藥理十八章課件

第十八章抗精神失常藥

Antipsychoticdrugs濰坊醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室張義軍

是由多種原因引起的精神活動障礙，表現(xiàn)為思維、情感、知覺、智能、意志和行為諸方面的障礙。包括：精神分裂癥、躁狂癥、抑郁癥和焦慮癥等。精神失常(psychiatricdisorders)

抗精神失常藥的分類

(1)抗精神病藥精神分裂癥(2)抗躁狂癥藥躁狂癥(3)抗抑郁癥藥憂郁癥(4)抗焦慮癥藥焦慮癥腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)通路中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦皮質(zhì)系統(tǒng)通路：與思維、精神、情緒和行為活動有關(guān)（抗精神病藥的作用主要是阻斷這兩條通路的D2受體實現(xiàn)的）。此外,在延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）也有D2受體,興奮該受體有催吐作用。結(jié)節(jié)-漏斗通路：與垂體前葉內(nèi)分泌機(jī)能活動有關(guān)。該部位DA受體被阻斷,可引起內(nèi)分泌機(jī)能紊亂。黑質(zhì)-紋狀體通路：與錐體外系功能活動有關(guān)，正常情況下起抑制作用和起興奮作用的膽堿能神經(jīng)處于平衡協(xié)調(diào)狀態(tài)。分類：1.吩噻嗪類：氯丙嗪2.硫雜蒽類：泰爾登3.丁酰苯類：氟哌啶醇4.其他類：五氟利多第一節(jié)抗精神病藥2.阻斷5-HT受體非典型抗精神病藥氯氮平、利培酮等可阻斷5-HT受體，氯氮平還可特異性阻斷中腦邊緣系統(tǒng)和中腦皮質(zhì)系統(tǒng)D4亞型受體，而對黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)的D2和D3受體亞型親和力小，無錐體外系反應(yīng)。[體內(nèi)過程]1.PO吸收慢而不規(guī)則，im吸收迅速2.血漿蛋白結(jié)合率為90%，腦內(nèi)濃度是血濃度的10倍3.肝臟代謝，腎臟排泄4.個體差異較大機(jī)制：阻斷腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)外側(cè)部受體，抑制特異性感覺傳入沖動沿側(cè)支向網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的傳導(dǎo)，使皮層細(xì)胞興奮性降低。

(2)抗精神病作用

氯丙嗪較大劑量用藥后，對精神分裂癥有良好療效。在不引起鎮(zhèn)靜的情況下，可迅速控制躁動，繼續(xù)用藥可使幻覺、妄想、躁狂及精神運動性興奮逐漸消失、理智恢復(fù)、情緒安定、生活自理。需6W至6個月才充分顯效，且無耐受性。（3）鎮(zhèn)吐作用作用強(qiáng)。小劑量阻斷CTZ的D2受體，大劑量直接抑制嘔吐中樞。對前庭嘔吐無效?？惯滥?。機(jī)制為抑制延髓催吐化學(xué)感受區(qū)旁的呃逆調(diào)節(jié)中樞。（4）對體溫調(diào)節(jié)的影響抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)功能減低降溫作用隨外界環(huán)境溫度而變化，低溫環(huán)境降溫，高溫環(huán)境升溫（干擾了機(jī)體的正常散熱機(jī)制）能降低發(fā)熱和正常人的體溫

2.對植物神經(jīng)系統(tǒng)的影響

(1)受體阻斷作用：抑制血管運動中樞，擴(kuò)張血管，降低血壓，翻轉(zhuǎn)腎上腺素的升壓效應(yīng)。連續(xù)用藥可產(chǎn)生耐受性，且有較多的副作用，不適合于高血壓的治療。

(2)M受體阻斷作用：較弱，大劑量可引起口干、視物模糊、便秘、尿潴留等副作用。麻醉犬血壓實驗

AD氯丙嗪ADNA[臨床應(yīng)用]1.治療精神病

(1)I型精神分裂癥，尤急性好，對II型無效。(2)躁狂癥和其它精神病伴有的興奮和妄想者有效.

I型陽性癥狀為主（幻覺、妄想）II型陰性癥狀為主（情感淡漠，主動性缺乏）2.止吐用于多種疾病及藥物引起的嘔吐及頑固性呃逆，但對前庭刺激引起的暈動病無效。[不良反應(yīng)]1.一般不良反應(yīng)

中樞抑制癥狀：嗜睡、乏力、注意力不集中等。

Ｍ受體阻斷癥狀：口干、視力模糊、心動過速、便秘等。

受體阻斷癥狀：鼻塞、直立性低血壓、反射性心動過速。

局部刺激性：深部肌注，靜注可致靜脈炎2.錐體外系反應(yīng)：帕金森綜合征（最常見）：肌張力提高、面容呆板、動作遲緩、肌肉震顫。靜坐不能：坐立不安，反復(fù)徘徊。急性肌張力障礙：強(qiáng)迫性張口、伸舌、斜頸、呼吸運動障礙、吞咽困難。原因：阻斷黑質(zhì)-紋狀體D2-R有關(guān)治療：減量或停藥，抗膽堿（安坦、東莨菪堿）治療。遲發(fā)性運動障礙又稱遲發(fā)性多動癥。表現(xiàn)為口-舌-頰三聯(lián)癥：吸吮、舔舌、咀嚼，捻丸動作，四肢舞蹈樣動作，系長期大量用藥所致，停藥后仍長期不消失，甚至惡化。5.急性中毒大劑量，可發(fā)生急性中毒，血壓下降?！窘砂Y】有癲癇史、嚴(yán)重肝功能損害、青光眼者禁用；乳腺增生癥、乳腺癌者禁用；冠心病患者慎用。泰爾登（tardan）氯普噻噸（chlorprothixene）又名氯丙硫蒽1.調(diào)整情緒、抗焦慮抗抑郁作用強(qiáng)，抗幻覺妄想比氯丙嗪弱

2.不良反應(yīng)輕，錐體外系癥狀少。[用途]

適于強(qiáng)迫狀態(tài)或焦慮抑郁情緒精神分裂癥、焦慮性神經(jīng)官能癥和更年期抑郁癥效果好

二.硫雜蒽類

氟哌啶醇(haloperidol)

[特點]1.選擇性阻斷D2樣受體，抗精神病作用、鎮(zhèn)吐作用、錐體外系反應(yīng)很強(qiáng)。

2.鎮(zhèn)靜、降壓作用弱

3.作用持續(xù)時間長(3天)[用途]

常用于各型精神分裂癥、躁狂癥，也適用于止吐、持續(xù)性呃逆三.丁酰苯類

氟哌利多(droperidol)氟哌啶1.作用同前但維持時間短.2.集鎮(zhèn)痛、安定、鎮(zhèn)吐、抗休克于一體，3.增強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥的作用

氟哌利多+芬太尼痛覺消失、精神恍惚、對環(huán)境淡漠-----神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù)4.用于小手術(shù)(清創(chuàng)、窺鏡檢查、造影)；5.麻醉前給藥、鎮(zhèn)吐、控制精神病人的攻擊行為。四.其他抗精神病藥

五氟利多（penfluridol）長效，有較強(qiáng)的抗精神病作用，適合慢性患者，對幻覺妄想療效好；錐體外系反應(yīng)多。

舒必利（sulpiride）對緊張型精神分裂癥療效好，作用快，有“藥物電休克”之稱，錐體外系反應(yīng)較少。

氯氮平（clozapine）

廣譜神經(jīng)安定藥，選擇性D4受體阻斷藥。幾乎沒有錐體外系反應(yīng)，治療精神分裂癥首選。第二節(jié)抗躁狂癥藥

躁狂抑郁癥，又稱情感性精神障礙，是一種以情感病態(tài)變化為主要癥狀的精神病。躁狂抑郁癥表現(xiàn)為躁狂或抑郁兩者之一反復(fù)發(fā)作（單相型），或兩者交替發(fā)作（雙相型）。發(fā)病原因可能與腦內(nèi)單胺類功能失衡有關(guān)，但5-HT缺乏是其共同的生化基礎(chǔ)。

抗躁狂癥藥（antimanicdrugs）主要用于治療躁狂癥，氯丙嗪、氟哌啶醇及抗癲癇藥卡馬西平對躁狂癥都有效，但典型抗躁狂藥是鋰制劑。通過抑制NA能神經(jīng)功能消除躁狂癥狀。碳酸鋰(lithiumcarbonate)抗躁狂作用治療量對正常人的精神活動影響小。對躁狂癥發(fā)作者言語、行為恢復(fù)正常。主要用于躁狂癥的治療，也可用于躁狂抑郁癥的躁狂狀態(tài)及精神分裂癥的興奮躁動狀態(tài)。僅對興奮躁動癥狀有效，并不影響其病理思維過程。顯效慢，對急性躁動癥狀，可先合用前述的抗精神病藥或卡馬西平，待碳酸鋰發(fā)揮作用后再撤去合用藥物。[作用機(jī)制]1.抑制腦內(nèi)NA和DA釋放，增加再攝取，使NA↓不影響5-HT的釋放。2.抑制腦中腺苷酸環(huán)化酶激活，使cAMP↓。3.抑制Na+、Ca2+、Mg2+的分布[體內(nèi)過程]1.PO吸收快而完全，但顯效慢。2.不與血漿蛋白結(jié)合，t1/2為18-36h3.主經(jīng)腎臟排泄，鈉鹽可加速鋰鹽排泄4.超過2mmol/L即可出現(xiàn)中毒，血濃升至1.6mmol/L時，應(yīng)立即停藥[不良反應(yīng)]鋰鹽安全范圍窄，不良反應(yīng)較多，有個體差異。1.一般反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉、倦怠、口渴2.抗甲狀腺：引起甲亢或甲低3.過量中毒：驚厥、震顫、昏迷、死亡注意：靜注NS可加速鋰鹽的排泄，定期測定鋰鹽血濃度（最適濃度0.8-1.5mmol/L，>2mmol/L中毒）是確保用藥安全的有效方法。第三節(jié)抗抑郁藥

是一類可增強(qiáng)5-HT能神經(jīng)和（或）NA能神經(jīng)功能而使精神振奮的藥物。分類：一、三環(huán)類抗抑郁藥丙咪嗪

二、NA攝取抑制藥地昔帕明三、5-HT再攝取抑制劑(SSRI)氟西汀四、其他抗抑郁藥曲唑酮抑郁癥（Depression）是神經(jīng)癥的一種。以情感低落、思維遲緩、以及言語動作減少、遲緩為典型癥狀。抑郁癥嚴(yán)重困擾患者的生活和工作，給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)，約15%的抑郁癥患者死于自殺。世界衛(wèi)生組織、世界銀行和哈佛大學(xué)的一項聯(lián)合研究表明，抑郁癥已經(jīng)成為中國疾病負(fù)擔(dān)的第二大病病。引起抑郁癥的因素包括：遺傳因素、體質(zhì)因素、中樞神經(jīng)介質(zhì)的功能及代謝異常、精神因素等。米帕明(imipramine，丙咪嗪

）[體內(nèi)過程]1.PO吸收良好，t1/2為10-20h2.廣泛分布全身，以腦、肝、心、腎較多3.在肝臟代謝腎臟排泄

一、三環(huán)類抗抑郁藥[藥理作用]1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗抑郁作用正常人：安靜、思睡、頭暈、血壓稍降，常出現(xiàn)抗膽堿能反應(yīng)。連續(xù)用藥數(shù)天后，癥狀加重，甚至出現(xiàn)注意力不集中和思維能力下降。抑郁癥患者：情緒提高，精神振奮，思維機(jī)敏、食欲改善，出現(xiàn)明顯的抗抑郁作用。起效緩慢，連續(xù)用藥2-3w后見效?！咀饔脵C(jī)制】1.抑制突觸前膜對去甲腎上腺素（NA）及5-羥色胺的再攝取，突觸間隙遞質(zhì)濃度提高。2.提高突觸后5-HT受體的反應(yīng)性，增強(qiáng)5-HT能神經(jīng)的傳導(dǎo)功能。2.植物神經(jīng)系統(tǒng)阻斷M受體，阿托品樣作用。3.心血管系統(tǒng)：

抑制多種心血管反射，使血壓下降。常引起心動過速，可能與阻斷單胺類再攝取從而引起心肌中NE濃度增高有關(guān)。[用途]1.主要用于各型抑郁癥的治療，對內(nèi)源性、反應(yīng)性及更年期抑郁癥療效較好，而對精神分裂癥的抑郁狀態(tài)療效較差。起效慢，不能作為應(yīng)急藥物應(yīng)用，對有嚴(yán)重自殺傾向者，應(yīng)加以其它有效措施防治。2.兒童遺尿癥3.焦慮和恐怖癥

【不良反應(yīng)】1.抗膽堿作用如口干、便秘、視力模糊、心悸、排尿困難，因易致尿潴留及眼內(nèi)壓升高，前列腺肥大及青光眼患者禁用。2.心血管系統(tǒng)體位性低血壓（阻斷1受體）、心律失常、心力衰竭、房室傳導(dǎo)阻滯等（奎尼丁樣作用）。用藥期間注意心律及心電圖變化。慎用于各種心血管疾病患者3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為乏力、頭暈、失眠、肌肉