胰島素、口服降糖藥課件

第三十七章胰島素及口服降糖藥1糖尿?。╠iabetesmellitus，DM）由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂癥群。由于胰島素分泌或/和作用缺陷導(dǎo)致糖代謝紊亂，以及蛋白質(zhì)和脂肪代謝異常。久病者可引起多系統(tǒng)損害，如眼、腎、神經(jīng)、血管等慢性進(jìn)行性病變。嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)急性代謝紊亂，如糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等。2患病率高

1980年我國(guó)糖尿病患病率為0.67%，1994年達(dá)2.51%，1996年3.6%。我國(guó)患病總?cè)藬?shù)僅次于印度，具全世界第二位，約5000萬。危害大

久病可發(fā)生各種慢性并發(fā)癥，尤其是眼、腎、血管病變，是導(dǎo)致病人殘疾和死亡的主要原因。認(rèn)識(shí)不足

早期病人無癥狀，不易引起重視，社會(huì)上各種宣傳混亂。治療不達(dá)標(biāo)

多數(shù)病人治療未達(dá)到要求。3

胰島素依賴型糖尿病非胰島素依賴型糖尿病一、主要條件

血漿胰島素明顯減少輕度減少，正?；蚱咭葝u素釋放試驗(yàn)反應(yīng)低下或無反應(yīng)呈延遲反應(yīng)抗胰島素現(xiàn)象偶見，與抗體有關(guān)經(jīng)常，與胰島素受體或受體后缺陷有關(guān)二、次要條件

發(fā)病年齡多＜30歲多＞40歲病情急，重慢，輕體重多消瘦多肥胖發(fā)病率約0.2％約2.0%酮癥常見罕見合并癥以感染和代謝紊亂為主以慢性合并癥為主血抗胰島細(xì)胞抗體多陽性多陰性口服降血糖藥經(jīng)常無效多有效胰島素治療均需要僅約25％病人需要胰島素依賴型與非胰島素依賴型糖尿病的鑒別

5綜合治療糖尿病教育飲食治療運(yùn)動(dòng)治療藥物治療自我監(jiān)測(cè)血糖6

血糖的來源與去路

來源

去路食物糖類肝糖原非糖類物質(zhì)血糖3.9-6.1mmol?L-1吸收分解糖異生合成分解8.3-9.4mmol·L-1轉(zhuǎn)化糖原氧化供能其他糖及非糖物尿糖7一、胰島素胰島素：insulinβ細(xì)胞分泌、為51個(gè)AA的小分子蛋白質(zhì)A、B鏈，二硫鍵相連810蛋白代謝：促進(jìn)組織細(xì)胞對(duì)氨基酸的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成；抑制蛋白質(zhì)的分解。加快心率，加強(qiáng)心收縮力，減少腎血流12胰島素+α亞基——→激活酪氨酸蛋白激酶（TPK）——→催化自身受體及胞內(nèi)其它蛋白酪氨酸殘基磷酸化——→啟動(dòng)磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)。14（四）臨床應(yīng)用1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊類型糖尿病對(duì)合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達(dá)標(biāo)的患者嚴(yán)重并發(fā)癥或伴發(fā)癥、圍手術(shù)期及感染應(yīng)激等對(duì)難以分型的消瘦患者，均可使用胰島素治療15（五）不良反應(yīng)過敏低血糖胰島素抵抗脂肪萎縮：注射部位16常用口服抗糖尿病藥物的分類促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌胰島素的制劑：磺酰脲類降糖藥（SUs）

餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈、那格列奈）促進(jìn)外周組織增加葡萄糖利用的藥物:

雙胍類（二甲雙胍）抑制腸道葡萄糖吸收的藥物:α-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（TZDs）：

噻唑烷二酮類17胰島素促泌劑

通過作用于胰島B細(xì)胞膜受體，促使胰島素釋放，從而產(chǎn)生降糖效果磺酰脲類臨床使用已有數(shù)十年的歷史，種類較多。SU是目前臨床上用于治療2型糖尿病的主要藥物之一。餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑新型降糖藥----那格列奈、瑞格列奈18（一）藥理作用1.降血糖：對(duì)正常人、胰島功能尚存者（有功能β細(xì)胞數(shù)大于30%）有作用2.抗利尿：促進(jìn)抗利尿激素的分泌格列本脲、氯磺丙脲3.影響凝血20藥理作用和作用機(jī)制：胰島βC上有磺脲受體D+R→DR→阻滯ATP敏感鉀通道，阻止鉀外流→膜去極化→鈣通道開放→鈣內(nèi)流↑→觸發(fā)胞吐作用，↑胰島素釋放磺酰脲類21（三）臨床應(yīng)用1.飲食、運(yùn)動(dòng)治療不能控制，且胰島功能尚存者的2型糖尿?。?.尿崩癥：氯磺丙脲。氯磺丙脲能促進(jìn)抗利尿素釋放23（四）不良反應(yīng)1.消化道反應(yīng)2.黃疸、肝損害（尤氯磺丙脲）3.偶見骨髓抑制4.低血糖（尤氯磺丙脲），新型藥少見24三、餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑

Repaglinide(瑞格列奈)

Nateglinide(那格列奈)26作用機(jī)制

與SU類似，作用位點(diǎn)也是胰島β細(xì)胞膜的特異性受體，促使與受體偶聯(lián)的ＡＴＰ敏感的鉀離子（Ｋ+ＡＴＰ）通道關(guān)閉，刺激胰腺β細(xì)胞釋放胰島素與SUR1的結(jié)合部位與SU不同，結(jié)合和解離速度更快、作用時(shí)間更短，藥物吸收速度更快恢復(fù)餐后早期胰島素分泌時(shí)相的作用更顯著、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、發(fā)生低血糖的機(jī)會(huì)更低。27適應(yīng)癥

正常體重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高為主者；不能使用二甲雙胍或胰島素增敏劑的肥胖或超重患者；不能固定進(jìn)食時(shí)間的患者。28副作用

耐受性良好，對(duì)血脂代謝無不良影響；僅少數(shù)患者有輕度的副作用，頭昏、頭痛、上呼吸道感染、乏力、震顫、食欲增加，低血糖?？稍黾芋w重；低血糖發(fā)生率較SU低，且多在白天發(fā)生，而SU則趨于晚上發(fā)生。30四、雙胍類苯乙雙胍（降糖靈）二甲雙胍（降糖片）丁雙胍31（一）藥理作用降血糖：對(duì)正常人不明顯，但顯著降低糖尿病人血糖。

32作用機(jī)制

改善周圍組織（骨骼肌、脂肪組織）對(duì)胰島素的敏感性，增加對(duì)葡萄糖的攝取和利用；改善肝臟對(duì)胰島素的抵抗，抑制糖異生，抑制過多的內(nèi)源性肝葡萄糖生成。減輕體重：可減少內(nèi)臟和體內(nèi)總的脂肪含量，主要是抑制食欲、減少能量攝取的結(jié)果其他：增加腸道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延緩葡萄糖的吸收、改善血脂異常

33（二）體內(nèi)過程口服吸收；血漿蛋白結(jié)合率20%；肝內(nèi)代謝，1/3經(jīng)尿原形排泄；T1/2約3h34（三）應(yīng)用

主要用于輕、中型、肥胖型、單用飲食控制無效的糖尿病。（四）不良反應(yīng)

高于磺酰脲類，有胃腸道反應(yīng)，嚴(yán)重不良反應(yīng)為酮尿或乳酸性酸血癥。35五、α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖藥理作用：

腸內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性抑制α-葡萄糖苷酶，阻止1,4-糖苷鍵水解，使葡萄糖產(chǎn)生、吸收減慢，血糖峰值降低。應(yīng)用：輕、中型NIDDM。不良反應(yīng)：碳水化合物腸內(nèi)滯留，酵解產(chǎn)氣，腹泄。36六、胰島素增敏藥噻唑烷酮類藥物羅格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、曲格列酮及恩格列酮等主要特點(diǎn)：增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，因此又稱為胰島素增敏劑。

藥理作用1.改善胰島素抵抗、降低高血糖；2.改善脂肪代謝紊亂；3