艾得辛最新臨床研究課件

艾得辛?（艾拉莫德片）

最新臨床研究培訓資料醫(yī)學市場部2016.3.15艾得辛?（艾拉莫德片）

最新臨床研究培訓資料醫(yī)學市場部艾得辛相關(guān)研究I期II期III期IV期中期日本52周研究與生物制劑聯(lián)用長期安全性艾得辛相關(guān)研究I期艾得辛相關(guān)研究I期II期III期IV期中期日本52周研究與生物制劑聯(lián)用長期安全性艾得辛相關(guān)研究I期艾拉莫德片在中國健康志愿者體內(nèi)的藥動學PharmacokineticsofiguratimodtabletsinChinesehealthyvolunteers研究單位：

張繆佳教授南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院

劉廣余教授

中國臨床藥學雜志CHINESEJOURNAL0FCLINICALPHARMACY2007年第16卷第4期4I期臨床研究艾拉莫德片在中國健康志愿者體內(nèi)的研究單位：中國臨床藥學雜志C因50mg劑量組一例受試者給藥后胃鏡發(fā)現(xiàn)胃角處可見散在的出血灶（受試者一個月后復查正常）經(jīng)南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會及研究者討論決定停止75mg劑量組試驗。I期臨床研究－單次給藥人體耐受性試驗5完成12.5mg,25mg,50mg（低、中、高）三個劑量組的給藥試驗，每組6人。因50mg劑量組一例受試者給藥后胃鏡發(fā)現(xiàn)胃角處可見散

單次給藥組和多次給藥組各劑量組未見有臨床意義的血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能異常；無血糖、血電解質(zhì)的異常；各試驗組均無大便潛血試驗陽性。單次給藥組和多次給藥組各劑量組試驗前后測定體溫、呼吸、脈搏、心肺聽診及腹部檢查、心電圖均無異常。

12名受試者完成25mg，每日2次×6天。6號受試者末次給藥后48小時進行胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)，胃角處可見散在的出血點，受試者一個月后復查正常。I期臨床研究－單次給藥人體耐受性試驗6單次給藥組和多次給藥組各劑量組未見有臨床意義的血123進食對艾拉莫德吸收無影響主要藥動學參數(shù)在受試者的性別方面基本無明顯差異

推薦臨床研究每次25mg，BidSCENEI期臨床研究－結(jié)論123進食對艾拉莫德吸收無影響主要藥動學參數(shù)在受試者的性別方艾得辛相關(guān)研究I期II期III期IV期中期日本52周研究與生物制劑聯(lián)用長期安全性艾得辛相關(guān)研究I期SafetyandefficacyofT-614inthetreatmentofpatientswithactiverheumatoidarthritis:adoubleblind,randomized,placebo-controlledandmulticentertrial

研究單位：上海第二醫(yī)科大學附屬仁濟醫(yī)院鮑春德上海長海醫(yī)院韓星海安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院徐建華山東大學齊魯醫(yī)院李興福浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院吳華香南京鼓樓醫(yī)院孫凌云

開始時間：2004年9月結(jié)束時間：2005年11月9Ⅱ期臨床試驗SafetyandefficacyofT-614研究目的觀察艾拉莫德片治療活動性類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性試驗設(shè)計多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照設(shè)計研究時間主要研究單位：上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院參加研究單位:6家國家藥物臨床試驗機構(gòu)（風濕免疫科）數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計:

上海第二醫(yī)科大學統(tǒng)計教研室2004年9月-2005年11月10Ⅱ期臨床試驗-試驗方案研究目的觀察艾拉莫德片治療活動性類風濕關(guān)節(jié)炎的試驗設(shè)計多中心Division2關(guān)節(jié)功能為II-III級，篩查時病情為活動性Division1入選標準確診為RADivision3其他入選標準SCENEⅡ期臨床試驗-入選標準11Division2關(guān)節(jié)功能為II-III級，篩查時病情為活采用美國風濕病協(xié)會1987年提出的診斷標準確診為RA:

1.晨僵持續(xù)1小時以上；2.三個關(guān)節(jié)腫脹；3.腕、掌指、近端指間關(guān)節(jié)腫脹；4.關(guān)節(jié)炎癥對稱性；5.典型的RA手部X線表現(xiàn)；6.類風濕結(jié)節(jié)；7.類風濕因子陽性。

為前四條者至少持續(xù)六周，病人至少滿足其中四條標準標準SCENE12Ⅱ期臨床試驗-入選標準采用美國風濕病協(xié)會1987年提出的診斷標準確診為RA:標準關(guān)節(jié)功能為II-III級，篩查時病情為活動性同時符合以下五項中的四項1.休息時中等程度疼痛；2.晨僵持續(xù)時間≥1小時；3.關(guān)節(jié)腫脹≥3個；4.關(guān)節(jié)壓痛≥5個；5.血沉（魏氏法）≥28mm/h。標準SCENE13Ⅱ期臨床試驗-入選標準關(guān)節(jié)功能為II-III級，篩查時病情為活動性同時符合以下五項其他標準年齡18-65歲，男女不限；孕期女性患者同意在試驗期間采用有效的避孕措施；自愿簽署知情同意書。標準SCENE14Ⅱ期臨床試驗-入選標準其他標準標準SCENE14Ⅱ期臨床試驗-入選標準最近接種活疫苗者；有相關(guān)試驗物（包括試驗、對照和賦形劑）過敏史；有嚴重心、腎等重要臟器和血液（WBC<4×109/L、HGB<80g/L、PLT<70×109/L）內(nèi)分泌系統(tǒng)病變及病史者；孕婦、哺乳期婦女及近期打算受孕的男性或女性；免疫缺陷、未控制的感染及活動性胃腸道疾病患者；試驗前已接受疾病慢作用物治療,停未滿一個月者；ALT、AST超過正常上限1.5倍者，肌酐異常者；有大量飲酒史者；精神病患者；近三個月內(nèi)參加過其它新臨床試驗者。

排除標準15Ⅱ期臨床試驗-排除標準最近接種活疫苗者；有嚴重心、腎等重要臟器和血液（WBC<4×合并用藥規(guī)定試驗前已經(jīng)使用糖皮質(zhì)激素的,劑量≤強的松10mg/日且已超過一個月,可以繼續(xù)使用；受試者在使用本研究藥物之前未使用NSAIDs者，入組后因不能耐受疼痛者，由負責觀察醫(yī)師判斷并可給予英太青（雙氯芬酸鈉緩釋膠囊，50mg,bid

）受試者在使用本研究藥物之前已經(jīng)使用NSAIDs者,允許在試驗中繼續(xù)使用，在病情得到控制后可以減少其用量直至完全停用。禁用藥物在試驗過程中禁止合并使用其它緩解病情的抗風濕關(guān)節(jié)炎藥物及雷公藤等影響本病療效考核的藥物。SCENE16Ⅱ期臨床試驗-合并用藥規(guī)定合并用藥規(guī)定試驗前已經(jīng)使用糖皮質(zhì)激素的,劑量≤強的松10mg療效評價指標主要療效評價指標-ACR20美國風濕病學會(ACR)標準：患者壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)均有20%的改善的同時，下列5項中至少3項有20%的改善：休息痛、日常生活能力、醫(yī)生評價、病人評價、血沉或C反應(yīng)蛋白是目前國際公認的、使用最多的療效評價指標次要療效評價指標ACR50、ACR70各個單項療效指標、實驗室指標NSAIDs的加/撤藥率SCENE17Ⅱ期臨床試驗-療效評價指標療效評價指標主要療效評價指標-ACR20美國風濕病學會(AC18艾拉莫德50mg/天(N=96)艾拉莫德25mg/天(N=96)安慰劑(N=96)FAS：93例PPS：82例FAS：92例PPS：76例FAS：95例PPS：81例24周0周RA患者(N=288)FAS：包括所有隨機化入組、使用過試驗用藥品的病例PPS：所有符合試驗方案、依從性好、試驗期間未用禁止用藥、完成CRF的病例Ⅱ期臨床試驗-實驗方案18艾拉莫德艾拉莫德安慰劑FAS：93例FAS：92例FAS19從6周開始到24周，艾拉莫德組的ACR20均優(yōu)于安慰劑組從18周開始50mg組優(yōu)于25mg組三組間比較（CMH法)P6周=0.0012；P12周=0.0008；P18周＜0.0001；P24周＜0.0001主要療效評價指標-ACR20Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）19從6周開始到24周，艾拉莫德組的ACR20均優(yōu)于安慰劑組20ACR20時間-效應(yīng)分析6-24周艾拉莫德組的ACR20均顯著優(yōu)于安慰劑組從18周開始50mg組ACR20優(yōu)于25mg組時間-效應(yīng)分析顯示艾拉莫德的起效時間約為6周Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）20ACR20時間-效應(yīng)分析6-24周艾拉莫德組的ACR221從第6周開始到24周，50mg組的ACR50均優(yōu)于安慰劑組，和25mg組無顯著性差異三組間比較（CMH法)P6周=0.0188；P12周=0.0314；P18周=0.0029；P24周＜0.0001次要療效評價指標-ACR50Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）21從第6周開始到24周，50mg組的ACR50均優(yōu)于安慰劑22從第18周開始到24周，50mg組的ACR70均優(yōu)于安慰劑組，和25mg組無顯著性差異三組間比較（CMH法)P6周=0.1543；P12周=0.1387；P18周=0.0315；P24周=0.0028；次要療效評價指標-ACR70Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）22從第18周開始到24周，50mg組的ACR70均優(yōu)于安慰23三組間單個療效評價指標改善程度的分析（治療24周-0周）p=0.048p-=0.008艾拉莫德對單個療效評價指標的改善程度均顯著優(yōu)于安慰劑組Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）23三組間單個療效評價指標改善程度的分析（治療24周-0周）24次要療效評價-實驗室指標(治療24周-0周)ESRmm/hP值24周-0周CRPmg/LP值24周-0周RFU/mlP值24周-0周Placebo4±290.070.0±15.30.70-9.2±1560.06T-614(25mg/D)-4±250.06-2.1±12.10.002-36.9±1640.006T-614(50mg/D)-12±330.0003-1.8±20.00.0005-63.5±1400.0004P組間0.00030.00840.44艾拉莫德能顯著改善患者的實驗室指標Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）24次要療效評價-實驗室指標(治療24周-0周)ESRP值25三組間不良事件及重要不良事件發(fā)生情況P=0.54Ⅱ期臨床試驗-安全性評價25三組間不良事件及重要不良事件發(fā)生情況P=0.54Ⅱ期臨床26三組間不良反應(yīng)發(fā)生情況艾拉莫德組不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著高于安慰劑組（p=0.038），兩組間差異無統(tǒng)計學意義Ⅱ期臨床試驗-安全性評價26三組間不良反應(yīng)發(fā)生情況艾拉莫德組不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著高于27

主要的不良反應(yīng)%三組間主要不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義Ⅱ期臨床試驗-安全性評價27主要的不良反應(yīng)%三組間主要不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)28整個試驗期間ALT、AST上升超過2倍情況指標組別上升例數(shù)比例（%）P值組間比較ALT試驗組1000.54試驗組212.30安慰劑組21.11AST試驗組111.231.0試驗組200安慰劑組11.15三組間ALT或AST>2倍者差異亦無統(tǒng)計學意義Ⅱ期臨床試驗-安全性評價28整個試驗期間ALT、AST上升超過2倍情況指標組別上升例

艾拉莫德組的療效均顯著優(yōu)于安慰劑組，其中50mg組優(yōu)于25mg組

三組均未發(fā)生嚴重不良事件，不良事件和重要不良事件發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學意義

艾拉莫德治療活動性類風濕關(guān)節(jié)炎起效時間較快，需4-6周

艾拉莫德對類風濕關(guān)節(jié)炎患者實驗室指標的改善顯著優(yōu)于安慰劑組，其中50mg組優(yōu)于25mg組同時服用NSAIDs和艾拉莫德的患者在胃腸道和心血管方面均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)

鑒于50mg組良好的療效和安全性，在Ⅲ期臨床試驗期間推薦使用該劑量，擬進一步評價艾拉莫德片治療活動性類風濕關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性29Ⅱ期臨床試驗小結(jié)艾拉莫德組的療效均顯著優(yōu)于安慰劑組，其中50mg組艾得辛相關(guān)研究I期II期III期IV期中期日本52周研究與生物制劑聯(lián)用長期安全性艾得辛相關(guān)研究I期Multicenter,Randomized,Double-Blind,ControlledTrialofTreatmentofActiveRheumatoidArthritisWithT-614ComparedWithMethotrexate研究單位：上海第二醫(yī)科大學附屬仁濟醫(yī)院鮑春德四川大學華西醫(yī)院楊南萍蘇州大學附屬第一醫(yī)院陳志偉哈爾濱醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院趙陰環(huán)安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院徐建華華中科技大學同濟醫(yī)學院同濟醫(yī)院何培根浙江大學第二附屬醫(yī)院吳華香南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院張繆佳上海長海醫(yī)院韓星海山東大學齊魯醫(yī)院李興福中山大學附屬第三醫(yī)院古潔若廣州醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院陶怡開始時間：2006年10月結(jié)束時間：2008年1月31PhaseIII：《arthritis&rheumatism》Multicenter,Randomized,Doubl研究目的評價艾拉莫德片治療活動性類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性試驗設(shè)計多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性藥物（MTX）平行對照設(shè)計研究時間主要研究單位：上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院參加研究單位:12家國家藥物臨床試驗機構(gòu)（風濕免疫科）數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計:南京醫(yī)科大學流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學學系2006年-2008年32Ⅲ期臨床試驗-試驗方案研究目的評價艾拉莫德片治療活動性類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全Division2關(guān)節(jié)功能為II-III級，篩查時病情為活動性Division1入選標準確診為RADivision3其他入選標準SCENEⅢ期臨床試驗-入選標準33Division2關(guān)節(jié)功能為II-III級，篩查時病情為活采用美國風濕病協(xié)會1987年提出的診斷標準確診為RA:

1.晨僵持續(xù)1小時以上；2.三個關(guān)節(jié)腫脹；3.腕、掌指、近端指間關(guān)節(jié)腫脹；4.關(guān)節(jié)炎癥對稱性；5.典型的RA手部X線表現(xiàn)；6.類風濕結(jié)節(jié)；7.類風濕因子陽性。

為前四條者至少持續(xù)六周，病人至少滿足其中四條標準標準SCENE34Ⅲ期臨床試驗-入選標準采用美國風濕病協(xié)會1987年提出的診斷標準確診為RA:標準關(guān)節(jié)功能為II-III級，篩查時病情為活動性同時符合以下五項中的四項1.休息時中等程度疼痛；2.晨僵持續(xù)時間≥1小時；3.關(guān)節(jié)腫脹≥3個；4.關(guān)節(jié)壓痛≥5個；5.血沉（魏氏法）≥28mm/h。標準SCENE35Ⅲ期臨床試驗-入選標準關(guān)節(jié)功能為II-III級，篩查時病情為活動性同時符合以下五項其他標準年齡18-65歲，男女不限；孕期女性患者同意在試驗期間采用有效的避孕措施；自愿簽署知情同意書。標準SCENE36Ⅲ期臨床試驗-入選標準其他標準標準SCENE36Ⅲ期臨床試驗-入選標準最近接種活疫苗者；有相關(guān)試驗物（包括試驗、對照和賦形劑）過敏史；有嚴重心、腎等重要臟器和血液（WBC<4×109/L、HGB<80g/L、PLT<70×109/L）內(nèi)分泌系統(tǒng)病變及病史者；孕婦、哺乳期婦女及近期打算受孕的男性或女性；免疫缺陷、未控制的感染及活動性胃腸道疾病患者；試驗前已接受疾病慢作用物治療,停未滿一個月者；ALT、AST超過正常上限1.5倍者，肌酐異常者；有大量飲酒史者；精神病患者；近三個月內(nèi)參加過其它新臨床試驗者。

排除標準37Ⅲ期臨床試驗-排除標準最近接種活疫苗者；有嚴重心、腎等重要臟器和血液（WBC<4×合并用藥規(guī)定試驗前已經(jīng)使用糖皮質(zhì)激素的,劑量≤強的松10mg/日且已超過一個月,可以繼續(xù)使用；受試者在使用本研究藥物之前已經(jīng)使用NSAIDs者,允許在試驗中繼續(xù)使用，在病情得到控制后可以減少其用量直至完全停用。禁用藥物在試驗過程中禁止合并使用其它緩解病情的抗風濕關(guān)節(jié)炎藥物及雷公藤等影響本病療效考核的藥物。SCENE38Ⅲ期臨床試驗-合并用藥規(guī)定合并用藥規(guī)定試驗前已經(jīng)使用糖皮質(zhì)激素的,劑量≤強的松10mg療效評價指標主要療效評價指標-ACR20美國風濕病學會(ACR)標準：患者壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)均有20%的改善的同時，下列5項中至少3項有20%的改善：休息痛、日常生活能力、醫(yī)生評價、病人評價、血沉或C反應(yīng)蛋白是目前國際公認的、使用最多的療效評價指標次要療效評價指標ACR50、ACR70各個單項療效指標、實驗室指標NSAIDs的撤藥率、受試者退出率SCENE39Ⅲ期臨床試驗-療效評價指標療效評價指標主要療效評價指標-ACR20美國風濕病學會(AC試驗組2艾拉莫德50mg/D(N=163)試驗組1艾拉莫德25mg/D(N=164)MTX10mg/W(N=165)FAS:163PPS:147胃鏡：39FAS:163PPS:142胃鏡：42FAS:163PPS:145胃鏡：34試驗組1/2艾拉莫德

50mg/DMTX15mg/W0

周起始劑量4周負荷劑量24

周RA患者(N=492)40Ⅲ期臨床試驗-試驗方案試驗組2試驗組1MTXFAS:163FAS:163FAS:141三組間因各種原因脫落的患者數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義Ⅲ期臨床試驗-脫落病例分析41三組間因各種原因脫落的患者數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義Ⅲ期臨床試治療前三組間單個指標上的差異均無統(tǒng)計學意義Ⅲ期臨床試驗-患者基本情況分析治療前三組間單個指標上的差異均無統(tǒng)計學意義Ⅲ期臨床試驗-患者43主要療效評價指標-ACR20從10-24周：試驗組2的ACR20均顯著優(yōu)于試驗組1，與MTX組相近CMH法：P4W=0.088；P10W=0.007；P17W=0.016

；P24W=0.039試驗組1:起始4周給予25mg/天；試驗組2:起始4周給予50mg/天Ⅲ期臨床試驗-療效評價（FAS集）43主要療效評價指標-ACR20從10-24周：試驗組244ACR20時間-效應(yīng)分析證實II期的結(jié)果：艾拉莫德起效時間為4-6周，和MTX相似試驗組1:起始4周給予25mg/天；試驗組2:起始4周給予50mg/天Ⅲ期臨床試驗-療效評價（FAS集）44ACR20時間-效應(yīng)分析證實II期的結(jié)果：艾拉莫德起效45次要療效評價指標-ACR500-17周時，三組間的ACR50差異均無統(tǒng)計學意義在24周時MTX組的ACR50優(yōu)于試驗組1，和試驗組2仍相近CMH法：P4W=0.066；P10W=0.346；P17W=0.303；P24W=0.045Ⅲ期臨床試驗-療效評價（FAS集）45次要療效評價指標-ACR500-17周時，三組間的A46次要有效性評價指標-ACR70各時間段內(nèi)三組間的ACR70差異均無統(tǒng)計學意義CMH法：P4W=1；P10W=0.491；P17W=0.211；P24W=0.278試驗組1:起始4周給予25mg/天；試驗組2:起始4周給予50mg/天Ⅲ期臨床試驗-療效評價（FAS集）46次要有效性評價指標-ACR70各時間段內(nèi)三組間的ACP=0.018P=0.02547試驗組1、2對休息痛、晨僵、關(guān)節(jié)功能和日常生活能力的改善程度和MTX組差異均無統(tǒng)計學意義；試驗組2對壓痛和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)的改善程度優(yōu)于MTX組，和試驗組1相近Ⅲ期臨床試驗-療效評價（FAS集）P=0.018P=0.02547試驗組1、2對休息痛、晨僵、48試驗組患者的ESR、CRP和RF均顯著改善(P＜0.01），且程度與MTX組相似試驗組1:起始4周給予25mg/天；試驗組2:起始4周給予50mg/天Ⅲ期臨床試驗-療效評價（FAS集）48試驗組患者的ESR、CRP和RF均顯著改善(P＜0.01P=0.001449試驗組患者IgA的改善程度均優(yōu)于MTX組（P=0.0014)試驗組患者的IgG和IgM顯著改善，且改善程度與MTX組相似Ⅲ期臨床試驗-療效評價（FAS集）P=0.001449試驗組患者IgA的改善程度均優(yōu)于MTX組50Ⅲ期臨床試驗-安全性評價三組間的不良反應(yīng)發(fā)生率均無統(tǒng)計學意義50Ⅲ期臨床試驗-安全性評價三組間的不良反應(yīng)發(fā)生率均無統(tǒng)計學***

試驗組1、2與MTX組相比，P＜0.05**試驗組1與MTX組比較，P＜0.0151Ⅲ期臨床試驗-安全性評價***試驗組1、2與MTX組相比，P＜0.0551Ⅲ期臨床52整個試驗期間膽紅素上升超過2倍情況指標組別上升例數(shù)比例（%）P值組間比較Tbil試驗組100.000.33試驗組210.67MTX組00.00整個試驗期間未發(fā)生膽紅素上升超過3倍的病例Ⅲ期臨床試驗-安全性評價52整個試驗期間膽紅素上升超過2倍情況指標組別上升例數(shù)比例P一例新發(fā)生病變者（MTX組）同時使用了NSAIDs基礎(chǔ)病變加重分析試驗組2例均同時使用NSAIDsMTX組5例中有2例同時使用NSAIDs53Ⅲ期臨床試驗-108例的胃鏡分析一例新發(fā)生病變者（MTX組）同時使用了NSAIDs基礎(chǔ)病變加起始劑量為50mg組的療效（ACR20）和MTX相近，且抗炎作用和MTX差異無統(tǒng)計學意義雖然一過性轉(zhuǎn)氨酶升高是艾拉莫德最常見的不良反應(yīng)，但起始劑量為50mg組的發(fā)生率顯著低于MTX組，與起始劑量為25mg組相近

和II期試驗結(jié)果一致，艾拉莫德治療活動性類風濕性關(guān)節(jié)炎起效時間需4-6周三組間的嚴重不良事件、不良事件發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義胃鏡結(jié)果證實艾拉莫德組發(fā)生胃腸道異常者均同時服用NSAIDS，且發(fā)生率均顯著低于MTX組艾拉莫德組與MTX組在心血管方面的不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義54Ⅲ期臨床試驗小結(jié)起始劑量為50mg組的療效（ACR20）和MTX艾得辛相關(guān)研究I期II期III期IV期中期日本52周研究與生物制劑聯(lián)用長期安全性艾得辛相關(guān)研究I期艾得辛Ⅳ期臨床試驗艾得辛（艾拉莫德片）

2011年8月全球首上市的艾拉莫德制劑、國家I類新藥艾得辛Ⅳ期臨床試驗I類新藥再注冊要求Ⅳ期臨床試驗

十二五新藥創(chuàng)制重大專項資助課題2012.1-2015.12共2000例牽頭單位：北京大學人民醫(yī)院參與單位：48家艾得辛Ⅳ期臨床試驗艾得辛（艾拉莫德片）艾得辛Ⅳ期臨床試驗設(shè)計目的：評價艾得辛?（艾拉莫德片）用于治療活動性類風濕關(guān)節(jié)炎的安全性和有效性方法：開放、單臂、多中心臨床試驗活動性RA2000例觀察指標：療效指標：24周末

ACR20、ACR50、ACR70的比率；DAS28變化；臨床緩解率；HAQ變化；情緒變化安全性：不良事件發(fā)生率和嚴重程度治療周期：24周艾得辛Ⅳ期臨床試驗設(shè)計目的：評價艾得辛?（艾拉莫德片）用于治686例數(shù)據(jù)分析（N=686）2015年5月686例數(shù)據(jù)分析患者基線情況N=686女性，n（%）567（83%）年齡（SD）49.6±11.7年齡>60歲，n（%）146(21%)平均病程（年）5.55

病程>1年，n（%）592（86%）壓痛關(guān)節(jié)數(shù)15.14±10.44腫脹關(guān)節(jié)數(shù)10.21±7.64休息痛62.20±17.06醫(yī)生評估63.18±15.79病人評估65.33±16.72ESR(mm/h)49.7±28.23CRP(mg/l)23.76±29.23HAQ17.27±11.49DAS285.72±1.01RF陽性，n（%）563（84%）抗CCP抗體陽性，n（%）565（87%）治療周期24周患者基線情況N=686女性，n（%）567（83%）年齡（S686例試驗完成及脫落情況完成24周研究：548例未完成24周：138例64例無故失訪或自行退出19例依從性差或無法耐受疾病43例不良事件不能耐受1例受試者妊娠其他原因11例686例試驗完成及脫落情況完成24周研究：548例ACR20、50、70ACR20、50、70艾得辛顯著改善患者的癥狀和體征*P<0.0001*****艾得辛顯著改善患者的癥狀和體征*P<0.0001******P<0.0001艾得辛顯著改善RA患者的軀體功能

提高患者生活質(zhì)量(HAQ評分)

**P<0.0001艾得辛顯著改善RA患者的軀體功能

提高患者情緒量表艾得辛可顯著改善RA患者的抑郁和焦慮的情緒變化*P<0.0001***情緒量表艾得辛可顯著改善RA患者的抑郁和焦慮的情緒變化*P<艾得辛顯著降低ESR、CRP水平數(shù)值變化比例變化***P<0.0001艾得辛顯著降低ESR、CRP水平數(shù)值變化比例變化***P<0艾得辛降低RF和ACPA異常比例艾得辛降低RF和ACPA異常比例經(jīng)艾得辛治療24周后，高疾病活動度患者由73%降至20%；緩解和低疾病活動度患者達到27%經(jīng)艾得辛治療24周后，高疾病活動度患者由73%降至20%；緩EULAR應(yīng)答率標準DAS28improvement→>1.2>0.6

and

≤1.2≤0.6PresentDAS28↓≤

3.2goodresponsemoderateresponsenoresponse>3.2

and≤

5.1moderateresponsemoderateresponsenoresponse>5.1moderateresponsenoresponsenoresponseEULAR應(yīng)答率標準DAS28improvement→>治療24周，EULAR應(yīng)答率達到75%基線情況：99%的RA患者為中重度治療24周應(yīng)答率情況：好：25%中：50%無：25%治療24周，EULAR應(yīng)答率達到75%不良反應(yīng)數(shù)據(jù)（N=686）與已有的臨床數(shù)據(jù)基本一致，但肝酶升高的發(fā)生率降低，未超過10%。沒有新發(fā)的不可預期不良反應(yīng)。＞10%無1%-10%轉(zhuǎn)氨酶升高胃痛惡心腹瀉腹脹胃脹厭食大便潛血口腔潰瘍皮疹皮膚瘙癢頭暈心悸血紅蛋白下降白細胞下降＜1%浮腫血小板下降多汗腹痛口干嘔吐上呼吸道感染食道異物感嗜睡視力模糊頭痛脫發(fā)月經(jīng)失調(diào)(停經(jīng))總膽紅素升高皰疹不良反應(yīng)數(shù)據(jù)（N=686）與已有的臨床數(shù)據(jù)基本一致，但肝酶升用藥方案說明IGU+MTX:237例（用藥方案中有MTX即計數(shù)1例）IGU+LEF：196例（用藥方案中有LEF即計數(shù)1例）未聯(lián)合DMARD：243例（包括艾得辛單藥和/或聯(lián)合其他非DMARD類藥物，如：激素、NSAIDs）包括艾拉莫德單藥和聯(lián)合其他非DMARD類藥物以上數(shù)據(jù)基于686例RA治療的初步結(jié)果，并未將IGU、MTX、LEF的具體用法用量進行分層分析。研究最終結(jié)果需對2000例病歷資料統(tǒng)計，并進一步分層分析，將不同治療方案，以及藥物不同使用劑量等因素進行綜合分析。用藥方案說明IGU+MTX:237例（用藥方案中有M總體超過1%不良反應(yīng)發(fā)生情況不良反應(yīng)總體聯(lián)合MTX聯(lián)合LEF未聯(lián)用DMARD(n=686)（n=292）(n=223)（n=243）肝功能異常

轉(zhuǎn)氨酶升高59（8.6%）24（8.22%）24（10.76%）17（7%）胃腸道反應(yīng)

上腹不適42(6%)22(7.53%)11(4.93%)12（4.94%）胃痛27(4%)12(4.11%)7(3.14%)11（4.53%）惡心18(3%)13(4.45%)5(2.24%)4（1.65%）腹瀉17(2%)10(3.42%)5(2.24%)

腹脹17(2%)7(2.4%)5(2.24%)5（2.06%）消化不良14(2%)

5(2.24%)6（2.47%）食欲下降1(1%)7(2.4%)4(1.79%)

腹痛9(1%)

大便潛血陽性16(2%)5(1.71%)5(2.24%)5（2.06%）血液系統(tǒng)

白細胞計數(shù)降低29(4%)13(4.45%)15(6.73%)6（2.47%）貧血16(2%)5(1.71%)8(3.59%)3（1.23%）中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)

頭暈15(2%)8(2.74%)8(3.59%)

頭痛8(1%)4(1.37%)

皮膚變化

皮疹9(1%)5(1.71%)6(2.69%)

瘙癢9(1%)3(1.03%)4(1.79%)3（1.23%）脫發(fā)7(1%)3(1.03%)4(1.79%)

總體超過1%不良反應(yīng)發(fā)生情況不良反應(yīng)總體聯(lián)合MTX聯(lián)合LE艾得辛治療RA總體不良反應(yīng)發(fā)生率低肝酶異常：聯(lián)合LEF發(fā)生率較高為10.20%腹部不適：聯(lián)合MTX發(fā)生率較高為9.28%白細胞下降：聯(lián)合LEF較高為6.12%艾得辛治療RA總體不良反應(yīng)發(fā)生率低肝酶異常：聯(lián)合LEF發(fā)生率SAE（N=1100）32例SAE，其中6例判斷可能有關(guān)，26例判斷可能無關(guān)或肯定無關(guān)。SAE（N=1100）32例SAE，其中6例判斷可能有關(guān)，2序號發(fā)生單位患者信息事件名稱發(fā)生時間處理及轉(zhuǎn)歸1南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院HGXI03-004暈厥2012.7.2停藥出組，住院治療后癥狀消失可能有關(guān)2天津第一中心醫(yī)院LWGU04-006十二指腸球部潰瘍2012.7.25停藥出組，住院治療后癥狀消失3西京醫(yī)院WWJI12-043蕁麻疹型藥疹2013.8.4停藥出組，住院治療后癥狀消失4東南大學中大醫(yī)院ZYLA13-007食管炎、慢性淺表性胃炎，十二指腸憩室2013.9.27停藥出組，住院治療后好轉(zhuǎn)5中南大學湘雅二醫(yī)院PAHU27-025肝功能損害2014.1.14停藥出組，住院治療后癥狀消失6中南大學湘雅醫(yī)院WZHU17-043重癥藥疹，全血細胞減少2014.4.28停藥出組，住院治療，癥狀消失可能有關(guān)SAE列表（N=1100）序號發(fā)生單位患者信息事件名稱發(fā)生時間處理及轉(zhuǎn)歸1南京醫(yī)科大學結(jié)論DAMRD單藥和聯(lián)合治療仍是RA治療首選艾得辛與目前常用DMARD作用機制,呈現(xiàn)機制互補艾得辛單藥或聯(lián)合DMARD治療RA療效確切艾得辛單藥或聯(lián)合DMARD的安全性好,總體不良反應(yīng)未超過10%以艾得辛為基礎(chǔ)治療藥物的不同治療方案組合有望成為RA治療理想方案結(jié)論DAMRD單藥和聯(lián)合治療仍是RA治療首選艾得辛Ⅳ期臨床試驗設(shè)計目的：評價艾得辛?（艾拉莫德片）用于治療活動性類風濕關(guān)節(jié)炎的安全性和有效性方法：開放、單臂、多中心臨床試驗活動性RA2000例觀察指標：療效指標：24周末

ACR20、ACR50、ACR70的比率；DAS28變化；臨床緩解率；HAQ變化；情緒變化安全性：不良事件發(fā)生率和嚴重程度治療周期：24周艾得辛Ⅳ期臨床試驗設(shè)計目的：評價艾得辛?（艾拉莫德片）用于治用藥方案用藥方案ACR20、50、70ACR20、50、70EULAR應(yīng)答率標準DAS28improvement→>1.2>0.6

and

≤1.2≤0.6PresentDAS28↓≤

3.2goodresponsemoderateresponsenoresponse>3.2

and≤

5.1moderateresponsemoderateresponsenoresponse>5.1moderateresponsenoresponsenoresponseEULAR應(yīng)答率標準DAS28improvement→>治療24周，EULAR應(yīng)答率達到78%治療24周，EULAR應(yīng)答率達到78%常見不良反應(yīng)（≥1%）的發(fā)生情況（SAS）

全部病例（N=1751）丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高189(10.8%)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高171(9.8%)白細胞計數(shù)降低69(3.9%)潛血陽性34(1.9%)血紅蛋白降低29(1.7%)尿白細胞陽性18(1.0%)腹部不適96(5.5%)上腹痛64(3.7%)惡心47(2.7%)腹脹45(2.6%)腹瀉37(2.1%)上腹不適19(1.1%)口腔潰瘍18(1.0%)常見不良反應(yīng)（≥1%）的發(fā)生情況（SAS）

全部病例（N=1艾得辛相關(guān)研究I期II期III期IV期中期日本52周研究與生物制劑聯(lián)用長期安全性艾得辛相關(guān)研究I期2013ModRheumatol上發(fā)表的最新臨床結(jié)果提供了艾拉莫德和MTX長期聯(lián)用（52周）的臨床證據(jù)[2]研究設(shè)計（隨機、雙盲，安慰劑對照，24周后開放標簽的臨床研究）Onlin[2]MasakoH.Safetyandefficacyofcombinationtherapyofiguratimodwithmethotrexateforpatientswithactiverheumatoidarthritiswithaninadequateresponsetomethotrexate:Anopen-labelextensionofarandomized,double-blind,placebo-controlledtrial[J].ModRheumtol,2013;Earlye:1–9.MTX治療失敗RAScreening6-MonthsMTX6-8mg/w(N=88)前四周，艾拉莫德25mg/d艾拉莫德50mg/d+MTX6-8mg/w(N=164)Randomization2:1Day1主要評價終點ACR20Double-blindOpen-labelTreated(N=266)12-Months主要評價終點ACR20艾拉莫德50mg/d+MTX6-8mg/w(N=218)2013ModRheumatol上發(fā)表的最新臨床結(jié)果提供研究發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德+MTX治療24周，對主要療效指標的改善作用顯著優(yōu)于安慰劑+MTX組（即單用MTX）P<0.001P<0.001P<0.01研究發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德+MTX治療24周，對主要療效指標的改善作ResponseRate(%)IMIMPMIM*****P＜0.05

（IMvsPM）

IshiguroN,etal.ModRheumtol,2012onlinefirst療效曲線概覽ResponseRate(%)IMIMPMIM*****研究發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)用52周的ACR20與24周相似，但ACR50和ACR70的改善顯著優(yōu)于24周緩解率(%)NS：無顯著性NSP=0.003P=0.048IGU+MTX研究發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)用52周的ACR20與24周相似，但ACR5研究發(fā)現(xiàn)，PLA+MTX組在28周轉(zhuǎn)為IGU+MTX治療后，其ACR20、ACR50和ACR70與24周相比，均得以顯著改善(PLA/IGU)+MTXP<0.001P<0.001P<0.001研究發(fā)現(xiàn)，PLA+MTX組在28周轉(zhuǎn)為IGU+MTX治療后，艾拉莫德與MTX長期聯(lián)用，持續(xù)降低了患者的疾病活動度與0周相比，聯(lián)用24、52周顯著減少了重度疾病活動性的患者比例，提高了緩解和低疾病活動性的患者比例（P<0.001）在緩解患者比例上，盡管52周和24周沒有顯著差異，但在數(shù)值上有所增加艾拉莫德聯(lián)用MTX0、24和52周緩解、低、中和重度疾病活動性的患者百分比(%)艾拉莫德與MTX長期聯(lián)用，持續(xù)降低了患者的疾病活動度與0周相(PLA/IGU)+MTX組在28周轉(zhuǎn)用艾拉莫德治療后，大幅降低了疾病活動性，提高緩解患者的比例與0、24周相比，52周的重度疾病活動性患者比例顯著減少（P<0.001和P=0.012），且緩解和低疾病活動性患者比例也顯著高于0和24周（P<0.001）單用MTX治療患者聯(lián)用艾拉莫德前后的緩解、低、中和重度疾病活動性的患者百分比(%)P<0.001P<0.001(PLA/IGU)+MTX組在28周轉(zhuǎn)用艾拉莫德治療后，大幅安全性數(shù)據(jù)顯示，艾拉莫德與MTX聯(lián)用24周不增加主要不良反應(yīng)的發(fā)生24周的主要不良反應(yīng)發(fā)生率(%)安全性數(shù)據(jù)顯示，艾拉莫德與MTX聯(lián)用24周不增加主要不良反應(yīng)艾拉莫德與MTX聯(lián)用24周不增加嚴重不良事件的發(fā)生24周的嚴重不良事件發(fā)生率(%)艾拉莫德與MTX聯(lián)用24周不增加嚴重不良事件的發(fā)生24周的嚴單用MTX治療的患者聯(lián)用艾拉莫德后，也不增加嚴重不良事件和致治療中止不良事件的發(fā)生單用MTX治療患者轉(zhuǎn)用艾拉莫德前后的嚴重不良事件和致治療中止不良事件的發(fā)生率(%)單用MTX治療的患者聯(lián)用艾拉莫德后，也不增加嚴重不良事件和致文獻證明LEF聯(lián)用MTX增加肝臟毒性[2]24周的肝功能不良事件發(fā)生率(%)P<0.001[2]JoelM.K.etal.AnnInternMed.2002,137:726-733.LFE：來氟米特PLA：安慰劑文獻證明LEF聯(lián)用MTX增加肝臟毒性[2]24周的肝功能不良不同于LEF，艾拉莫德與MTX聯(lián)用不增加肝臟毒性以MTX為核心的DMARDs聯(lián)合用藥，最受關(guān)注的安全問題是肝臟毒性最新臨床結(jié)果提供了艾拉莫德與MTX聯(lián)用所致肝酶升高事件的相關(guān)數(shù)據(jù)[1]1-24周1-52周29-52周IMD+MTX(n=164)(PLA/IMD)+MTX(n=88)IMD+MTX(n=164)(PLA/IMD)+MTX(n=68)AST≥50U/L且＜100U/L15(9.1)5(5.7)22(13.4)4(5.9)≥100U/L1(0.6)1(1.1)4(2.4)0(0.0)ALT≥50U/L且＜100U/L12(7.3)10(11.4)21(12.8)6(8.8)≥100U/L2(1.2)1(1.1)7(4.3)1(1.5)AST和ALT≥50U/L且＜100U/L8(4.9)3(3.4)12(7.3)4(5.9)≥100U/L0(0.0)0(0.0)3(1.8)0(0.0)不同于LEF，艾拉莫德與MTX聯(lián)用不增加肝臟毒性以MTX為核由上述數(shù)據(jù)可知，艾拉莫德與MTX聯(lián)用24周不增加肝酶升高不良事件的發(fā)生24周的肝酶升高不良事件發(fā)生率(%)由上述數(shù)據(jù)可知，艾拉莫德與MTX聯(lián)用24周不增加肝酶升高不良單用MTX治療的患者聯(lián)用艾拉莫德后，也不增加肝酶升高不良事件的發(fā)生

單用MTX治療患者轉(zhuǎn)用艾拉莫德前后的肝酶升高不良事件發(fā)生率(%)單用MTX治療的患者聯(lián)用艾拉莫德后，也不增加肝酶升高不良事件MTX治療失敗RAScreening6-MonthsMTX10-15mg/w(N=133)LEF10mg/dMTX10-15mg/w(N=130)Randomization1:1Day1主要評價終點ACR20Double-blindOpen-label

Treated(N=263)12-Months主要評價終點ACR20LEF10mg/dMTX10-15mg/w(N=200)MTX和LEF聯(lián)用的同樣研究方案JoelM.K.etal.AnnIntermMed,2002;137:726-733MTX治療失敗RAScreening6-MonthsMTXP<0.001JoelM.K.etal.AnnIntermMed,2002;137:726-733MTX+LEF聯(lián)用24W肝酶異常的發(fā)生率高達31.5%P<0.001JoelM.K.etal.AnnI小結(jié)艾拉莫德與MTX長期聯(lián)用，療效持續(xù)。艾拉莫德聯(lián)用MTX可顯著提高療效，逆轉(zhuǎn)單用MTX改善不佳患者的療效，患者越早使用，越快得到緩解。艾拉莫德聯(lián)用MTX不增加主要不良反應(yīng)、嚴重不良事件的發(fā)生；不增加肝臟毒性，安全耐受小結(jié)艾拉莫德與MTX長期聯(lián)用，療效持續(xù)。艾拉莫德聯(lián)用艾得辛相關(guān)研究I期II期III期IV期中期日本52周研究與生物制劑聯(lián)用長期安全性艾得辛相關(guān)研究I期（JCR2013）艾拉莫德聯(lián)合TNF的療效（體外研究)艾拉莫德聯(lián)合TNF顯著改善CIA關(guān)節(jié)炎評分和骨侵蝕評分ArthritisscoreBoneerosionscorePlaceboIguratimodTNFIIguratimod+TNFIOsteoporosisBoneerosionNormalPlaceboIguratimodTNFIIguratimod+TNFI（JCR2013）艾拉莫德聯(lián)合TNF的療效（體外研究)艾拉艾得辛相關(guān)研究I期II期III期IV期中期日本52周研究與生物制劑聯(lián)用長期安全性艾得辛相關(guān)研究I期ModRheumatol17:10-16,2007.394例日本RA患者平均服用艾拉莫德52周，其中57例患者持續(xù)用藥超過100周，還有一些患者口服艾拉莫德超過7年。肝酶升高是艾拉莫德的常見不良反應(yīng)肝功能異常發(fā)生趨勢分析：多發(fā)在4-8周，會隨著繼續(xù)用藥自發(fā)恢復正?；蛲Ｖ褂盟幒蠡謴驼LT≥100IU:9.8%(35/377）

AST≥100IU:6.9%(26/377)肝酶（AST/ALT）升高的發(fā)生率（沒有中斷治療）長期口服艾拉莫德的安全性（52周，100周，7年）ModRheumatol17:10-16,2007.3肝功能異常發(fā)生趨勢分析：多發(fā)于4-8周

這種不良反應(yīng)會隨著繼續(xù)用藥自發(fā)恢復正?；蛲Ｖ褂盟幒蠡謴驼ｓw重低于40公斤的患者不良反應(yīng)高于40公斤以上患者肝功能異常發(fā)生趨勢分析：多發(fā)于4-8周

這種不良反應(yīng)會隨著繼感謝聆聽感謝聆聽艾得辛?（艾拉莫德片）

最新臨床研究培訓資料醫(yī)學市場部2016.3.15艾得辛?（艾拉莫德片）

最新臨床研究培訓資料醫(yī)學市場部艾得辛相關(guān)研究I期II期III期IV期中期日本52周研究與生物制劑聯(lián)用長期安全性艾得辛相關(guān)研究I期艾得辛相關(guān)研究I期II期III期IV期中期日本52周研究與生物制劑聯(lián)用長期安全性艾得辛相關(guān)研究I期艾拉莫德片在中國健康志愿者體內(nèi)的藥動學PharmacokineticsofiguratimodtabletsinChinesehealthyvolunteers研究單位：

張繆佳教授南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院

劉廣余教授

中國臨床藥學雜志CHINESEJOURNAL0FCLINICALPHARMACY2007年第16卷第4期110I期臨床研究艾拉莫德片在中國健康志愿者體內(nèi)的研究單位：中國臨床藥學雜志C因50mg劑量組一例受試者給藥后胃鏡發(fā)現(xiàn)胃角處可見散在的出血灶（受試者一個月后復查正常）經(jīng)南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會及研究者討論決定停止75mg劑量組試驗。I期臨床研究－單次給藥人體耐受性試驗111完成12.5mg,25mg,50mg（低、中、高）三個劑量組的給藥試驗，每組6人。因50mg劑量組一例受試者給藥后胃鏡發(fā)現(xiàn)胃角處可見散

單次給藥組和多次給藥組各劑量組未見有臨床意義的血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能異常；無血糖、血電解質(zhì)的異常；各試驗組均無大便潛血試驗陽性。單次給藥組和多次給藥組各劑量組試驗前后測定體溫、呼吸、脈搏、心肺聽診及腹部檢查、心電圖均無異常。

12名受試者完成25mg，每日2次×6天。6號受試者末次給藥后48小時進行胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)，胃角處可見散在的出血點，受試者一個月后復查正常。I期臨床研究－單次給藥人體耐受性試驗112單次給藥組和多次給藥組各劑量組未見有臨床意義的血123進食對艾拉莫德吸收無影響主要藥動學參數(shù)在受試者的性別方面基本無明顯差異

推薦臨床研究每次25mg，BidSCENEI期臨床研究－結(jié)論123進食對艾拉莫德吸收無影響主要藥動學參數(shù)在受試者的性別方艾得辛相關(guān)研究I期II期III期IV期中期日本52周研究與生物制劑聯(lián)用長期安全性艾得辛相關(guān)研究I期SafetyandefficacyofT-614inthetreatmentofpatientswithactiverheumatoidarthritis:adoubleblind,randomized,placebo-controlledandmulticentertrial

研究單位：上海第二醫(yī)科大學附屬仁濟醫(yī)院鮑春德上海長海醫(yī)院韓星海安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院徐建華山東大學齊魯醫(yī)院李興福浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院吳華香南京鼓樓醫(yī)院孫凌云

開始時間：2004年9月結(jié)束時間：2005年11月115Ⅱ期臨床試驗SafetyandefficacyofT-614研究目的觀察艾拉莫德片治療活動性類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性試驗設(shè)計多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照設(shè)計研究時間主要研究單位：上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院參加研究單位:6家國家藥物臨床試驗機構(gòu)（風濕免疫科）數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計:

上海第二醫(yī)科大學統(tǒng)計教研室2004年9月-2005年11月116Ⅱ期臨床試驗-試驗方案研究目的觀察艾拉莫德片治療活動性類風濕關(guān)節(jié)炎的試驗設(shè)計多中心Division2關(guān)節(jié)功能為II-III級，篩查時病情為活動性Division1入選標準確診為RADivision3其他入選標準SCENEⅡ期臨床試驗-入選標準117Division2關(guān)節(jié)功能為II-III級，篩查時病情為活采用美國風濕病協(xié)會1987年提出的診斷標準確診為RA:

1.晨僵持續(xù)1小時以上；2.三個關(guān)節(jié)腫脹；3.腕、掌指、近端指間關(guān)節(jié)腫脹；4.關(guān)節(jié)炎癥對稱性；5.典型的RA手部X線表現(xiàn)；6.類風濕結(jié)節(jié)；7.類風濕因子陽性。

為前四條者至少持續(xù)六周，病人至少滿足其中四條標準標準SCENE118Ⅱ期臨床試驗-入選標準采用美國風濕病協(xié)會1987年提出的診斷標準確診為RA:標準關(guān)節(jié)功能為II-III級，篩查時病情為活動性同時符合以下五項中的四項1.休息時中等程度疼痛；2.晨僵持續(xù)時間≥1小時；3.關(guān)節(jié)腫脹≥3個；4.關(guān)節(jié)壓痛≥5個；5.血沉（魏氏法）≥28mm/h。標準SCENE119Ⅱ期臨床試驗-入選標準關(guān)節(jié)功能為II-III級，篩查時病情為活動性同時符合以下五項其他標準年齡18-65歲，男女不限；孕期女性患者同意在試驗期間采用有效的避孕措施；自愿簽署知情同意書。標準SCENE120Ⅱ期臨床試驗-入選標準其他標準標準SCENE14Ⅱ期臨床試驗-入選標準最近接種活疫苗者；有相關(guān)試驗物（包括試驗、對照和賦形劑）過敏史；有嚴重心、腎等重要臟器和血液（WBC<4×109/L、HGB<80g/L、PLT<70×109/L）內(nèi)分泌系統(tǒng)病變及病史者；孕婦、哺乳期婦女及近期打算受孕的男性或女性；免疫缺陷、未控制的感染及活動性胃腸道疾病患者；試驗前已接受疾病慢作用物治療,停未滿一個月者；ALT、AST超過正常上限1.5倍者，肌酐異常者；有大量飲酒史者；精神病患者；近三個月內(nèi)參加過其它新臨床試驗者。

排除標準121Ⅱ期臨床試驗-排除標準最近接種活疫苗者；有嚴重心、腎等重要臟器和血液（WBC<4×合并用藥規(guī)定試驗前已經(jīng)使用糖皮質(zhì)激素的,劑量≤強的松10mg/日且已超過一個月,可以繼續(xù)使用；受試者在使用本研究藥物之前未使用NSAIDs者，入組后因不能耐受疼痛者，由負責觀察醫(yī)師判斷并可給予英太青（雙氯芬酸鈉緩釋膠囊，50mg,bid

）受試者在使用本研究藥物之前已經(jīng)使用NSAIDs者,允許在試驗中繼續(xù)使用，在病情得到控制后可以減少其用量直至完全停用。禁用藥物在試驗過程中禁止合并使用其它緩解病情的抗風濕關(guān)節(jié)炎藥物及雷公藤等影響本病療效考核的藥物。SCENE122Ⅱ期臨床試驗-合并用藥規(guī)定合并用藥規(guī)定試驗前已經(jīng)使用糖皮質(zhì)激素的,劑量≤強的松10mg療效評價指標主要療效評價指標-ACR20美國風濕病學會(ACR)標準：患者壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)均有20%的改善的同時，下列5項中至少3項有20%的改善：休息痛、日常生活能力、醫(yī)生評價、病人評價、血沉或C反應(yīng)蛋白是目前國際公認的、使用最多的療效評價指標次要療效評價指標ACR50、ACR70各個單項療效指標、實驗室指標NSAIDs的加/撤藥率SCENE123Ⅱ期臨床試驗-療效評價指標療效評價指標主要療效評價指標-ACR20美國風濕病學會(AC124艾拉莫德50mg/天(N=96)艾拉莫德25mg/天(N=96)安慰劑(N=96)FAS：93例PPS：82例FAS：92例PPS：76例FAS：95例PPS：81例24周0周RA患者(N=288)FAS：包括所有隨機化入組、使用過試驗用藥品的病例PPS：所有符合試驗方案、依從性好、試驗期間未用禁止用藥、完成CRF的病例Ⅱ期臨床試驗-實驗方案18艾拉莫德艾拉莫德安慰劑FAS：93例FAS：92例FAS125從6周開始到24周，艾拉莫德組的ACR20均優(yōu)于安慰劑組從18周開始50mg組優(yōu)于25mg組三組間比較（CMH法)P6周=0.0012；P12周=0.0008；P18周＜0.0001；P24周＜0.0001主要療效評價指標-ACR20Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）19從6周開始到24周，艾拉莫德組的ACR20均優(yōu)于安慰劑組126ACR20時間-效應(yīng)分析6-24周艾拉莫德組的ACR20均顯著優(yōu)于安慰劑組從18周開始50mg組ACR20優(yōu)于25mg組時間-效應(yīng)分析顯示艾拉莫德的起效時間約為6周Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）20ACR20時間-效應(yīng)分析6-24周艾拉莫德組的ACR2127從第6周開始到24周，50mg組的ACR50均優(yōu)于安慰劑組，和25mg組無顯著性差異三組間比較（CMH法)P6周=0.0188；P12周=0.0314；P18周=0.0029；P24周＜0.0001次要療效評價指標-ACR50Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）21從第6周開始到24周，50mg組的ACR50均優(yōu)于安慰劑128從第18周開始到24周，50mg組的ACR70均優(yōu)于安慰劑組，和25mg組無顯著性差異三組間比較（CMH法)P6周=0.1543；P12周=0.1387；P18周=0.0315；P24周=0.0028；次要療效評價指標-ACR70Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）22從第18周開始到24周，50mg組的ACR70均優(yōu)于安慰129三組間單個療效評價指標改善程度的分析（治療24周-0周）p=0.048p-=0.008艾拉莫德對單個療效評價指標的改善程度均顯著優(yōu)于安慰劑組Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）23三組間單個療效評價指標改善程度的分析（治療24周-0周）130次要療效評價-實驗室指標(治療24周-0周)ESRmm/hP值24周-0周CRPmg/LP值24周-0周RFU/mlP值24周-0周Placebo4±290.070.0±15.30.70-9.2±1560.06T-614(25mg/D)-4±250.06-2.1±12.10.002-36.9±1640.006T-614(50mg/D)-12±330.0003-1.8±20.00.0005-63.5±1400.0004P組間0.00030.00840.44艾拉莫德能顯著改善患者的實驗室指標Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）24次要療效評價-實驗室指標(治療24周-0周)ESRP值131三組間不良事件及重要不良事件發(fā)生情況P=0.54Ⅱ期臨床試驗-安全性評價25三組間不良事件及重要不良事件發(fā)生情況P=0.54Ⅱ期臨床132三組間不良反應(yīng)發(fā)生情況艾拉莫德組不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著高于安慰劑組（p=0.038），兩組間差異無統(tǒng)計學意義Ⅱ期臨床試驗-安全性評價26三組間不良反應(yīng)發(fā)生情況艾拉莫德組不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著高于133

主要的不良反應(yīng)%三組間主要不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義Ⅱ期臨床試驗-安全性評價27主要的不良反應(yīng)%三組間主要不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)134整個試驗期間ALT、AST上升超過2倍情況指標組別上升例數(shù)比例（%）P值組間比較ALT試驗組1000.54試驗組212.30安慰劑組21.11AST試驗組111.231.0試驗組200安慰劑組11.15三組間ALT或AST>2倍者差異亦無統(tǒng)計學意義Ⅱ期臨床試驗-安全性評價28整個試驗期間ALT、AST上升超過2倍情況指標組別上升例

艾拉莫德組的療效均顯著優(yōu)于安慰劑組，其中50mg組優(yōu)于25mg組

三組均未發(fā)生嚴重不良事件，不良事件和重要不良事件發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學意義

艾拉莫德治療活動性類風濕關(guān)節(jié)炎起效時間較快，需4-6周

艾拉莫德對類風濕關(guān)節(jié)炎患者實驗室指標的改善顯著優(yōu)于安慰劑組，其中50mg組優(yōu)于25mg組同時服用NSAIDs和艾拉莫德的患者在胃腸道和心血管方面均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)

鑒于50mg組良好的療效和安全性，在Ⅲ期臨床試驗期間推薦使用該劑量，擬進一步評價艾拉莫德片治療活動性類風濕關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性135Ⅱ期臨床試驗小結(jié)艾拉莫德組的療效均顯著優(yōu)于安慰劑組，其中50mg組艾得辛相關(guān)研究I期II期III期IV期中期日本52周研究與生物制劑聯(lián)用長期安全性艾得辛相關(guān)研究I期Multicenter,Randomized,Double-Blind,ControlledTrialofTreatmentofActiveRheumatoidArthritisWithT-614ComparedWithMethotrexate研究單位：上海第二醫(yī)科大學附屬仁濟醫(yī)院鮑春德四川大學華西醫(yī)院楊南萍蘇州大學附屬第一醫(yī)院陳志偉哈爾濱醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院趙陰環(huán)安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院徐建華華中科技大學同濟醫(yī)學院同濟醫(yī)院何培根浙江大學第二附屬醫(yī)院吳華香南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院張繆佳上海長海醫(yī)院韓星海山東大學齊魯醫(yī)院李興福中山大學附屬第三醫(yī)院古潔若廣州醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院陶怡開始時間：2006年10月結(jié)束時間：2008年1月137PhaseIII：《arthritis&rheumatism》Multicenter,Randomized,Doubl研究目的評價艾拉莫德片治療活動性類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性試驗設(shè)計多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性藥物（MTX）平行對照設(shè)計研究時間主要研究單位：上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院參加研究單位:12家國家藥物臨床試驗機構(gòu)（風濕免疫科）數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計:南京醫(yī)科大學流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學學系2006年-2008年138Ⅲ期臨床試驗-試驗方案研究目的評價艾拉莫德片治療活動性類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全Division2關(guān)節(jié)功能為II-III級，篩查時病情為活動性Division1入選標準確診為RADivision3其他入選標準SCENEⅢ期臨床試驗-入選標準139Division2關(guān)節(jié)功能為II-III級，篩查時病情為活采用美國風濕病協(xié)會1987年提出的診斷標準確診為RA:

1.晨僵持續(xù)1小時以上；2.三個關(guān)節(jié)腫脹；3.腕、掌指、近端指間關(guān)節(jié)腫脹；4.關(guān)節(jié)炎癥對稱性；5.典型的RA手部X線表現(xiàn)；6.類風濕結(jié)節(jié)；7.類風濕因子陽性。

為前四條者至少持續(xù)六周，病人至少滿足其中四條標準標準SCENE140Ⅲ期臨床試驗-入選標準采用美國風濕病協(xié)會1987年提出的診斷標準確診為RA:標準關(guān)節(jié)功能為II-III級，篩查時病情為活動性同時符合以下五項中的四項1.休息時中等程度疼痛；2.晨僵持續(xù)時間≥1小時；3.關(guān)節(jié)腫脹≥3個；4.關(guān)節(jié)壓痛≥5個；5.血沉（魏氏法）≥28mm/h。標準SCENE141