雷帕霉素臨床課件

雷帕霉素（Rapamycin)簡介及國產(chǎn)雷帕霉素II期臨床研究

張玉海雷帕霉素簡介雷帕霉素的發(fā)現(xiàn)雷帕霉素（RPM）在1975年作為抗真菌抗生素由VezinaC等首先報(bào)道，是從加拿大RapaNui島上土樣中分離出的一株吸水鏈霉菌(Streptomycinhygroscopicus)產(chǎn)生的31元環(huán)的大環(huán)內(nèi)脂類抗生素，具有極強(qiáng)的抗真菌活性，隨后又報(bào)道RPM具有抗腫瘤活性。10年后發(fā)現(xiàn)了FK-506的免疫抑制特性。由于RPM與FK-506結(jié)構(gòu)相似，同屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，才發(fā)現(xiàn)其免疫抑制特性。雷帕霉素的免疫活性兩種藥物結(jié)構(gòu)相似，在發(fā)揮免疫作用前，都必須在細(xì)胞內(nèi)與FK結(jié)合蛋白（FKBP-12）形成免疫抑制復(fù)合物。其結(jié)合部位相同。雷帕霉素的作用方式FK-506—FKBP12復(fù)合物依鈣離子依賴性的方式與神經(jīng)蛋白結(jié)合，抑制其磷酸酯酶的活性，影響淋巴因子合成。RPM—FKBP12復(fù)合物干擾鈣離子依賴性通道，抑制淋巴因子調(diào)節(jié)細(xì)胞的激活；RPM對CD28信號傳導(dǎo)通路的抑制作用是獨(dú)特的。雷帕霉素的作用方式CSA、FK-506抑制活化早期的淋巴細(xì)胞G0~G1期的轉(zhuǎn)化。RPM抑制細(xì)胞增殖期T淋巴細(xì)胞G1~S期的轉(zhuǎn)化。雷帕霉素的作用方式CSA對抑制LPS誘導(dǎo)的B細(xì)胞增殖作用很小

RPM具有抑制LPS誘導(dǎo)的B細(xì)胞增殖作用因此，RPM+CSA聯(lián)合應(yīng)用可在不同細(xì)胞周期，不同信息傳導(dǎo)通路上阻斷淋巴細(xì)胞的活化和增殖，以增強(qiáng)免疫抑制作用RPM的特點(diǎn)具有抗腫瘤活性作用；常規(guī)應(yīng)用免疫抑制劑的器官移植患者，癌癥發(fā)生危險(xiǎn)比普通人群高。術(shù)后20年癌癥發(fā)生率約為35%~40%。開始尋找有抗癌作用的免疫抑制藥十分必要。RPM通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞對血管內(nèi)皮生長因子刺激的反應(yīng)，減少其生成，抑制腫瘤血管生成。實(shí)驗(yàn)證明：RPM可以抑制小鼠肝轉(zhuǎn)移瘤生長；RPM可以抑制小鼠腫瘤生長；術(shù)后癌癥發(fā)生率低于應(yīng)用CSA的患者研制單位：華北制藥集團(tuán)參加臨床研究單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬友誼醫(yī)院泌尿科解放軍總醫(yī)院泌尿外科西安交通大學(xué)第一醫(yī)院腎移植科華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院同濟(jì)醫(yī)院第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院泌尿外科治療方案實(shí)驗(yàn)組：RPM+CSA+PRED每天推薦的維持劑量為1~2mg，首次應(yīng)給予維持劑量三倍的負(fù)荷量，調(diào)整劑量并維持RPM全血谷濃度在5-15ng/ml。對照組：AZA+CSA+PRED硫唑嘌呤劑量為1-2mg/kg/日，一次服用。實(shí)驗(yàn)期間劑量最低不得低于50mg/日。結(jié)果入選病例人口學(xué)和基線統(tǒng)計(jì)資料（1）符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者172例，按隨機(jī)號納入RPM和AZA組各86例。資料表明，接受腎移植患者移植前原發(fā)疾病均以慢性腎小球腎炎為主，其年齡、性別、身高和體重?zé)o顯著性差異。供者年齡、性別、供腎的熱缺血時間和冷缺血時間及術(shù)前PRA檢測也均無顯著性差異。術(shù)前HLA檢測RPM組平均錯配數(shù)多于AZA組（p=0.025），DR位點(diǎn)錯配數(shù)無顯著性差異(p=0.268)。入選病例人口學(xué)和基線統(tǒng)計(jì)資料（2）兩組術(shù)后1-24周平均CsA全血谷濃度分別為267.70±91.00和261.66±76.15ng/ml（P>0.05），無顯著性差異。兩組術(shù)后皮質(zhì)激素用量也均無顯著性差異。第一周平均劑量分別為30.6土7.7和30.5土7.0ng/日（P=0.958）第12周平均劑量分別為14.3土6.0和14.4土4.9ng/日（P=0.932）第24周平均劑量分別為12.1土4.1和12.6土4.0ng/日（P=0.417）特征RPM組（n=86）AZA組（n=86）P值人口學(xué)特征：

性別（F/M）41/4537/490.541平均年齡（歲±SD）40.81±9.1240.36±10.900.770平均身高（cm±SD）166.07±6.20166.94±7.160.394平均體重（kg±SD）59.03±9.9359.76±9.560.624供腎者情況：

尸體，n(%)86(100)84(97.67)0.156活體相關(guān)，n(%)02

活體不相關(guān)，n(%)00

性別（F/M）3/833/831.000平均年齡（歲±SD）29.40±6.2030.17±7.620.463供腎熱缺血時間（分鐘±SD）6.01±3.116.02±2.980.980供腎冷缺血時間（分鐘±SD）798.07±327.53764.87±322.990.504

療效及安全性評價(jià)（1）急性排斥反應(yīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果表明，兩組腎移植患者術(shù)后抗急性排斥反應(yīng)具有顯著性差異，RPM組明顯優(yōu)于AZA組。

RPM組AZA組P值3個月9.30%20.93%0.0336個月9.30%22.09%0.021（8/86）（19/86）療效及安全性評價(jià)（3）移植物和患者存活率

術(shù)后6個月，兩組患者的移植物存活率和患者存活率均無顯著性差異

RPM組AZA組P值移植物存活率98.84%98.84%1.000患者存活率98.84%97.67%0.561（85/86）（84/86）療效及安全性評價(jià)（5）實(shí)驗(yàn)室檢查（1）血常規(guī)及尿常規(guī)檢查，兩組患者的血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板、尿量和尿蛋白沒有顯著性異。肝功能檢查發(fā)現(xiàn)，RPM組和AZA組的轉(zhuǎn)氨酶均比術(shù)前略有增加，但其均值都仍在正常值范圍之內(nèi)。堿性磷酸酶和血糖均在正常范圍，兩組并無顯著性差異。

療效及安全性評價(jià)（5）實(shí)驗(yàn)室檢查（2）膽固醇和甘油三酯在術(shù)后3個月和6個月時與術(shù)前相比，均有顯著性增高，且RPM組較AZA組使患者血中的膽固醇和甘油三酯升高的更加明顯（P<0.05）。AZA組的尿酸和膽紅素均值在六個月均明顯增高，且與RPM組相比統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異（P<0.05）不良事件（1）臨床不良事件在0-6個月臨床研究中，兩組所有臨床不良事件的發(fā)生率無顯著性差異

兩組中較為主要的臨床不良事件為高血壓、痤瘡、多毛癥、震顫等。不良事件（2）實(shí)驗(yàn)室不良事件兩組總的實(shí)驗(yàn)室不良事件發(fā)生率無明顯差異，不良事件發(fā)生率分別為77.9%（67例148例次）和79.1%（68例172例次），p=0.853。

AZA組主要實(shí)驗(yàn)室不良事件除了肝功能異常和高脂血癥外還有WBC減少（18.6%）、膽紅素血癥（18.6%）和高尿酸血癥(19.8%)，此三項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室不良事件的發(fā)生率顯著高于RPM組，p值分別為0.01、0.001和0.001。

退組及死亡原因RPM組各種原因退組12例AZA組各種原因退組4例

在3例死亡病例中RPM組1例死于移植腎破裂AZA組2例分別因腦出血和雙側(cè)肺感染、休克而死亡3例死亡均與研究藥物無關(guān)

結(jié)論（1）RPM是一種強(qiáng)有效的新型免疫抑制劑，2mg/d為安全的維持劑量。在小于2mg/d的情況下同樣可取得較好的免疫抑制效果。經(jīng)6個月的臨床試驗(yàn)，患者和移植物存活情況良好。RPM和CSA、Pred聯(lián)合應(yīng)用于同種異體腎移植較CSA+AZA+Pred相比，可以更有效地預(yù)防術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，兩組預(yù)防術(shù)后急性排斥反應(yīng)發(fā)生率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異。RPM與CSA、Pred聯(lián)合應(yīng)用于同種異體腎移植較CSA+AZA+Pred相比，更有利于術(shù)后移植腎功能的恢復(fù)。結(jié)論（2）RPM+CSA+Pred聯(lián)合應(yīng)用24周，血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板、尿量、尿蛋白、血糖、轉(zhuǎn)胺酶等方面均處于正常范圍。RPM+CSA+Pred聯(lián)合應(yīng)用24周，對血中膽固醇和甘油三酯的濃度增高有一定影響，必要時適當(dāng)減少RPM的用量可避免其發(fā)生。RPM+CSA+Pred聯(lián)合應(yīng)用24