數(shù)據(jù)完整性討論課件

數(shù)據(jù)完整性討論葉存孝注：文本框可根據(jù)需求改變顏色、移動位置；文字可編輯12點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本內(nèi)容MHRA（英國藥監(jiān)機構(gòu)）數(shù)據(jù)完整性指南要求FDA對數(shù)據(jù)完整性要求點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本數(shù)據(jù)完整性問題認知1.數(shù)據(jù)完整性問題為具有欺騙的意圖；而GMP缺陷一般沒有欺騙意圖，而是GMP系統(tǒng)問題。2.如果不能信任你的數(shù)據(jù)，如何能信任你的產(chǎn)品是有效可靠？3.FDA不認同數(shù)據(jù)完整性問題是個別員工造成的。4.對企業(yè)來說，數(shù)據(jù)完整性問題的解決和GMP缺陷的解決同樣重要，甚至比GMP缺陷的解決更重要。如果數(shù)據(jù)完整性問題過多，檢察官將對企業(yè)的GMP操作失去信心。點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本數(shù)據(jù)完整性問題（2）樣品稱重樣品溶液準(zhǔn)備和樣品稀釋標(biāo)準(zhǔn)品配制沒有原始數(shù)據(jù)：數(shù)據(jù)完整性問題（3）分析方法沒有很好執(zhí)行

調(diào)整HPLC的積分參數(shù)

重新進樣直到結(jié)果符合

重新計算直到結(jié)果符合

測試時間和記錄報告不匹配審計追逐功能沒有啟用或沒有審核QC實驗室數(shù)據(jù)

某批次的結(jié)果數(shù)據(jù)應(yīng)用于其他批次的放行

電子版本與打印版本不一致數(shù)據(jù)完整性問題（4）QC實驗室數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)抄數(shù)據(jù)（從小紙片上轉(zhuǎn)抄到實驗室記錄本中）

首次記錄的數(shù)據(jù)為原始數(shù)據(jù)因此丟棄了原始數(shù)據(jù)增加了轉(zhuǎn)抄的風(fēng)險轉(zhuǎn)抄錯誤從不會發(fā)現(xiàn)并組織調(diào)查同樣數(shù)據(jù)先用鉛筆填寫，隨后抹去，然后進入使用永久性墨水稍后提供虛假印象按時記錄。數(shù)據(jù)完整性問題（5）QC實驗室數(shù)據(jù)

在系統(tǒng)適應(yīng)性運行前預(yù)檢測

非正式樣品使用不用的名字，例如“測試/小試、演示、

培訓(xùn)等“Suchas,Test,Demo,andtraining,etc.

其中部分檢測結(jié)果不符合標(biāo)準(zhǔn)

所有沒有存在網(wǎng)絡(luò)計算機中而存在個人電腦（辦公室）

中的數(shù)據(jù)。

數(shù)據(jù)完整性問題常見領(lǐng)域1.QC實驗室

LCGCKF

微生物2.批記錄3.設(shè)備清洗驗證4.培訓(xùn)記錄483案例1.發(fā)現(xiàn)管理員登入了CDS,并且設(shè)置了分析用的色譜儀，然后實際執(zhí)行該工作的人員用該管理員賬戶進行工作。（系統(tǒng)管理員沒有退出）2.一個用戶賬戶下有兩個分析員，這兩個分析員使用同一賬戶登入實驗室儀器系統(tǒng)。3.用戶名和密碼被寫下并粘貼在了工作臺前；密碼設(shè)置的最小位數(shù)為4位，且沒有失效期。4.所有的用戶賬戶都享有系統(tǒng)的所有權(quán)限，包括方法和項目的編輯。5.沒有在放行時檢查審計追逐，在色譜數(shù)據(jù)系統(tǒng)中沒有回顧審計追逐，需要定期回顧審計追逐。QC實驗室基本要求（1）數(shù)據(jù)應(yīng)該在員工完成操作后及時記錄在GMP記錄上，所有的GMP數(shù)據(jù)應(yīng)該規(guī)范保持。使用零散的記錄，轉(zhuǎn)抄數(shù)據(jù)，粘貼注釋等均不符合GMP規(guī)范.COA上的所有數(shù)據(jù)應(yīng)該鏈接工廠(或合同實驗室)產(chǎn)生的原始數(shù)據(jù)來源。標(biāo)準(zhǔn)品的配制、溶解、流動相等數(shù)據(jù)記錄和維護應(yīng)確?？勺匪菔褂玫木唧w的物料、稱量、混合時間等，包括發(fā)生的日期、時間及操作人員。必須關(guān)注所有決定成品放行的樣品數(shù)據(jù)。不符合標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)應(yīng)該正式調(diào)查，根本原因確實數(shù)據(jù)的無效性。QC實驗室基本要求（1）實驗室記錄/表格控制工作表格和記錄本應(yīng)該控制，應(yīng)該有實驗員的工作表單和記錄本的控制機制，計算工作表及記錄本的使用、返回及銷毀平衡。表格應(yīng)按年代預(yù)先編號或類似流程。原始記錄的復(fù)印件應(yīng)該與原始件確保一致。HPLC/GCSystem

不允許樣品試樣形式進樣；不允許與樣品圖譜相近的試樣。與SOP操作一致性，即不允許SOP沒有規(guī)定的操作。標(biāo)準(zhǔn)品和樣品應(yīng)使用始終如一的積分參數(shù)，并附在色圖譜中。另外，有程序規(guī)定使用，控制及手動積分參數(shù)。以前批次的色譜圖不得復(fù)印、重命名為當(dāng)前批次。總結(jié)數(shù)據(jù)完整性的意義

誠信缺失無法保證藥品安全、功效和質(zhì)量打破了法規(guī)部門對藥品企業(yè)的信任影響公司的業(yè)務(wù)和名譽實驗室儀器能確保分析員產(chǎn)生數(shù)據(jù)的可追溯性?！獌x器需要升級

儀器上的審計追溯功能，或完善手工審計追蹤功能；實驗員的權(quán)限控制確保實驗室分析員/管理人員無法刪除、覆蓋、復(fù)制、改變、注釋或其他數(shù)據(jù)操作（除非允許被審計功能跟蹤的方法修改。）確保每個分析員獨立的用戶和密碼。單機設(shè)備（未聯(lián)網(wǎng)）有明確挑戰(zhàn)應(yīng)確保關(guān)鍵的評估確保符合標(biāo)準(zhǔn)。數(shù)據(jù)完整性基本要求：審計追蹤、儀器記錄本（logbook)、樣品包括標(biāo)準(zhǔn)品配制記錄、圖譜必須完全對應(yīng)一致。MHRA（英國藥監(jiān)機構(gòu)）數(shù)據(jù)完整性指南要求注：文本框可根據(jù)需求改變顏色、移動位置；文字可編輯法規(guī)要求數(shù)據(jù)完整性是藥品質(zhì)量體系的基本要求數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)提供的努力和資源應(yīng)與產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險相對應(yīng)數(shù)據(jù)管理應(yīng)與公司其他質(zhì)量保證資源相平衡使用范圍手動紙質(zhì)控制記錄自動化記錄，如計算機軟件系統(tǒng)注：生產(chǎn)或QC過程中將自動化/計算機系統(tǒng)轉(zhuǎn)為手動管理并不能消除數(shù)據(jù)完整性管理控制要求，有時反而可能存在違反規(guī)范要求，因科學(xué)技術(shù)進步已使藥品采用普遍被接受的科學(xué)方法進行生產(chǎn)和檢查（CGMP)數(shù)據(jù)管理基本要求FDA要求的CCEA原則：1.Complete——完整性?包括樣品重新分析相關(guān)數(shù)據(jù)在內(nèi)的所有數(shù)據(jù)。2.Consistent——一致性?記錄內(nèi)的所有內(nèi)容，例如事件的順序，是完全一致按照發(fā)生的日期時間先后順序被記錄下來的。3.Enduring——持續(xù)性?不應(yīng)使用廢紙或便簽做記錄，確保在規(guī)定的留檔期限內(nèi)，數(shù)據(jù)被完好保存。4.Available——可用性?在數(shù)據(jù)使用生命周期內(nèi)，記錄可用回顧、審計或檢查。數(shù)據(jù)管理基本要求數(shù)據(jù)必須重建程序應(yīng)考慮數(shù)據(jù)關(guān)鍵性和法規(guī)要求。關(guān)鍵數(shù)據(jù)如上市許可申報數(shù)據(jù)、穩(wěn)定性等要長期保存；另至少有2-3年數(shù)據(jù)必須可以及時恢復(fù)用于趨勢分析或現(xiàn)場檢查。對電子方式產(chǎn)生的原始數(shù)據(jù)可以進行紙質(zhì)或PDF格式保存，但必須顯示數(shù)據(jù)的留存過程，以包括所有原始數(shù)據(jù)、源數(shù)據(jù)、相關(guān)審計追逐和結(jié)果文件。通過軟件/系統(tǒng)運行的設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)確認，如LC分析方法、積分參數(shù)等。數(shù)據(jù)來源◆

人工觀察紙質(zhì)記錄，如儀表讀取。◆儀器設(shè)備通過復(fù)雜的高級參數(shù)計算機系統(tǒng)產(chǎn)生的圖譜或結(jié)果；數(shù)據(jù)完整性的內(nèi)在風(fēng)險根據(jù)可設(shè)置參數(shù)水平不同而不同，因此存在捏造風(fēng)險。不同儀器設(shè)備產(chǎn)生原始數(shù)據(jù)情況圖一：簡單復(fù)雜

LC-MSPH計UVHPLC系統(tǒng)Lims系統(tǒng)EPR系統(tǒng)

FT-IRCAPA系統(tǒng)軟件簡單軟件復(fù)雜軟件打印打印不具代表性可以代表原始數(shù)據(jù)管理措施上圖中：

簡單系統(tǒng)，PH、天平只需校驗。復(fù)雜系統(tǒng)需要對其既定用途進行計算機驗證；驗證復(fù)雜程度從左到右逐步增加。一些相對不復(fù)雜的系統(tǒng)儀器常被疏忽，可能被用于捏造數(shù)據(jù)或重復(fù)測試達到想要的結(jié)果，如FT-IR、UV等。

審計跟蹤◆計算機系統(tǒng)用于捕獲、處理、報告或存儲原始數(shù)據(jù)，系統(tǒng)設(shè)計應(yīng)能保持提供全面審計追蹤功能，能顯示保持之前和原始數(shù)據(jù)與對數(shù)據(jù)進行的所有更改，能顯示做這些更改的人、時間和理由等記錄。◆用戶不應(yīng)具備修改或關(guān)閉審計追蹤的能力?！魧徲嬜粉檶徍藨?yīng)是日常數(shù)據(jù)審核/批準(zhǔn)過程的一部分，通常由生產(chǎn)數(shù)據(jù)的操作區(qū)域（如實驗室）來實施，公司需要相應(yīng)的管理制度要求，審核重點為GMP相關(guān)性如關(guān)于數(shù)據(jù)創(chuàng)建、處理、修正和刪除等?！?/p>

QA也應(yīng)抽查審核相關(guān)審計追蹤、原始數(shù)據(jù)和元數(shù)據(jù)，作為自檢的一部分，來保證與數(shù)據(jù)管理方針/程序的現(xiàn)行符合性?！魧τ跊]有審計追蹤系統(tǒng)軟件，只要能達到EUGMP指南附錄11要求，可以用紙質(zhì)追蹤記錄來證明到達同樣目的，否則在2017年底前要升級軟件系統(tǒng)達到規(guī)定要求。計算機系統(tǒng)用戶權(quán)限管理◆應(yīng)全面使用進入權(quán)限控制的功能，并保證人員只具有與完成其工作職能相當(dāng)?shù)牟僮鳈?quán)限?！粲胁煌膫€人權(quán)限登入層級，并保證獲得關(guān)于用戶進入級別的歷史信息。◆不能接受采用相同登入名和密碼。密碼的復(fù)雜度應(yīng)適當(dāng)，確保不易被他人破解，且用戶能夠記住自己的密碼。應(yīng)定期強制用戶對密碼進行更換，且不能使用之前使用過的密碼?！粝到y(tǒng)管理員權(quán)限應(yīng)根據(jù)組織機構(gòu)的規(guī)模和屬性而限于最少人數(shù)。系統(tǒng)管理員一些權(quán)限如數(shù)據(jù)刪除、數(shù)據(jù)庫修正或系統(tǒng)參數(shù)修改不能被賦予對數(shù)據(jù)有直接利益的個人。數(shù)據(jù)審核需要一個描述對數(shù)據(jù)，包括原始數(shù)據(jù)的審核和批準(zhǔn)的程序，并有規(guī)定：◆數(shù)據(jù)審核必須包括對相關(guān)元數(shù)據(jù)的審核，包括審計追蹤?！魯?shù)據(jù)審核必須進行書面記錄?！羧绻麛?shù)據(jù)審核發(fā)現(xiàn)錯誤或遺漏時采取的措施，對數(shù)據(jù)的修正和澄清應(yīng)符合GMP方式進行，使用ALCOA原則，提供修正所涉及的原始記錄的可見性和審計追蹤的可溯性。數(shù)據(jù)保留由紙質(zhì)形式生產(chǎn)的原始數(shù)據(jù)（或真實復(fù)制本）可以采用如掃描方式保留，但需保證該復(fù)制的完整性并經(jīng)過確認。數(shù)據(jù)和記錄保留應(yīng)保證能保護記錄被蓄意或無意篡改或丟失。必須有安全控制來保證記錄在整個保留期間的數(shù)據(jù)完整性，并在適當(dāng)時進行驗證。數(shù)據(jù)/記錄存檔應(yīng)嚴格控制（落鎖），保證其不能在未被察覺和審計跟蹤的情況下被篡改或刪除。記錄在整個保留期間內(nèi)可以被恢復(fù)和讀取。記錄數(shù)據(jù)的完整性◆