藥物的PK和PD與血藥濃度監(jiān)測及其臨床意義課件

抗真菌藥物的PK/PD與血藥濃度監(jiān)測及其臨床意義黃仲義上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院E-mail:Huangzhongyi0715@2011.12講稿黃仲義簡歷1936年生，1957年畢業(yè)于復旦大學藥學院（原上海醫(yī)科大學藥學院）。五十余年從事于醫(yī)院藥學與臨床工作，現(xiàn)任上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院臨床藥學與臨床藥理科終身名譽主任，上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院國家藥品臨床研究機構(gòu)辦公室主任。上海復旦大學藥學院客座教授，天津醫(yī)科大學藥學院客座教授，世界華人藥師臨床藥學專題研討會主席，上海藥學會醫(yī)院藥學專業(yè)委員會顧問，上海藥學會藥物治療專業(yè)委員會原副主任委員，《中國新藥與臨床雜志》副主編，《中國藥房》雜志名譽主編，《中國藥師》副主編，《長江流域醫(yī)院用藥分析系統(tǒng)》主編，以及其它多家雜志編委。五十余年來，在醫(yī)院藥學及臨床藥學積累了豐富經(jīng)驗。在國內(nèi)首創(chuàng)了靜脈配置中心及單劑量作業(yè)等新型調(diào)劑形式并創(chuàng)建無菌調(diào)劑新概念。在抗生素的合理應(yīng)用及臨床藥代動力學有很深的造詣。90年代初就享受國務(wù)院特殊津貼，曾獲上海市科技進步獎及上海市勞動模范等光榮稱號。參與《臨床藥理學》教材的編著，并主編《中國非處方藥選用指南》一書。從80年初至今發(fā)表論文一百余篇，2001至今發(fā)表論文二十余篇?！都彝ビ盟帯冯s志的“黃藥師錦囊”專欄作家。2

前言抗真菌藥物各論二性霉素B氟胞嘧啶三唑類氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素類卡泊芬凈主要內(nèi)容

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近20年來侵襲性真菌病發(fā)病率顯著增高美國2004年報導念珠菌感染已成為血流感染第四位因素【1】在免疫抑制患者中侵襲性曲霉感染日益增多【2】不斷報導侵襲性真菌感染新病原體【3】，例如，非煙曲霉菌株、接合菌亞綱、透明樣霉菌、暗色孢科霉菌等高死亡率，一項5000例造血干細胞移植患者診斷真菌感染后，一年存活率<20%【4】[1]WisplinghoffH,BischoffT,TallentSHetal.ClinInfectDis.2004;39:309-17[2]NucciM,MarkKA,clinInfectDis.2005;41:521-6[3]PfallerMA,DiekomaDJ,JClinMicrobiol2004;[4]MarrKA,CarterRA,CnippaFetal.ClinInfectDis.2002;34:909-17前言（二）侵襲性真菌病概況5真菌感染的危險因素廣譜強效抗生素應(yīng)用免疫抑制劑廣泛使用癌癥患者放療、化療留置V導管、導尿管、腦室引流管燒傷病人器官移植患者糖尿病患者艾滋病等免疫缺陷患者增多前言(三)

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抗真菌藥物品種相對較少抗真菌藥物治療窗窄、安全性低近20年中抗真菌藥物發(fā)展較快，先后有三唑類（包括長鏈與短鏈）、棘白菌素問世臨床合理應(yīng)用存有較多問題，即如何達到最佳化治療，經(jīng)驗不足前言（四）抗真菌藥物概況7

抗真菌藥物治療不及時及延遲開始增加了死亡率【1】為預(yù)防侵襲性真菌感染和使治療最佳化、提出了下例應(yīng)用建議【2】高危病員預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物聯(lián)合應(yīng)用搶先治療（Pro-emptiveAntifungeltherapy）應(yīng)用免疫刺激劑應(yīng)用新抗真菌藥前言（五）抗真菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀[1]MornellM,FraserVJ,KollefMH,AntimicrobAgentschemother2005;49:3640-5[2]LeatherHL,WingardJR,BloodRev.2006;20:267-878

雖然本類藥物與氨基糖苷類、氯霉素、萬古霉素等相比，其藥效學/藥動學相關(guān)性資料尚欠完整，血藥濃度監(jiān)測臨床實踐尚處于嬰兒期，但在最佳化劑量選擇、降低不良反應(yīng)、保證安全性上已顯示了其價值。首先，氟胞嘧啶監(jiān)測已有充分臨床資料，其它個體間和個體內(nèi)動力學參數(shù)變異較大，三唑類藥物的監(jiān)測對劑量選擇具有重要意義。棘白菌素將隨著更多研究和臨床經(jīng)驗積累其血藥濃度監(jiān)測也將有所發(fā)展。前言（七）抗真菌藥物血藥濃度監(jiān)測必要性10作用機理分類代表性類別代表性品種作用于細胞膜麥角固醇結(jié)合劑多烯類兩性要素B作用于細胞壁β-1，3葡聚糖合成酶抑制劑棘白菌素類卡泊芬凈米卡芬凈作用于細胞膜固醇14-α去甲基酶抑制劑唑類氟康唑伊曲康唑伏立康唑作用于細胞核抑制RNA、DNA合成氟胞嘧啶類5-氟胞嘧啶真菌感染與抗真菌藥(二)

抗真菌藥的分類(二)

12唑類抗深部真菌藥分類化學分類分代代表性品種咪唑類第一代咪康唑Miconazole第二代酮康唑Ketoconazole三唑類第三代氟康唑伊曲康唑伏立康唑FluconazoleitraconazoleVoriconazole真菌感染與抗真菌藥(四)

抗真菌藥的分類(四)

14咪唑類1、咪唑類抗真菌藥的咪康唑由于抗菌活性低，美國等國家只有局部外用劑型用于淺部真菌病，不再作為全身給藥。全身用藥已從2002版我國基本藥物中刪除。2、酮康唑由于不良反應(yīng)嚴重已很少作為全身用藥。酮康唑片劑已從我國基本藥物名單中刪除。真菌感染與抗真菌藥(五)

抗真菌藥的分類(五)

三唑類抗深部感染真菌藥的分類

15三氮唑類的基本結(jié)構(gòu)為

（3位側(cè)鏈）A中心碳真菌感染與抗真菌藥(六)

抗真菌藥的分類(六)

16 目前臨床應(yīng)用或正在研究的三氮唑類按其結(jié)構(gòu)類型可分為兩類1、氟康唑類（芳基三氮唑丙醇衍生物）C（3位側(cè)鏈）真菌感染與抗真菌藥(七)

抗真菌藥的分類(七)

17氟康唑R＝伏立康唑＝雷伏康唑＝3位側(cè)鏈：（次甲基三唑）（乙基-5‘-氟嘧啶）（乙基氰基噻唑）真菌感染與抗真菌藥(八)

抗真菌藥的分類(八)

182、伊曲康唑類（芳基乙基三氮唑環(huán)戊縮酮）類化合物（環(huán)戊縮酮）真菌感染與抗真菌藥(十)

抗真菌藥的分類(十)

20伊曲康唑類（苯乙基環(huán)氧戊環(huán)三唑類）長鏈三唑類（3位側(cè)鏈，4－5個芳環(huán)）真菌感染與抗真菌藥(十一)

抗真菌藥的分類(十一)

21作用機理1、三唑類抗真菌藥分子中都有無取代基的三唑環(huán)作為藥效基團的主環(huán)，亦稱A環(huán)，A環(huán)上1位N原子通過一個次甲基與中心C原子相連。真菌感染與抗真菌藥(十三)

23羊毛甾醇的C14α去甲基化是真菌麥角固醇生物合成的關(guān)鍵步驟，需要專一的氧化催化酶：14α去甲基化酶（CyP450-14α去甲基化酶，CyP450-14DM，或CyP51，基因編碼為ERG11/ERG16）作用機理真菌感染與抗真菌藥(十五)

25唑類抗真菌藥是麥角固醇合成酶抑制劑，通過抑制CyP450-14DM阻止麥角固醇的合成，使其底物14α甲基羊毛固醇在真菌細胞內(nèi)積累，導致細胞內(nèi)容物滲出和細胞膜的改變。三氮唑的4位N原子與靶酶CyP450-14DM上的鐵原子以共價鍵結(jié)合，抑制了靶酶的催化活性。作用機理（續(xù)）真菌感染與抗真菌藥(十六)

26與Fe形成配位鍵（以共價鍵結(jié)合）CyP450-14DMCyP450-14DM真菌感染與抗真菌藥(十七)

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多數(shù)抗真菌藥物藥效學/藥動力學關(guān)系尚不夠明確與完整【1,2】接受抗真菌藥物治療患者病情復雜，其治療效應(yīng)尚與患者基礎(chǔ)疾病及自身免疫力有關(guān)雖抗菌藥物血藥濃度可替代不同組織中濃度以及產(chǎn)生毒性反應(yīng)器官中藥物濃度，但在血管濃度與效應(yīng)關(guān)系不肯定情況下就存有困難【2】抗真菌藥物應(yīng)用困難[1]AndesD,AntimicrobAgentschemother2003;47:1179-86[2]AndesD,InfectDesclinNorthAm2006;20:679-9728一、氟康唑的構(gòu)效關(guān)系1．氟康唑主要是一種低脂溶性藥物，與同為第一代的三唑類伊曲康唑等高脂溶性唑類藥物相比，在化學結(jié)構(gòu)上具有分配性好的優(yōu)點。這是由于：①氟康唑分子量小，為305，而伊曲康唑為706；②氟康唑2位中央C上有一個羥基增加了水溶性；氟康唑真菌感染與抗真菌藥(十八)

30由于氟康唑具有分子量小，2位具有羥基及2、3位具有利于分配的雙三唑基團化學結(jié)構(gòu)，所以在藥動學具有非常多的優(yōu)勢氟康唑藥動學(一)

311、吸收完全在藥動學上可增加其水溶性，改善口服時的生物利用度，空腹口服時生物利用度可達到90％以上，并較少受食物影響。2、分布廣泛

親脂性與親水性得到相對的平衡，分配性好，所以在體內(nèi)能廣泛分布，特別是在腦脊液中能達到血濃度的60～80％。3、代謝：提高其在體內(nèi)的化學穩(wěn)定性，使其在體內(nèi)極少代謝，維持較長半衰期。4、排泄：80%原型,11%代謝物經(jīng)腎排泄氟康唑的藥代動力學特點氟康唑藥動學(二)

32氟康唑組織/血漿濃度比水皰液1唾液1腦脊液0.5-0.9痰液1指甲1陰道液0.4-0.7正常皮膚10陰道組織1尿液10蛋白結(jié)合率11-12%分布容積0.56-0.82L/kg分布氟康唑藥動學(三)

33速率過程線性動力學（一級動力學）A、定比消除定比消除，其消除速度與體內(nèi)藥量的一次方呈正比，所以亦稱定比消除，其量（lnC）－時（t）曲線呈直線。B半衰期在一級動力學，半衰期是固定數(shù)值，不因血藥濃度而改變。－dc/dt＝KCn，n=1，一級動力學K為消除速率常數(shù)lnCt氟康唑藥動學(四)

34氟康唑的半衰期與給藥方案一.平均穩(wěn)態(tài)血濃度（Css）需5～6個t1/2，氟康唑t1/2＝30h，相當于6.25~7.5d，約1周達穩(wěn)態(tài)。二.3.32個t1/2（4.15d）達穩(wěn)態(tài)濃度（Css）90％，4～5d相當于3.25~4t1/2。三.氟康唑每日給藥一次，其t1/2為30h則達到穩(wěn)態(tài)后Dmax=2.35D0，Dmin=1.35D0氟康唑藥動學(五)

35治療藥物濃度要求腦膜炎2.5-15.1ug/ml真菌感染1.9-8ug/ml氟康唑藥效學(一)

36抗菌譜白色念珠菌光滑念珠菌(多數(shù)菌株中敏)近平滑念珠菌熱帶念珠菌新型隱球菌氟康唑藥效學(二)

37MIC值念珠菌屬高敏≤8ug/ml中敏16-32ug/ml耐藥>64ug/ml新型隱球菌3-6.25ug/ml氟康唑藥效學(三)

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劑量與血濃度關(guān)系單次400mgCmax6.72ug/ml(Range:4.12-8.08ug/ml)單次400mg滴注2hr（因氟康唑最大滴速200mg/小時）5-10天達穩(wěn)態(tài)血濃，如首日用單次日劑量，日應(yīng)用兩次，可在第二天即接近穩(wěn)態(tài)AUC口服100mg混懸劑AUC為105mg/L/hr200mg栓劑AUC為151mg/L/hr22個老人單次口服50mgAUC為76.4±20.3ug/ml/hr

氟康唑藥效學特點39

平均血清濃度和T＞MIC時間無評定效應(yīng)意義500例口咽部念珠菌感染的回顧性分析：當24小時AUC/MIC＞25有效率>90%，反之AUC/MIC＜25，有效率＜70%臨床IFI治療中77例非中性粒細胞缺乏念珠菌菌血癥劑量MIC比例存活組為13.3±10.5、非存活組為7.0±8.0（P=0.03），而AUC/MIC比例僅見傾向性四個研究600例侵襲性念珠菌菌血癥血濃回顧性分析顯示：當AUC/MIC＞25，臨床有效率為70%。而當AUC/MIC＜25時，僅有47%氟康唑血濃與效應(yīng)關(guān)系

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現(xiàn)資料不多39例IFI劑量為800-2000mg/日共有11/39出現(xiàn)ADR情況如下：8例肝功能異常2例消化道反應(yīng)1例多形性紅斑3列劑量＞2000mg/日均產(chǎn)生神經(jīng)毒性，該劑量組病員穩(wěn)態(tài)血濃度高達91.8mg/l

氟康唑血濃與不良反應(yīng)關(guān)系41

血濃測定方法眾多，HPLC、GC和生物分析法，但非常規(guī)應(yīng)用借助其動力學參數(shù)及劑量、血濃、AUC數(shù)據(jù)接前述藥效學要求計算與選用劑量應(yīng)根據(jù)患者病情情況、器官功能資料選用預(yù)估血濃結(jié)論：不支持常規(guī)檢測氟康唑血濃度

氟康唑血濃鑒定臨床意義42抗真菌藥物PK/PD研究AntifungalseffectPAEPK/PDTargetTriazolesStatic/?+TimeA/M255-FCStatic/?+/-TimeT>M25-50AmBFungicidal+ConC/MEchCandidaFungicidal+ConC/MaspergillusFugistatic+/-Con/time3-10氟康唑PK與PD(一)43PK/PD分類：時間依賴性且T1/2和PAE較長藥物抗真菌作用與24h-AUC/MIC(AUIC)最為相關(guān)氟康唑：24h-AUC/MIC(AUIC)與抗真菌療效最為相關(guān)，AUIC＝20～25時療效最佳。吡咯類（azolederivative）

氟康唑PK與PD(二)44口服100mg,AUC105-151mg/L/hr

或105-151ug/ml/hr

如為200mg,則可達210-302ug/ml/hr

如為400mg,則可達420-606ug/ml/hr當MIC≤8ug/ml時

200mg劑量時,AUC/MIC比值可達26-38當MIC=16ug/ml時

200mg劑量時,AUC/MIC比值可達

13-19400mg劑量時,AUC/MIC比值可達26-38當MIC=32ug/ml400mg劑量時,AUC/MIC比值可達13-18.93氟康唑PK與PD(三)45從PK與PD研究知如感染病原體為高敏時氟康唑日劑量可選用200mg如感染病原體為中敏時氟康唑日劑量可選用200-400mg如感染病原體為中敏高值時氟康唑日則可首日劑加倍后再持續(xù)使用每日400mg維持治療氟康唑PK與PD(四)46吡咯類

氟康唑播散性念珠菌病和其它侵入性念珠菌感染，常用劑量為第一天400毫克，隨后每天200毫克．根據(jù)臨床療效，每日劑量可增加到400毫克。療程根據(jù)臨床治療反應(yīng)而確定．但對隱球菌腦膜炎，療程一般至少為6—8周可口服給藥。也可以以不超過10毫升／分鐘的速度靜脈滴注，氟康唑注射液由0．9％氯化鈉溶液配制而成（每瓶200毫克／100毫升）氟康唑PK與PD(五)47

劑型口服：膠囊劑、溶液劑，不得互換應(yīng)用注射：羥丙基β環(huán)湖精復合物以增加伊曲康唑溶解度口服伊曲康唑個體間血濃度差異大，尤以膠囊劑更顯著。16例服用伊曲康唑400-600mg/日，穩(wěn)態(tài)伊曲康唑血濃度差異達15倍

伊曲康唑概述48

吸收生物利用度55%，但有劑型差異，溶液劑吸收大于膠囊劑食物影響：食物可促進膠囊劑吸收，但降低溶液劑吸收分布蛋白結(jié)合率：99%由于本品脂溶性，可穿透各種組織中，組織中濃度可達血濃度3倍Vd11L/Kg代謝經(jīng)P4503A4肝內(nèi)廣泛代謝，代謝物超過30種30種代謝物羥基伊曲康唑為活性代謝物

伊曲康唑藥動學特點49

排泄總體清除率381ml/分腎：靜脈注射劑劑型中賦形劑：80-90%經(jīng)尿排出。非活性代謝物40%經(jīng)尿排出膽汁：55%劑量7天內(nèi)經(jīng)膽汁排出

伊曲康唑藥動學特點50

消除半衰期單劑給藥伊曲康唑和活性代謝物羥基伊曲康唑半衰期分別為21和12hr多劑達穩(wěn)態(tài)后長達35-64hr達穩(wěn)態(tài)后活性代謝物羥基伊曲康唑長達27-56hr血腹透均不能清除本品

伊曲康唑藥動學特點51

體內(nèi)和體外研究證實本品較氟康唑、酮康唑有更廣抗菌譜和抗菌活性MIC值伊曲康唑氟康唑白念菌0.025-0.2ug/ml0.06-100ug/ml隱球菌0.025-0.05ug/ml3-6ug/ml曲霉菌＜0.09-0.4ug/ml_____________普通真菌＜1ug/ml_____________

伊曲康唑藥動學特點52

劑量、劑型和血濃膠囊劑溶液劑200mgq12×7天0.74ug/ml1.3ug/ml峰濃度100mg/qd0.5ug/ml200mg/qd1.1ug/ml最高峰濃200mg/bid2ug/ml

伊曲康唑藥動學特點53

AUC單次200mg和200mgq12h×15天后數(shù)值靜脈注射200Mg×7天峰濃平均濃度穩(wěn)態(tài)濃度2.856ug/ml1.275ug/ml0.316-0.349ug/ml單次（0~∞）hr多劑量穩(wěn)態(tài)伊曲康唑3.42ug/ml22.6ug/ml羥基伊曲康唑7.95ug/ml38.6ug/ml

伊曲康唑藥動學特點54

170例中性粒細胞缺乏患者接受伊曲康唑常規(guī)劑量預(yù)防感染，20例發(fā)生IFI，血濃如下：20例感染患者中僅48%患者血濃度＞0.5ug/ml，而余下未發(fā)生IFI患者100%血液濃度＞0.5ug/ml（P=0.039）20例中發(fā)生致死性感染患者血濃為0.120ug/ml，而未發(fā)生致死性感染患者的血濃為0.69.ug/ml（P=0.039）另一研究選用伊曲康唑2周預(yù)防性治療提示血濃＜0.25ug/ml，感染發(fā)生率66.6%，而血濃＞0.25ug/ml僅為15.8%（P＜0.001）

伊曲康唑血濃與效應(yīng)關(guān)系55

AIDS患者口咽部念珠菌感染應(yīng)用伊曲康唑200mg/日治療，當本品血濃＞0.5ug/ml，治療成功率65-89%。而血濃≤0.5ug/ml，成功率僅為44-48%組織胞漿病治療指南建議穩(wěn)態(tài)隨機血清濃度應(yīng)不低于1ug/ml曲霉治療指南由于曲霉治療周期長，故采用伊曲康唑治療應(yīng)測定口服后2-4hr血濃度。且應(yīng)在0.5-1ug/ml伊曲康唑毒性與血濃關(guān)系報道缺乏

伊曲康唑血濃與效應(yīng)關(guān)系56

由于對所有感染最佳治療濃度尚未確定，故不主張常規(guī)檢測在組織胞漿病及曲霉治療中推薦監(jiān)測。前者血濃應(yīng)＞1ug/ml，后者應(yīng)在0.5-1ug/ml在預(yù)防性應(yīng)用中血濃度應(yīng)＞

0.25-1ug/ml，可降低感染發(fā)生率測定方法以HPLC法為主，可避免羥基伊曲康唑測定誤差。（生物法可比HPLC法高出2-10倍）

伊曲康唑血濃測定臨床意義57

伏立康唑由于經(jīng)CYP2C9、CYP3A4及CYP2C19代謝。由于酶基因多態(tài)性，CYP2C19具有較大個體間差異，在種族有快慢代謝，個體間個體內(nèi)也有較大代謝差異口服給藥吸收受胃內(nèi)環(huán)境影響大藥物相互之間作用概率高，故血濃可受眾多藥物影響伏立康唑（一）概述58

一、構(gòu)效關(guān)系

提高對曲菌靶酶的親和力提高在體內(nèi)的抗菌活性提高對曲菌和白色念珠菌CyP45014DM的活性100倍59三唑類氟康唑的衍生物，屬于第二代三唑類抗真藥，抗菌譜較氟康唑、伊曲康唑廣，對曲霉菌屬，念珠菌屬，隱球菌屬，皮炎芽生菌、和孢子菌等特別是對耐氟康唑白念珠菌，非白念珠菌屬及曲霉菌屬均具有良好的抗菌作用。二、作用與用途：60主要用于治療侵入性曲霉病，以及對氟康唑耐藥的嚴重侵入性念珠菌病（包括克魯斯念珠菌）感染及由足放線病菌屬（ScedosporiumSpp.）和鐮刀菌屬引起的嚴重真菌感染。61三.藥動學特點伏立康唑有口服及靜脈給藥兩種劑型，口服生物利用度達90％以上，吸收受食物影響。在腦脊液中的濃度與血濃度相似，其消除半衰期為6小時。伏立康唑主要在肝臟代謝，代謝酶主要是CyP2C19，次要代謝酶為CyP2C9和CyP3A4，腎排泄原形藥物<5%。

62四.非線性動力學1、定量消除（零級消除）2、典型米氏動力學——米氏消除量（lnC）－時（t）曲線不呈直線。3、非線性動力學的特點1).藥物消除不遵守一級動力學，遵守米氏方程2).藥物消除半衰期隨劑量的增加而延長3).AUC與劑量不呈正比，當劑量增加，AUC顯著增加4).平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度也不與劑量成正比63T1/2AUC劑量劑量644.伏立康唑的一般動力學特點由于伏立康唑的代謝具有飽和性，所以其藥代動力學呈非線性。如果口服劑量從每日2次，每次200mg，增加到每日2次，每次300mg，AUC平均增加2.5倍。因此給予推薦的負荷劑量（靜脈滴注和口服）后，24小時內(nèi)其血藥濃度接近于穩(wěn)態(tài)濃度。如不給予負荷劑量，多劑量給藥后大多數(shù)受試者的血藥濃度約在第6天時達到穩(wěn)態(tài)。65五、伏立康唑組織濃度腦9X眼5X腎

6X肝11X肺

4-12XCSF1.7X心4X脾6X66六.伏立康唑注射劑的作用特點伏立康唑注射劑是以二丁醚硫β－環(huán)糊精（SβED)為賦形劑的粉針劑。環(huán)糊精作為伏立康唑的增溶劑，前者具有圓柱狀結(jié)構(gòu)，可以在圓柱內(nèi)包合伏立康唑，環(huán)糊精外部的多羥基與極性的水分子的親和力強，從而增溶。67環(huán)糊精與伏立康唑的結(jié)合力包括疏水力、范德華力、氫鍵結(jié)合力及耦極間相互作用力，這些力都是較弱的物理結(jié)合力，所以是環(huán)糊精與伏立康唑包合的復合物。二丁醚硫β－環(huán)糊精在環(huán)糊精中的增溶力強，不良反應(yīng)低。68

吸收口服生物利用度96%食物對吸收影響大。高脂飲食Cmax和AUC分別下降34%和24%分布蛋白結(jié)合率58%，在血液0.9-15ug/ml結(jié)合率穩(wěn)定且不受肝功能影響廣泛分布在各組織中包括腦脊液和胸膜液中Vd值為4.6L/kg代謝肝內(nèi)廣泛代謝，主要代謝物N-氧代謝物非活性伏立康唑（二）藥動學特點69

排泄80-83%代謝物經(jīng)腎臟排泄代謝物也經(jīng)膽汁排出小于2%原型藥物經(jīng)腎排出消除半衰期6hr，但終末半衰期為劑量相關(guān)性，故不用于預(yù)測累積或消除血透可清除本品伏立康唑（二）藥動學特點70

伏立康唑?qū)δ钪榫蹇咕钚詮娪诜颠?、伊曲康唑和氟胞嘧啶除光滑念珠菌外，伏立康唑抗念珠菌活性大于兩性霉素B。對光滑念珠菌與兩性霉素相似對念珠菌族MIC值敏感：小于1ug/ml中敏：≥2ug/ml耐藥：≥4ug/ml對曲霉菌MIC值對臨床分離62株曲霉菌屬MIC50：0.5ug/mlMIC90：1.0ug/ml

伏立康唑（三）藥效學特點71

真菌感染治療濃度：1-5.5ug/ml除光滑念珠菌外，伏立康唑抗念珠菌活性大于兩性霉素B。對光滑念珠菌與兩性霉素相似劑量與血濃口服首日400mgq12h繼之200Mgq12h共十天。十天末Cmax2.08ug/ml34例骨髓干細胞移植200mg/次2次/日，平均血濃為2.0±1.8ug/ml，300mg組為2.5±1.9ug/ml伏立康唑（三）藥效學特點72

靜脈給藥首日6mg/kgq12h，繼之3mg/kgq.d.共十天十天末Cmax3.06ug/ml6mg/kgq12h.峰濃恒定大于3ug/ml伏立康唑（三）藥效學特點73

預(yù)測血濃與效應(yīng)關(guān)系最佳指標為AUC/MIC值為20-25時，對氟康唑敏感和耐藥菌株均有效。其相當性大于峰濃/MIC和T＞MIC，前者為R282%，后二者R263%和75%一個28例至少有一次伏立康唑血濃度測定結(jié)果顯示10/28例伏立康唑血濃＞2.05ug/ml具有正性臨床結(jié)果。余下8/18例血濃＜2.05ug/ml疾病進展或死亡。11例由于血濃＜2.0ug/ml從而增加劑量，8人死亡

治療曲霉素感染5例中3/5例血濃始終＜0.25ug/ml者3/5治療失敗伏立康唑（四）血濃與效應(yīng)關(guān)系74

血濃升高與肝功能損害、視覺障礙有正向關(guān)系一研究顯示6/22例血濃＞6ug/ml出現(xiàn)肝功能障礙或者肝衰竭另一研究顯示15/137例出現(xiàn)短暫視覺異常。上述病例分析知血清濃度從＜1至＞6ug/ml伏立康唑（五）血濃與不良反應(yīng)75

由于伏立康唑藥代動力學參數(shù)個體差異大以及血濃和毒副反應(yīng)關(guān)系，建議在重度IFIS病人中應(yīng)進行血濃監(jiān)測在組織胞漿病治療指南中建議監(jiān)測血濃治療范圍應(yīng)為2-6mg/l測定方法應(yīng)選用HPLC法伏立康唑（六）血濃監(jiān)測的臨床意義76

廣譜抗真菌三唑類藥物僅有口服混懸液劑型，無胃腸道外劑型動力學參數(shù)具體顯著個體差異血濃與所患基礎(chǔ)疾病相關(guān)應(yīng)用于難治性或其他三唑類不能耐受的病員

泊沙康唑（一）概述77

吸收口服吸收快食物影響：當與食物同服用時，吸收增加2.6-4倍。與高脂飲食同服用時（-50g脂肪）吸收增值最大程度分布蛋白結(jié)合率98%肺上皮襯液（ELF）和小泡細胞中有高度分布，ELF/血漿和小泡細胞/血漿比分別為0.598-1.08和27.3-44.3

泊沙康唑（二）動力學特點78

Vd值1774L（范圍343-3088L）高值提示體內(nèi)有廣泛血管外分布和進入各組織。大范圍值提示分布有個體差異，現(xiàn)知與基礎(chǔ)疾病有關(guān)代謝肝廣泛代謝主要為葡萄糖醛酸化，代謝物未見生物活性為CYP3A4抑制劑排泄腎13-14%主要為代謝物糞便71-77%泊沙康唑（二）動力學特點79

總清除率32L/hr（范圍21.2-76.1多計量）且與劑量相關(guān)肝損害時總清除率下降接輕、中、重分別下降18%、36%和28%消除半衰期為35hr（范圍20-66hr）

泊沙康唑（二）動力學特點80

廣譜抗真菌藥。對氟康唑、伊曲康唑耐藥念珠菌屬，及對伊曲康唑、伏立康唑和兩性霉素耐藥曲霉菌屬。體外試驗仍具有抗菌活性MIC值對念珠菌組MIC90從0.06-4ug/ml對曲霉菌屬MIC90從1ug/ml真菌感染治療藥物濃度：583-1103ng/ml

泊沙康唑（三）藥效學特點81

劑量與血濃12名志愿者采用200mg/次4次/日禁食狀態(tài)下服7天平均Cmax2300ug/ml單次服用200和400mg本品禁食狀態(tài)下平均Cmax分別為132ug/ml和121-181ug/mlAUC劑量AUC200mg4次/天132000ng.hr/ml200mg3次/天15900ng.hr/ml400Mg2次/天9093-52300ng.hr/ml

泊沙康唑（三）藥效學特點82

大量實驗性感染顯示效應(yīng)主要與AUC/MIC相關(guān)。在歐洲處方指導中提出AUC/MIC比值應(yīng)～200臨床研究顯示泊沙康唑臨床響應(yīng)率與血濃關(guān)系如下：泊沙康唑（四）血濃與效應(yīng)關(guān)系平均濃度0.134mg/l0.411-0.719mg/l1.25mg/l最大濃度0.142mg/l0.467-0.852mg/l1.48mg/l臨床響應(yīng)率24%(4/17例)＞50%(18/34例)75%(12/16例)83

暴露量和預(yù)防效應(yīng)與治療有關(guān)不良反應(yīng)包括胃腸道肝功能異常。皮疹均與升高血濃相關(guān)按照上述結(jié)果提出在采用200mg3次/日。治療二天后，給藥后3-5hr血濃應(yīng)＞0.350mg/l、在治療七天后，給藥后3-5hr血濃度＞0.700mg/l

泊沙康唑（四）血濃與效應(yīng)關(guān)系平均濃度≤0.700mg/l≥0.700mg/lIFIS發(fā)生率3.87-6.52%0-1.88%84

治療曲霉感染等時，效應(yīng)和增強藥物暴露有關(guān)。故增強藥物吸收提高血漿濃度有主要臨床意義組織胞漿病治療指南中指出由于廣泛個體間變異和潛在藥物相互作用，測定穩(wěn)態(tài)血濃是有利于治療的基于現(xiàn)有有限數(shù)據(jù)，適宜靶血清濃度Cmax應(yīng)大于1.48mg/l，平均·血清濃度應(yīng)大于1.35mg/l（治療5-7天后）泊沙康唑（五）泊沙康唑血濃測定臨床意義85

符合下列情況應(yīng)監(jiān)測血濃度治療中疾病進展合并應(yīng)用有潛在藥物相互作用藥物吸收差或依從性差時重度IFI患者測定方法：有HPLC和生物測定法。但HPLC尚是首選方法泊沙康唑（五）泊沙康唑血濃測定臨床意義86

1956年問世至今已53年當前仍是重度侵襲性真菌病主要治療藥物，包括侵襲性念珠菌病，隱球菌病，皮膚真菌感染播散性患者抗菌譜廣，具潛在殺菌活性安全性低，不良反應(yīng)發(fā)生率高*腎毒性*電介質(zhì)紊亂—低血鉀癥*貧血*輸注相關(guān)反應(yīng)發(fā)生率高為提高安全性，進行了廣泛制劑改進，各種脂質(zhì)體制劑問世二性霉素B（一）簡述87

吸收口服：錠劑僅9%肌注：不吸收分布腦脊液中藥物濃度僅為血清濃度2.5%眼房水液、胸膜液、腹膜液中藥物濃度均為血清濃度67%胎盤：穿透好，在治療結(jié)束30天后（劑量1020mg）、胎盤組織中濃度為0.2ug/ml分布半衰期：15天，分布容積4L/kg代謝：無代謝，長期存于體內(nèi)各種組織中排泄腎：40%消除半衰期：15天排泄：無論腹透及血透均不能消除本品藥代動力學特點二性霉素B（二）88

MIC值：0.5-2.0ug/ml為濃度依賴性和具有長后效應(yīng)抗真菌藥物【1,2,3】動物中實驗性念珠菌和曲霉菌侵襲性感染中提示Cmax/MIC值應(yīng)為2-4，且此比例與應(yīng)用劑型有關(guān)【2,3,4】兒科臨床應(yīng)用脂質(zhì)體二性霉素B證明當Cmax/MIC>40具有良好臨床效果（n=10）其中Cmax/MIC為67.9±17.5具有安全臨床效應(yīng)，而Cmax/MIC為40.2±13.3，僅有部分效應(yīng)P=0.021【5】[1]AndesD,InfectDisclinNorthAm2006;20:679-697[2]AndesD,StanstardT,conklinR,AntimicrobAgentschemother2001;45:922-6[3]WiedecholdNP,TamVH,chijetalAntimicrobAgentschemother2006;50:469-73[4]AndesD,SafdarN,MarchilloKetal.AntimicrobAgentschemother2006;50:674-84[5]HonyY,shawPJ,NatheEetal,AntimicrobAgentschemother2006;50:935-42二性霉素B（三）89

雖體外動物實驗性感染的治療及少量臨床資料證實暴露量和效應(yīng)關(guān)系，但由于下例原因：由于本品療效毒性和應(yīng)用劑型有關(guān)由于本品療效毒性與患者基礎(chǔ)狀態(tài)及感染病原體有關(guān),

故不主張常規(guī)監(jiān)測本品血藥濃度二性霉素B（四）血濃監(jiān)測的臨床應(yīng)用90

按照感染病原體選用劑量與給藥途徑采用靜脈給藥時，滴注時間應(yīng)按劑型而定，如用普通劑型一般應(yīng)為2-6hr，也可采用靜脈滴注為避免過敏反應(yīng)可在首次給藥前將1mg本品溶于5%，20ml糖水中10-30分鐘緩慢推注并在4hr內(nèi)每30分測量一次T.P.R及血壓按照腎功能調(diào)整給藥間隔時間*GFR>50ml/分24hr給藥一次*GFR10-50ml/分同上*GFR<10ml/分36hr臨床應(yīng)用二性霉素B（五）91

應(yīng)用多年抗真菌藥兼有抗腫瘤作用【1】單一應(yīng)用易于產(chǎn)生耐藥性【1】不良反應(yīng)發(fā)生率高，包括胃腸道血液和神經(jīng)系統(tǒng)【1】一般與二性霉素聯(lián)合應(yīng)用治療隱球菌腦膜炎【2】嚴重的或難治的念珠菌【3】或曲霉菌感染【4】血藥濃度與療效及毒性反應(yīng)具有肯定相關(guān)性簡述氟胞嘧啶（一）[1]VermesA,GuchelaarHJ,DankertJ,JAntimicrobchemother2000;46:171-9[2]BennettJE,DismukesWE,DumaRJetal.N.EngJMed.