按方案進(jìn)行臨床工作，驗收病例報告表不得少項漏項并制作總表以便統(tǒng)計。對于未按規(guī)定用藥，無法判斷療效，或資料不全等影響療效或安全判斷者，予以剔除，剔除病例報告表詳細(xì)說明理由。觀察結(jié)果一般資料歙縣中醫(yī)醫(yī)院共觀察92例患者，全部符合入選標(biāo)準(zhǔn)，隨機(jī)分成72例試驗組，20例對照組；兩組的一般資料見表1：表1兩組病例的一般人口學(xué)資料（x±SD）試驗組72例對照組20例性別男41/女31＝1.32男9/女11＝0.82x±SDMinMaxx±SDMinMaxt值p值年齡47.28±12.7186547.0±12.3622640.087>0.05收縮壓（mmHg）119.6±11.6690140115.6±10.86901351.366>0.05舒張壓（mmHg）73.31±6.35608673.45±6.1960800.09>0.05身高（cm）163.4±5.91150175163.4±5.021551720.056>0.05體重（Kg）57.46±6.68457554.95±6.2045651.508>0.05呼吸（次/分）19.60±1.81162520.0±1.7817230.883>0.05心率（次/分）75.03±11.255412678.15±9.9866961.124>0.05體溫（℃）37.24±0.4635.93837.14±0.483637.80.862>0.05經(jīng)統(tǒng)計分析二組的性別比例、年齡、血壓、身高、體重、呼吸、心率、和體溫相比均無明顯差別。二組病例入組前病程、病情程度的比較二組病例入組前病程比較（見表2）試驗組72例對照組20例x±SDMinMaxx±SDMinMaxt值p值病程（天）3.15±1.212102.8±0.7241.25>0.05表2二組病例入組前病程比較（x±SD）二組病例入選病例證候分析比較（見表3）表3入選病例證候分析比較（x±SD）試驗組72例對照組20例x±SDMinMaxx±SDMinMaxt值p值證候積分16.79±4.7292714.7±4.65221.76>0.05二組病例入選病例主癥分析（見表4）表4入選病例主癥分析（ridit分析）癥狀組別n正常輕度中度重度up咳嗽試驗組對照組7220002411489001.485>0.05咳痰試驗組對照組7220002915435002.379>0.05二組病例入組前病程、主證的病情程度的分布以及治療前證候總積分的比較均無顯著性差異，提示分組合理。治療3天后對證候積分的影響表5治療3天后證候積分變化比較（x±SD）n治療前治療后t值p值試驗組7216.79±4.726.86±3.2714.651<0.01對照組2014.7±4.67.25±2.816.182<0.01兩組治療3天前、后證候積分有顯著差別，隨著治療時間的延長積分明顯下降，但兩組間比較沒有顯著差別。治療7天后對證候積分的影響表6治療7天后證候積分變化比較（x±SD）n治療前治療后t值p值試驗組7216.79±4.721.36±0.9827.156<0.01對照組2014.7±4.61.9±1.3711.922<0.01兩組治療7天前、后證候積分有顯著差別，隨著治療時間的延長積分明顯下降，但兩組間比較沒有顯著差別。治療3天、7天后二組療效的比較表7治療3天后療效分析（ridit分析）組別n臨床控制顯效有效無效總有效率試驗組7202248297.2%對照組200214480%u=1.573p>0.05表8治療7天后療效分析（ridit分析）組別n臨床控制顯效有效無效總效率全顯率試驗組72195210100%98.6%對照組2031250100%75%u=1.373p>0.05治療3天后試驗組的總有效率是97.2%，對照組為80%，二組治療三天比較無明顯差異；治療7天后，試驗組的總有效率、全顯率分別為100%、98.6%，而對照組為100%、79%，二組總有效率比較無明顯差異，全顯率比較有差異，提示隨著治療時間的延長，有益于病情的痊愈。試驗組治療3天和7天前、后對風(fēng)熱癥常見癥狀積分的影響試驗組治療后風(fēng)熱癥常見癥狀積分均明顯下降，3天與7天比較有顯著差異。表9試驗組病例各癥3天前、后療效分析（x±SD）癥狀n治療前治療3天后t值p值發(fā)熱471.72±1.470.22±0.637.93<0.01咳嗽723.33±0.951.90±0.779.92<0.01咳痰723.19±0.991.71±0.969.17<0.01氣急351.10±1.250.31±0.724.66<0.01咽痛681.68±0.950.51±0.778.12<0.01表10試驗組病例各癥7天前、后積分比較（x±SD）癥狀n治療前治療3天后t值p值發(fā)熱471.72±1.470±09.91<0.01咳嗽723.33±0.950.44±0.8419.36<0.01咳痰723.19±0.990.11±0.4624<0.01氣急351.10±1.250±07.47<0.01咽痛681.68±0.950±015.06<0.017、兩組對單個癥狀的療效比較表11兩組病例單個癥狀療效比較（ridit分析）癥狀組別n臨床控制顯效有效無效t值p值發(fā)熱試驗組對照組4711471100000001咳嗽試驗組對照組7220571000135250.651>0.05咳痰試驗組對照組722067180052000.178>0.05咽痛試驗組對照組35835800000001氣急試驗組對照組681868160002000.692>0.05結(jié)果表明試驗組與對照組比較，兩組病例單個癥狀療效比較均無明顯差異。兩組起效時間的比較表12兩組單個癥狀起效時間的比較（x±SD）癥狀n試驗組n對照組t值p值發(fā)熱472.13±0.49112.18±0.60.314>0.05咳嗽723.