乳腺癌的輔助內(nèi)分泌治療

乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療第一頁，共三十四頁。分子靶向生物治療手術(shù)放療內(nèi)分泌治療化療治療方法第二頁，共三十四頁。1896年

Beatson用卵巢切除術(shù)治療乳腺癌肺轉(zhuǎn)移1939年

Ulrich用雄激素治療乳腺癌1940年

Haddow用雌激素治療乳腺癌1945年

Huggins用腎上腺切除術(shù)治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌1966年

Jensen發(fā)現(xiàn)雌激素受體(ER)1977年

FDA批準(zhǔn)三苯氧胺上市1992年高選擇性芳香化酶抑制劑蘭他隆上市1981年氨魯米特(AG)用于乳腺癌治療1984年甲地孕酮(MA)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療1998年第三代高選擇性芳香化酶抑制劑上市內(nèi)分泌治療的歷史第三頁，共三十四頁。內(nèi)分泌治療生物學(xué)機制第四頁，共三十四頁。絕經(jīng)前婦女生理垂體下丘腦卵巢腎上腺正常的靶器官、

激素受體陽性的腫瘤雌激素雄激素雌激素FSH-卵泡雌激素LH-黃體生成素ACTH-腎上腺皮質(zhì)激素GnRH-促性腺激素釋放激素第五頁，共三十四頁。絕經(jīng)后婦女生理垂體下丘腦卵巢腎上腺正常的靶器官、

激素受體陽性的腫瘤雄激素雌激素FSH-卵泡雌激素LH-黃體生成素ACTH-腎上腺皮質(zhì)激素GnRH-促性腺激素釋放激素負反饋第六頁，共三十四頁。

抑制雌激素依賴性生長雌激素生物合成靶細胞細胞核芳香化酶抑制劑雌激素生物合成抑制細胞增殖抗雌激素藥物第七頁，共三十四頁。內(nèi)分泌治療在乳腺癌輔助治療中的地位NCCN指南要求對所有原發(fā)性浸潤性乳腺癌確定其雌激素受體和孕激素受體狀態(tài)。雌激素或孕激素受體陽性的浸潤性乳腺癌患者，不論其年齡、淋巴結(jié)狀況或是否應(yīng)用了輔助化療，都應(yīng)當(dāng)考慮輔助內(nèi)分泌治療?！诎隧?，共三十四頁。乳腺癌危險分級及輔助內(nèi)分泌治療的選擇第九頁，共三十四頁。乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的分組

危險度判別要點轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)其他低度陰性同時具備以下5條標(biāo)本中病灶大小（pT）≤2cm，且分級a1級且瘤周脈管未見腫瘤侵犯b且Her-2/neu基因沒有過度表達或擴增c且年齡≥35歲（且ER和/或PR表達）中度以下5條至少具備一條：標(biāo)本中病灶大小（pT）＞2cm，或分級2-3級或有瘤周脈管腫瘤侵犯Her-2基因過度表達或擴增或年齡<35歲（或ER和PR表達缺失）1-3個陽性未見Her-2過度表達和擴增。（并且ER和/或PR表達）高度（并且ER和PR表達缺失）或Her-2過度表達或擴增?！?個陽性第十頁，共三十四頁。乳腺癌內(nèi)分泌治療的選擇危險級別ER/PgR陽性內(nèi)分泌治療反應(yīng)不確定ER和PgR陰性低危內(nèi)分泌治療或不用內(nèi)分泌治療或不用不適用內(nèi)分泌治療中危單用內(nèi)分泌治療或化療→內(nèi)分泌治療化療→內(nèi)分泌治療化療高?；煛鷥?nèi)分泌治療化療→內(nèi)分泌治療化療

第十一頁，共三十四頁。乳腺癌分子分型與治療選擇第十二頁，共三十四頁。乳腺癌內(nèi)分泌治療應(yīng)用階段治療階段新輔助治療輔助治療后續(xù)強化輔助治療晚期轉(zhuǎn)移性解救治療治療方法預(yù)計時間3-4個月4-6個月5年5年數(shù)月至數(shù)年化療或放療或內(nèi)分泌治療手術(shù)BCS或乳房切除術(shù)化療和/或放療內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療疾病進展內(nèi)分泌治療或化療內(nèi)分泌治療或化療一線治療二線治療…第十三頁，共三十四頁。乳腺癌患者激素受體狀況第十四頁，共三十四頁。全球狀況100%乳腺癌患者絕經(jīng)前26%絕經(jīng)后74%ER–46%ER+54%ER–27%ER+73%晚期:19%早期:81%DecisionResourcesEpidemiologyData&PrimaryMR.第十五頁，共三十四頁。中國狀況100%乳腺癌患者絕經(jīng)前60%絕經(jīng)后40%ER–50%ER+50%ER–40%ER+60%晚期:19%早期:81%流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國婦女發(fā)病的高峰年齡較美國提前10年，為40－49歲，

30－39歲年齡組乳腺癌所占比例超過20％王怡、徐光煒，乳腺癌的二級預(yù)防。中國慢性病預(yù)防與控制。1994；2（2）：84－86第十六頁，共三十四頁。輔助內(nèi)分泌治療的藥物他莫昔芬(Tamoxifen)芳香化酶抑制劑(AromataseInhibitors)標(biāo)準(zhǔn)藥物年復(fù)發(fā)率39%*年死亡率31%*阿那曲唑來曲唑依西美坦*無論是否化療、年齡、絕經(jīng)狀況或淋巴結(jié)狀況第十七頁，共三十四頁。他莫昔芬在輔助治療中的地位他莫昔芬降低腫瘤復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險的治療利益已確立1-21.EBCTCGLancet1998;351:1451–1467.2.EBCTCGOverview,Lancet2005;356:1687-1717.隨訪時間(年)15年的收益211.8%(SE1.3)

Log-rank2p<0.000015年TAM33.2%對照組45.0%15年的收益29.2%(SE1.2)

Log-rank2p<0.000015年TAM25.6%對照組34.8%38.326.524.715.16050403020100051015605040302010005101525.717.811.98.36050403020100051015隨訪時間(年)復(fù)發(fā)率(%)死亡率(%)第十八頁，共三十四頁。絕經(jīng)前患者輔助內(nèi)分泌治療首選TAM治療期間注意避孕每半至一年行一次婦科檢查，了解子宮內(nèi)膜厚度卵巢去勢對TAM有禁忌者高度風(fēng)險組且化療后未導(dǎo)致閉經(jīng)的患者可與TAM聯(lián)合,也可與AIs聯(lián)合應(yīng)用第十九頁，共三十四頁。三苯氧胺仍然是絕經(jīng)前ER+早期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療第二十頁，共三十四頁。越年輕ER+乳腺癌患者的預(yù)后越差無復(fù)發(fā)生存ER陽性ER陰性<35y>35y<35y>35yIBCSG39%60%56%59%NSABP49%66%59%63%ECOG53%66%55%58%SWOG73%89%91%88%JNCI30:44,20011、與稍年長病人(?35years)相比，年輕病人(<35years)復(fù)發(fā)風(fēng)險升高2、提示對激素敏感年輕病人，如果未充分抑制卵巢功能，其生存會降低第二十一頁，共三十四頁。ER+絕經(jīng)前乳腺癌患者輔助治療應(yīng)用LHRHa

多個隨機臨床試驗的meta分析

LHRH激動劑在HR+患者中有效,在HR-患者無效單獨使用LHRH激動劑具有與化療相同的療效

-與CMF方案相比療效相似

LHRH聯(lián)合化療±三苯氧胺可以提高療效

-獲益年齡<40歲的乳腺癌患者中明顯

-在化療后未絕經(jīng)的患者中的作用尚不明確第二十二頁，共三十四頁。

芳香化酶抑制劑5年他莫昔芬2-3年轉(zhuǎn)用芳香化酶抑制劑2-3年，共5年（或更長）他莫昔芬4.5-6年后用芳香化酶抑制劑5年患者有芳香化酶抑制劑禁忌癥，或拒絕接受芳香化酶抑制劑，或不能耐受芳香化酶抑制劑，可服用他莫昔芬5年絕經(jīng)后乳腺癌患者（ER+）的輔助內(nèi)分泌治療第二十三頁，共三十四頁。Aromataseinhibitor2-3years’priortamoxifenInitialadjuvantrialSwitching

trialExtendedadjuvanttrialTamoxifenAromataseinhibitorTamoxifenAromataseinhibitorTamoxifenInitialandsequencingtrialTamoxifenTamoxifenAromataseinhibitorAromataseinhibitor05Time(years)AromataseinhibitorRandomisationPlacebo5years’priortamoxifenRandomisationRandomisationRandomisationTrialdesign-typesofadjuvanttrialCuzickJ2005ATACBig1.98IES031ARNO/ABCSG/ITAMA.17Big1.98第二十四頁，共三十四頁。相比起始他莫昔芬，起始AI明顯降低復(fù)發(fā)率IngelJetal,presentedat31thSanAntonioBreastCancerSymposium2008.2008薈萃分析的研究(N=9856)ATACBIG1-98/IBCSG18-985年復(fù)發(fā)率8年復(fù)發(fā)率2.9%3.9%ER+復(fù)發(fā)率(%)時間(年)他莫昔芬AILog-rank2p<0.00001第二十五頁，共三十四頁。第三代芳香化酶抑制劑所有絕經(jīng)后ER和/或PgR陽性的患者可推薦AI一開始就應(yīng)用5年（letrozole/anastrozole）TAM治療2-3年后再轉(zhuǎn)用3-2年(exmestane/anastrozole)TAM滿5年之后繼續(xù)應(yīng)用5年(letrozole)第二十六頁，共三十四頁。NCCN治療指南對AI的描述

NCCN專家組認為三種芳香化酶抑制劑(阿那曲唑、來曲唑、依西美坦)的抗腫瘤作用和毒性反應(yīng)均基本相似。最合適的芳香化酶抑制劑應(yīng)是其所參加的臨床試驗的設(shè)計與當(dāng)前臨床情況最接近的那個，最佳的治療持續(xù)時間未知。

NCCN認為三種芳香化酶抑制劑本質(zhì)沒有差別，一種藥物的研究證據(jù)可作為其他2種藥物的證據(jù)。中國專家組認為建議應(yīng)嚴格依據(jù)現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?！诙唔摚踩捻?。患者基本情況ATACBIG1-98TEAM總病例數(shù):9,366阿那曲唑組=3,125（2,618）*他莫西芬組=3,116（2,598）*總病例數(shù):8,010來曲唑組=2,463+他莫西芬組=2,459+總病例數(shù):9,775依西美坦組=4,898（4,853）**他莫西芬組=4,868（4,817）**腫瘤大小

<2cm1,996(64%)2-5cm1,018(33%)>5cm85(3%)腫瘤大小

<2cm1,523(61.8%)>2cm920(37.4%)Unknownormissing20(0.8%)腫瘤大小

<2cm2,843(58%)

>2cm1,828(37%)>5cm161(3%)Unknownormissing66(2%)淋巴結(jié)狀態(tài)陰性1,876(60%)陽性1,092(35%)未知157(5%)淋巴結(jié)狀態(tài)

陰性1,376(55.9%)陽性1,050(42.6%)未知37(1.5%)淋巴結(jié)狀態(tài)

陰性2,558(52%)陽性2,306(47%)未知34(1%)激素受體狀態(tài)***陽性2,617(84%)陰性258(8%)未知或不確定250(8%)激素受體狀態(tài)***陽性2,407(97.8%)陰性48(1.9%)未知或不確定8(0.3%)激素受體狀態(tài)***陽性4,887(99.8%)未知或不確定11(0.2%)是否接受化療****是698(22%)否2,427(78%)是否接受化療****

是612(25%)否1,851(75%)是否接受化療****

是1,774(36%)否3,124(64%)*：ER+病例數(shù)；**：接受治療病例數(shù)，安全性分析病例數(shù)；***：主要是ER，指試驗組，不包括對照組；****：指試驗組，不包括對照組；+：不包含轉(zhuǎn)換藥物治療的兩組第二十八頁，共三十四頁。內(nèi)分泌治療的臨床實踐

確定乳腺癌患者激素受體狀況判定乳腺癌患者月經(jīng)狀態(tài)明確治療階段及目的選擇合理治療方案治療效果的科學(xué)評估不良反應(yīng)的預(yù)防和處理第二十九頁，共三十四頁。絕經(jīng)的定義絕經(jīng)通常是生理性的月經(jīng)永久性終止，也可以是乳腺癌治療引起的卵巢合成的雌激素功能永久地喪失。絕經(jīng)的定義可參考以下幾條標(biāo)準(zhǔn)：雙側(cè)卵巢切除術(shù)后。年齡≥60歲。年齡<60歲，且在沒有化療和服用他莫昔芬、托瑞米芬和卵巢功能抑制治療的情況下停經(jīng)1年以上，同時血FSH及雌二醇水平符合絕經(jīng)后的范圍；而正在服用他莫昔芬、托瑞米芬，年齡<60歲的停經(jīng)患者，必須連續(xù)監(jiān)測血FSH及雌二醇水平符合絕經(jīng)后的范圍。第三十頁，共三十四頁。診斷乳腺癌時仍有月經(jīng)的患者，若在化療后或輔助內(nèi)分泌治療過程中停經(jīng)，可以接受AI治療，但在用藥前及用藥過程中需要監(jiān)測激素水平，AI可以刺激卵巢的內(nèi)分泌功能。研究表明：AIs治療期間應(yīng)動態(tài)檢測激素水平。英國專家推薦，連續(xù)檢測6月，E2<10pmol/L可單獨應(yīng)用AIs；E2>10pmol/L則應(yīng)考慮去勢聯(lián)合治療或換用TAM；2007StG