前列腺癌的內(nèi)分泌

前列腺癌的內(nèi)分泌治療第一頁，共二十八頁。內(nèi)分泌治療機(jī)制雄激素：睪酮、雄烯二酮、脫氫表雄酮前列腺組織內(nèi)：睪酮雙氫睪酮（DHT）

DHT濃度高于睪酮，與AR結(jié)合能力高出4-5倍第二頁，共二十八頁。雄激素的產(chǎn)生與作用第三頁，共二十八頁。雄激素的反饋調(diào)節(jié)

第四頁，共二十八頁。內(nèi)分泌治療機(jī)制：一、阻斷雄激素的產(chǎn)生及作用途徑二、增強(qiáng)負(fù)反饋調(diào)節(jié)第五頁，共二十八頁。雄激素去除途徑一、抑制睪酮分泌：手術(shù)去勢藥物去勢（LHRH-A)二、阻斷雄激素與受體結(jié)合三、聯(lián)合應(yīng)用達(dá)MAB四、抑制腎上腺來源雄激素的合成五、抑制睪酮轉(zhuǎn)化為DHT第六頁，共二十八頁。內(nèi)分泌治療的目的1.降低體內(nèi)雄激素濃度2.抑制腎上腺來源雄激素的合成3.抑制睪酮轉(zhuǎn)化為DHT4.阻斷雄激素與其受體的結(jié)合第七頁，共二十八頁。內(nèi)分泌治療的時(shí)機(jī)早期內(nèi)分泌治療（EET）：

PSA基礎(chǔ)水平＞50ng/ml,PSADT＜12個(gè)月晚期內(nèi)分泌治療（DET）：

PSA基礎(chǔ)水平＜50ng/ml,PSADT＞12個(gè)月第八頁，共二十八頁。內(nèi)分泌治療方案一、單純?nèi)荩菏中g(shù)去勢、藥物去勢二、MAB三、間歇內(nèi)分泌治療四、根治性治療前新輔助內(nèi)分泌治療五、輔助內(nèi)分泌治療第九頁，共二十八頁。內(nèi)分泌治療適應(yīng)證(1)轉(zhuǎn)移前列腺癌，包括N1和M1期（去勢、最大限度雄激素阻斷、間歇內(nèi)分泌治療）。(2)局限早期前列腺癌或局部進(jìn)展前列腺癌，無法行根治性前列腺切除術(shù)或放射治療（去勢、最大限度雄激素阻斷、間歇內(nèi)分泌治療）。(3)根治性前列腺切除術(shù)或根治性放療前的新輔助內(nèi)分泌治療（去勢、最大限度雄激素阻斷）。(4)配合放射治療的輔助內(nèi)分泌治療（去勢、最大限度雄激素阻斷）。(5)治愈性治療后局部復(fù)發(fā)，但無法再行局部治療（去勢、最大限度雄激素阻斷、間歇內(nèi)分泌治療）。(6)

治愈性治療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（去勢、最大限度雄激素阻斷、間歇內(nèi)分泌治療）。(7)

雄激素非依賴期的雄激素持續(xù)抑制（去勢）。第十頁，共二十八頁。去勢治療手術(shù)去勢：睪丸切除術(shù)（心理影響）藥物去勢：LHRH-a（對于已有骨轉(zhuǎn)移脊髓壓迫的患者慎用）雌激素：己烯雌酚（心血管不良反應(yīng)）雌激素作用于前列腺的機(jī)制：

抑制LHRH的分泌抑制雄激素活性直接抑制睪丸Leydig細(xì)胞功能對前列腺細(xì)胞直接毒性第十一頁，共二十八頁。單一抗雄激素治療（AAM）目的：單一應(yīng)用較高劑量的雄激素受體拮抗劑，抑制雄激素對前列腺癌的刺激作用及雄激素依賴的前列腺癌細(xì)胞的生長，而且?guī)缀醪挥绊懟颊哐宀G酮和黃體生成素的水平。適應(yīng)癥：適合于治療局部晚期，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，即T3～4NxM0期。方法：推薦應(yīng)用非類固醇類抗雄激素藥物，如比卡魯胺150mg口服每日一次。結(jié)果：與藥物或手術(shù)去勢相比，總生存期無顯著差異；服藥期間，患者的性能力和體能均明顯提高，心血管疾病和骨質(zhì)疏松發(fā)生率降低第十二頁，共二十八頁。最大限度雄激素阻斷（MAB）目的：同時(shí)去除或阻斷睪丸來源和腎上腺來源的雄激素。方法：常用的方法為去勢加抗雄激素藥物。抗雄激素藥物主要有兩大類：一類是類固醇類藥物，其代表為醋酸甲地孕酮；另一類是非類固醇類藥物，主要有比卡魯胺和氟他胺。結(jié)果：合用非類固醇類抗雄激素藥物的MAB與單純?nèi)菹啾瓤裳娱L總生存期3~6個(gè)月，平均5年生存率提高2.9%，對于局限性前列腺癌，應(yīng)用MAB治療時(shí)間越長，PSA復(fù)發(fā)率越低。而合用比卡魯胺的MAB治療相對于單獨(dú)去勢可使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20％,并可相應(yīng)延長無進(jìn)展生存期。第十三頁，共二十八頁。前列腺癌的雄激素去除治療第十四頁，共二十八頁。根治術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療（NHT）(1)目的：在根治性前列腺切除術(shù)前，對前列腺癌患者進(jìn)行一定時(shí)間的內(nèi)分泌治療，以縮小腫瘤體積、降低臨床分期、降低前列腺切緣腫瘤陽性率，進(jìn)而提高生存率。(2)適應(yīng)證：適合于T2、T3a期。(3)方法：采用LHRH-a聯(lián)合抗雄激素藥物的MAB方法，也可單用LHRH-a或抗雄激素藥物，但MAB方法療效更為可靠。新輔助治療時(shí)間為3～9個(gè)月。(4)結(jié)果：新輔助治療可能降低腫瘤臨床分期，可以降低手術(shù)切緣陽性率和淋巴結(jié)浸潤率，降低局部復(fù)發(fā)率，長于3個(gè)月的治療可以延長無PSA復(fù)發(fā)的存活期，而對總存活期無明顯改善。第十五頁，共二十八頁。間歇內(nèi)分泌治療（IHT）1.IHT的治療模式：2.IHT的停止治療標(biāo)準(zhǔn)：3.間歇治療后重新開始治療的標(biāo)準(zhǔn)：.4.IHT適應(yīng)證：5.IHT的意義：6.IHT的潛在風(fēng)險(xiǎn)：多采用MAB方法，也可用藥物去勢(LHRH-a)國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)為PSA≤0.2ng/ml后,持續(xù)3~6個(gè)月國內(nèi)推薦當(dāng)PSA>4ng/ml后開始新一輪治療局限前列腺癌，無法行根治性手術(shù)或放療；局部晚期患者（T3～T4期）；轉(zhuǎn)移前列腺癌；根治術(shù)后病理切緣陽性；根治術(shù)或局部放療后復(fù)發(fā)。對內(nèi)分泌治療敏感的，內(nèi)分泌治療一定時(shí)間后PSA降低能達(dá)停藥標(biāo)準(zhǔn)者可能保持前列腺癌細(xì)胞的激素依賴性，延緩前列腺癌細(xì)胞進(jìn)展到非激素依賴性的進(jìn)程，從而可能延長患者的生存期。治療潛在的風(fēng)險(xiǎn)：是否可加速雄激素依賴性向非激素依賴性的發(fā)展；在治療的間歇期腫瘤是否會(huì)進(jìn)展第十六頁，共二十八頁。前列腺癌的輔助內(nèi)分泌治療（AHT）目的是治療切緣殘余病灶、殘余的陽性淋巴結(jié)、微小轉(zhuǎn)移病灶，提高長期存活率。(1)適應(yīng)證：①根治術(shù)后病理切緣陽性；②術(shù)后病理淋巴結(jié)陽性(pN+)；③術(shù)后病理證實(shí)為T3期(pT3)或≤T2期但伴高危因素(Gleason＞7，PSA＞20ng/ml)；④局限性前列腺癌若伴有以下高危因素(Gleason＞7，PSA＞20ng/ml)，在根治性放療后可進(jìn)行AHT；⑤局部晚期的前列腺癌放療后可進(jìn)行AHT。(2)方式：①最大限度雄激素阻斷（MAB）；②藥物或手術(shù)去勢；③抗雄激素治療：包括甾體類和非甾體類。(3)時(shí)機(jī)：多數(shù)主張術(shù)后或放療后即刻開始。第十七頁，共二十八頁。內(nèi)分泌治療的副作用性欲降低、性功能障礙、易疲勞、骨質(zhì)疏松癥、潮熱、體型改變、動(dòng)脈硬化和認(rèn)知功能改變。增加心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。降低對胰島素的敏感性，升高高密度脂蛋白及甘油三酯，故糖尿病、冠心病、心肌梗死及猝死的風(fēng)險(xiǎn)增加。第十八頁，共二十八頁。CRPC（激素抵抗性前列腺癌）接受內(nèi)分泌治療的患者在治療初期雖可獲得良好效果，但其中大部分患者都在不久后復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)后的腫瘤惡性程度明顯增高，轉(zhuǎn)移和浸潤能力更強(qiáng)，對內(nèi)分泌治療的反應(yīng)性也更差。美國出現(xiàn)了內(nèi)分泌治療使用減少的現(xiàn)象。第十九頁，共二十八頁。內(nèi)分泌治療導(dǎo)致前列腺癌進(jìn)展的機(jī)制內(nèi)分泌治療與干細(xì)胞樣細(xì)胞：內(nèi)分泌治療針對的是激素敏感細(xì)胞，對激素不敏感的干細(xì)胞樣細(xì)胞不受影響而數(shù)目增加第二十頁，共二十八頁。內(nèi)分泌治療導(dǎo)致前列腺癌進(jìn)展的機(jī)制內(nèi)分泌治療與腫瘤局部雄激素：復(fù)發(fā)的腫瘤局部的雄激素的維持機(jī)制可能是其中類固醇合成酶明顯上調(diào)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)自我合成激素能力增強(qiáng)。所謂的激素抵抗其實(shí)并非可以脫離雄激素生長，而是適應(yīng)了循環(huán)中低雄激素的環(huán)境，并可自我合成和轉(zhuǎn)化雄激素。第二十一頁，共二十八頁。內(nèi)分泌治療導(dǎo)致前列腺癌進(jìn)展的機(jī)制內(nèi)分泌治療與雄激素受體AR激活可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的進(jìn)展，接受內(nèi)分泌治療患者中AR表達(dá)增加，AR基因轉(zhuǎn)錄和翻譯均增加，＞30%的激素抵抗前列腺癌患者的AR基因擴(kuò)增。內(nèi)分泌治療可引起AR剪切變異，可以在無配體結(jié)合的情況下激活而產(chǎn)生雄激素治療抵抗。第二十二頁，共二十八頁。內(nèi)分泌治療導(dǎo)致前列腺癌進(jìn)展的機(jī)制內(nèi)分泌治療與炎癥：炎癥導(dǎo)致炎性細(xì)胞滲出以及炎性因子IL-1α、

IL-6、TNF-α、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（SDF）-1等明顯增加。第二十三頁，共二十八頁。內(nèi)分泌治療導(dǎo)致前列腺癌進(jìn)展的機(jī)制內(nèi)分泌治療與神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞（NE）NE細(xì)胞增多，可導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展，具有更高的腫瘤形成的能力，因此導(dǎo)致腫瘤惡性程度更高。NE表達(dá)增加后腫瘤進(jìn)展并形成雄激素治療抵抗，最終導(dǎo)致預(yù)后不良。第二十四頁，共二十八頁。內(nèi)分泌治療導(dǎo)致前列腺癌進(jìn)展的機(jī)制內(nèi)分泌治療與缺氧及細(xì)胞合成內(nèi)分泌治療導(dǎo)致細(xì)胞自噬增加內(nèi)分泌治療引起上皮細(xì)胞間質(zhì)變內(nèi)分泌治療引起一系列反應(yīng)的相互作用第二十五頁，共二十八頁。內(nèi)分泌治療治療導(dǎo)致前列腺癌進(jìn)展的治療啟示酶合成抑制劑：阿比特龍，HSD17β抑制劑（Ⅲ期臨床）AR抑制劑：MDV3100（Ⅲ期臨床）血管生成抑制劑：Aflibercept—VEGF拮抗劑；Tasquinimod—第二代腫瘤新生血管生成抑制劑（Ⅲ期臨床）阻斷PI3K/AKT傳導(dǎo)通路：BKM-120（Ⅱ期臨床）阻斷上皮-間質(zhì)變：免疫治療和疫苗：Sipuleucel-T，2010年被美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)應(yīng)用于治療無癥狀和輕微正在的CRPC患者。第二十六頁，共二十八頁。展望目前內(nèi)分泌治療導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展的機(jī)制都僅從某一側(cè)面提出假設(shè)，并未深入認(rèn)識(shí)其本質(zhì)。對腫瘤進(jìn)行單細(xì)胞測序，并建立分子網(wǎng)絡(luò)在前列腺癌治療中引入融合基因技術(shù)第二十七頁，共二十八頁。內(nèi)容梗概前列腺癌的內(nèi)分泌治療。四、根治性治療前新輔助內(nèi)分泌治療。(1)轉(zhuǎn)移前列腺癌，包括N1和M1期（去勢、最大限度雄激素阻斷、間歇內(nèi)分泌治療）。(3)根治性前列腺切除術(shù)或根治性放療前的新輔助內(nèi)分泌治療（去勢、最大限度雄激素阻斷）。(5)治愈性治療后局部復(fù)發(fā)，但無法再行局部治療（去勢、最大限度雄激素阻斷、間歇內(nèi)分泌治療）。(6)治愈性治療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（去勢、最大限度雄激素阻斷、間歇內(nèi)分泌治療）。(7)雄激素非依賴期的雄激素持續(xù)抑制（去勢）。目的：同時(shí)去除或阻斷睪丸來源和腎上腺來源的雄激素。方法：常用的方法為去勢加抗雄激素藥物。而合用比卡魯胺的MAB治療相對于單獨(dú)去勢可使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20％,并可相應(yīng)延長無進(jìn)展生存期。3.間歇治療后重新開始治療的。對內(nèi)分泌治療敏感的，