耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的原因及其危害課件

第三節(jié)耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的原因及其危害第三章結(jié)核病管理及最新進(jìn)展貴州省疾控中心結(jié)核病防治研究所

潘建敏第一講本講內(nèi)容導(dǎo)航國際現(xiàn)狀西太區(qū)結(jié)核病耐藥概況國內(nèi)現(xiàn)狀不合理的治療方案藥物供應(yīng)、質(zhì)量病人不合理的用藥總述目前被確診的結(jié)核病、除感染結(jié)核分枝桿菌的耐藥菌而成為原發(fā)耐藥結(jié)核病患者以外，及時(shí)接受正規(guī)治療可以治愈結(jié)核病治療中，首診醫(yī)生的宣教必不可少，需要傳授給患者結(jié)核病的有關(guān)知識，藥物的服用方法，治療的療程部分患者在經(jīng)歷了好轉(zhuǎn)、惡化反復(fù)交替，長期不愈的診療過程后、最終成為耐藥或耐多藥結(jié)核病，經(jīng)過長年的治療反而出現(xiàn)耐藥、耐多藥現(xiàn)象耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的原因因素“耐藥”是自覺或不自覺的人為因素所致耐藥、耐多藥或嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病的根本原因是抗結(jié)核治療不規(guī)范耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的原因因素患者在確診為結(jié)核病后沒到結(jié)核病專業(yè)機(jī)構(gòu)或正規(guī)結(jié)核病醫(yī)院接受治療；或就診機(jī)構(gòu)的醫(yī)生采用了錯(cuò)誤的治療方針和治療理念制定的化療方案不合理就是最突出的問題、其中藥物聯(lián)合不合理的情況最多耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的原因因素用藥劑量不足、服藥方法不當(dāng)也是造成耐藥的重要原因，醫(yī)生或患者都可能因懼怕藥物不良反應(yīng)而長期采用低劑量或錯(cuò)誤劑量的藥物治療，導(dǎo)致治療失敗耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的原因患者多數(shù)情況拒絕隨診耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的原因1忽視自己病情未察覺藥物不良反應(yīng)，因此得不到及時(shí)處理而加重2因客觀條件限制間斷用藥而得不到及時(shí)糾正科學(xué)保障國際公認(rèn)并在我國推行的DOT（直接面視下治療）管理是最有效、最經(jīng)濟(jì)的結(jié)核病控制手段，部分地區(qū)并未嚴(yán)格推行DOT管理，患者的管理處于松散狀態(tài)或患者不依從這種管理、也必然導(dǎo)致療程不足、用藥不規(guī)則耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的原因直接的原因

個(gè)別地區(qū)抗結(jié)核藥物供應(yīng)不足，種類不全，質(zhì)量不佳以及患者的經(jīng)濟(jì)困難耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的原因治療困難主要是缺乏新藥，敏感藥病情加重治療愈發(fā)困難，即使科學(xué)選用以二線抗結(jié)核藥為主的長療程方案，仍有部分病人不能治愈耐藥結(jié)核病的危害耐藥結(jié)核病的危害加速結(jié)核病死亡進(jìn)程因素由于耐藥結(jié)核病病程遷延不愈，傳染性增強(qiáng)，傳染期必然延長，對健康人群造成嚴(yán)重威脅，特別是隨著HIV/AIDS在人群中的蔓延，增加了感染結(jié)核分枝桿菌和耐藥結(jié)核分枝桿菌的機(jī)會，隨時(shí)存在耐藥結(jié)核病在這種人群中的爆發(fā)流行的危險(xiǎn)醫(yī)療負(fù)擔(dān)十分沉重耐藥結(jié)核病難以治愈，其治療費(fèi)用大大增加，耐藥結(jié)核病的治療費(fèi)用比一般結(jié)核病要高100倍耐藥結(jié)核病的危害重大影響耐藥結(jié)核病長久得不到治愈直接影響我國社會的穩(wěn)定和經(jīng)濟(jì)的持續(xù)發(fā)展，生產(chǎn)受損、家庭生活受到威脅如耐藥、耐多藥結(jié)核病控制不利，將嚴(yán)重威脅結(jié)核病控制規(guī)劃實(shí)施，影響結(jié)核病防治終期目標(biāo)和聯(lián)合國千年發(fā)展目標(biāo)實(shí)現(xiàn)耐藥結(jié)核病的危害耐藥結(jié)核病的相關(guān)定義判斷結(jié)核病患者耐藥，需要通過實(shí)驗(yàn)室藥物敏感試驗(yàn)證實(shí)體外對一種或多種抗結(jié)核藥物耐藥一線抗結(jié)核藥物異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素等二線抗結(jié)核藥物注射用氟喹諾酮類、口服抑菌類等

3耐多藥（MDR－TB）：結(jié)核病患者感染的結(jié)核桿菌體外被證實(shí)至少對異煙肼、利福平耐藥4嚴(yán)重耐多藥（XDR－TB）：結(jié)核病患者感染的結(jié)核桿菌體外被證實(shí)除了至少對兩種主要一線抗結(jié)核藥物異煙肼、利福平耐藥外，還對任何氟喹諾酮類抗生素（如：氧氟沙星）產(chǎn)生耐藥，以及三種二線抗結(jié)核注射藥物（如：卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素等）中的至少一種耐藥耐藥結(jié)核病的相關(guān)定義結(jié)核病患者耐藥分為以下四種世界衛(wèi)生組織在網(wǎng)站上發(fā)出警示較耐多藥結(jié)核更為嚴(yán)重的超級耐藥結(jié)核已出現(xiàn)，它不僅對抗結(jié)核一線藥物異煙肼、利福平具有耐藥性，而且對抗結(jié)核二線藥物也具有耐藥性，目前所有抗結(jié)核藥物都難以治療這種結(jié)核病耐藥結(jié)核病的相關(guān)定義1超級耐藥結(jié)核是耐多藥結(jié)核中更為嚴(yán)重的一種，即不僅對抗結(jié)核一線藥物、而且對6種主要二線抗結(jié)核藥物中的至少3種也耐藥

2美國CDC與世界衛(wèi)生組織合作進(jìn)行的一項(xiàng)對全球結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)菌株調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2000～2004年17690例菌株中，有20％為耐多藥結(jié)核，其中2％為超級耐藥結(jié)核

耐藥結(jié)核病的相關(guān)定義關(guān)于超級耐藥結(jié)核目前國際上對二線抗結(jié)核藥物耐藥檢測尚未建立規(guī)范化方法與標(biāo)準(zhǔn)，世界各國結(jié)核病人對二線抗結(jié)核藥物耐藥狀況很難具體評判，而且世界各國二線抗結(jié)核藥物使用種類也不相同耐藥結(jié)核病的相關(guān)定義關(guān)于超級耐藥結(jié)核我國所開展的抗結(jié)核藥物耐藥調(diào)查，主要針對一線藥物依據(jù)數(shù)十年結(jié)核病臨床診治實(shí)踐，專家認(rèn)為超級耐藥結(jié)核在我國已存在，但在我國耐多藥結(jié)核中所占比重尚不清楚耐藥結(jié)核病的相關(guān)定義我國目前有13個(gè)省區(qū)陸續(xù)加入全球結(jié)核病耐藥性監(jiān)測項(xiàng)目，其中8個(gè)省完成全部監(jiān)測工作初始耐多藥最低為2.1％最高為10.8％獲得性耐多藥最低為15.7％最高為36.8％初始耐藥最低為14.8％最高為35.7％獲得性耐藥最低為33.7％最高為66％我國耐藥結(jié)核流行情況監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示（8個(gè)省區(qū)）監(jiān)測結(jié)果(8省)提示我國結(jié)核桿菌耐藥總特點(diǎn)耐藥率高新病人耐藥率高耐藥種類多耐多藥率高我國耐藥結(jié)核流行情況耐藥結(jié)核是人為所致耐藥結(jié)核非“變異結(jié)核病”,乃人為所致自然界中存在的結(jié)核桿菌含有極少量耐藥菌，由染色體的自發(fā)突變而導(dǎo)致對某一種抗結(jié)核藥耐藥的發(fā)生，其概率極低聯(lián)合使用3種有效的抗結(jié)核藥物時(shí)，發(fā)生抗結(jié)核藥物耐藥的機(jī)率微乎其微不合理用藥、治療管理不善、藥物供應(yīng)不足與質(zhì)量不佳以及間斷用藥等，均是產(chǎn)生耐藥結(jié)核病例的重要原因注意事項(xiàng)超級耐藥結(jié)核的出現(xiàn)再度提示臨床醫(yī)生，一定要規(guī)范使用抗結(jié)核一線藥物一定要慎重合理使用抗結(jié)核二線藥物（做藥敏）務(wù)必嚴(yán)格遵從醫(yī)囑，堅(jiān)持規(guī)則服藥直至徹底治愈耐藥結(jié)核是人為所致傳染性問題嚴(yán)重流行病學(xué)資料證實(shí)，一個(gè)傳染性肺結(jié)核病人，一生中可以傳染15～20個(gè)健康人一個(gè)耐藥肺結(jié)核病人所造成的傳染，可使新被感染而發(fā)病的人，從一開始就是耐藥結(jié)核病患者耐藥結(jié)核的不良影響經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)嚴(yán)重結(jié)核病人的治療費(fèi)用每人僅需要150～200元，而耐多藥結(jié)核病人的治療費(fèi)用，每人需要1.5萬元至3萬元以上結(jié)核病人因不能支付醫(yī)藥花費(fèi)而中斷治療者，在臨床上比較常見耐藥結(jié)核的不良影響國際現(xiàn)狀世界衛(wèi)生組織與國際防癆及肺部疾病聯(lián)合會最新調(diào)查在新病人中，100個(gè)結(jié)核病人中有10個(gè)至少對一種藥物耐藥，至少有1個(gè)為耐多藥結(jié)核病人復(fù)治病人中（即以往接受抗結(jié)核治療超過1個(gè)月），100個(gè)結(jié)核病人中近20個(gè)至少對一種藥物耐藥，7個(gè)為耐多藥結(jié)核病人據(jù)估計(jì)，全球每年新出現(xiàn)耐多藥結(jié)核病人30～60萬國際現(xiàn)狀2復(fù)治病人：18.4%的病人至少對一種抗結(jié)核藥物耐藥，MDR-TB耐藥率7.0%3WHO估計(jì)每年新出現(xiàn)30～60萬MDR-TB病人，可能現(xiàn)有100萬病人1新病人：10.2%的病人至少對一種抗結(jié)核藥物耐藥，MDR-TB耐藥率1.1%西太區(qū)結(jié)核病耐藥概況年份調(diào)查例數(shù)異煙肼耐藥(%)任意耐藥(%)耐多藥(%)柬埔寨20016384.710.30河南省200112223.329.97.8香港200134702.310.20.8湖北省19998593.717.52.1遼寧省19998185.442.110.4日本19971374210.30.9蒙古19994054.429.41新西蘭20012724.411.40新加坡20018231.650.5國內(nèi)現(xiàn)狀我國“耐多藥結(jié)核病（MDR）”疫情嚴(yán)峻，患者人數(shù)占世界總數(shù)的三分之一“超級耐藥結(jié)核病(XDR)”在我國實(shí)際已經(jīng)存在，目前這種病人幾乎無藥可治對耐藥結(jié)核病的威脅，必須引起高度重視國內(nèi)現(xiàn)狀我國是全球22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，耐藥結(jié)核病疫情嚴(yán)峻根據(jù)我國第四次全國結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查顯示近1/3結(jié)核病人為耐藥病人1/10以上病人為耐多藥結(jié)核據(jù)此估計(jì)，我國每年新產(chǎn)生的耐多藥結(jié)核病人將超過10萬世界衛(wèi)生組織估計(jì)全球1/4的耐多藥結(jié)核病人在中國

WHO估計(jì)國內(nèi)現(xiàn)狀1/7結(jié)核病人在中國?。。?/4耐多藥結(jié)核病人在中國?。?！

2000年數(shù)據(jù)顯示合計(jì)(%)新病人(%)復(fù)治病人(%)耐藥27.818.646.5MDR10.77.617.1國內(nèi)現(xiàn)狀

第二講本講內(nèi)容導(dǎo)航超級耐藥結(jié)核病現(xiàn)身嚴(yán)峻形勢耐多藥結(jié)核病威脅耐多藥結(jié)核菌的控制嚴(yán)重耐藥結(jié)核耐多藥結(jié)核病的新策略DOTS－Plus遠(yuǎn)景超級耐藥結(jié)核病現(xiàn)身超級耐藥結(jié)核病近年來結(jié)核菌產(chǎn)生耐藥性情況越來越嚴(yán)重異煙肼和利福平是抗結(jié)核藥物中最為有效的藥物，被稱為抗結(jié)核一線藥物結(jié)核病人排出的結(jié)核桿菌對任何一種抗結(jié)核藥物具有耐藥性，即為耐藥結(jié)核若對異煙肼、利福平同時(shí)發(fā)生耐藥，即為耐多藥結(jié)核超級耐藥結(jié)核病超級耐藥結(jié)核是耐多藥結(jié)核中更為嚴(yán)重的一種，即不僅對抗結(jié)核一線藥物、而且對6種主要二線抗結(jié)核藥物中的至少3種也耐藥超級耐藥結(jié)核病現(xiàn)身衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)數(shù)字與2004年同期相比，2005年我國結(jié)核病報(bào)告發(fā)病率上升29%，但死亡人數(shù)卻上升了365%”嚴(yán)峻形勢我國是世界上耐藥結(jié)核最嚴(yán)重地區(qū)之一，已經(jīng)完成的8省區(qū)“全球結(jié)核病耐藥性監(jiān)測項(xiàng)目”的監(jiān)測結(jié)果顯示，我國初始耐藥最低為14.8％，最高為35.7％；獲得性耐藥最低為33.7％，最高為66％可能升級為新的不治之癥結(jié)核桿菌耐藥總的特點(diǎn)是耐藥率高、新病人耐藥率高、耐藥種類多、耐多藥率高

嚴(yán)峻形勢嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題一些治療措施對耐藥結(jié)核菌引起的感染無效，從而導(dǎo)致病程延長并增加死亡的危險(xiǎn)性；治療失敗同樣也會導(dǎo)致長時(shí)期的傳染性，因此增加了生活在社區(qū)范圍內(nèi)被感染者的數(shù)量，擴(kuò)大耐藥性傳播的機(jī)會并使總體人群暴露于耐藥結(jié)核菌株引起感染的危險(xiǎn)之中嚴(yán)峻形勢嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題耐藥結(jié)核病治療費(fèi)用高，療效差，易久治不愈而成為慢性傳染源，進(jìn)而造成耐藥結(jié)核菌的播散和流行，對病人和整個(gè)社會都造成嚴(yán)重危害嚴(yán)峻形勢耐多藥結(jié)核病威脅1耐藥結(jié)核病是指結(jié)核病人體內(nèi)的結(jié)核菌（即引起結(jié)核病的病原菌）對一種一線抗結(jié)核藥物（即異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺以及鏈霉素）發(fā)生耐藥2耐多藥結(jié)核病是指至少對異煙肼和利福平耐藥3由于異煙肼和利福平對結(jié)核菌的殺傷作用最強(qiáng)，因此，耐多藥結(jié)核病是一種更為嚴(yán)重的結(jié)核病耐藥類型耐多藥結(jié)核病威脅人們發(fā)現(xiàn)，耐多藥結(jié)核病威脅已近在眼前1992年6月，美國疾控中心同時(shí)發(fā)表了三篇有關(guān)耐多藥結(jié)核病的文章1普通結(jié)核病人，診斷僅需3個(gè)痰標(biāo)本，至多再需要一張胸部X線片，2～3天即可作出診斷而耐多藥結(jié)核病診斷完全依賴實(shí)驗(yàn)室2判斷結(jié)核病人是否是耐多藥結(jié)核病，痰涂片后需繼續(xù)做痰培養(yǎng)，痰培養(yǎng)陽性后還需做藥物敏感試驗(yàn)，總時(shí)間需2～3個(gè)月且培養(yǎng)和藥物敏感試驗(yàn)均需特殊設(shè)備3普通結(jié)核病人，治療周期為6個(gè)月，耐多藥結(jié)核病人治療周期18～24個(gè)月，甚至36個(gè)月，是普通結(jié)核病人的3～6倍耐多藥結(jié)核病威脅診斷復(fù)雜1治療藥物多，不良反應(yīng)發(fā)生率高2治療普通結(jié)核病人的一線藥物約為4～5種，不良反應(yīng)率不高3而耐多藥結(jié)核病人治療藥物至少5～6種，且是不良反應(yīng)率較高的二線抗結(jié)核藥物，如卷曲霉素，環(huán)絲氨酸，丙硫異煙胺等耐多藥結(jié)核病威脅1目前，普通結(jié)核病人治愈率多在85％以上，我國已超過90％耐多藥結(jié)核病威脅治愈率低2耐多藥結(jié)核病人最高的治愈率只有50～60％左右，現(xiàn)有條件下將有一半的耐多藥結(jié)核病人無法得到治愈耐多藥結(jié)核病威脅藥品費(fèi)用昂貴據(jù)估計(jì)，我國一名普通結(jié)核病人6個(gè)月治療藥品總費(fèi)用在150元左右，而一名耐多藥結(jié)核病人24個(gè)月治療藥品總費(fèi)用接近2萬元，是普通結(jié)核病人的130倍若加上各項(xiàng)檢查、培訓(xùn)等費(fèi)用，則將超過200倍治療藥物資源有限公認(rèn)的治療耐多藥結(jié)核病有效藥物均是我們現(xiàn)在或以前使用過的藥物在選擇病人治療方案時(shí)經(jīng)常遇到難以選擇的尷尬作為最有效的口服二線藥物之一，氟喹諾酮類藥物在許多地區(qū)被無限制的濫用，如果不有效控制，不久對付耐多藥結(jié)核病的有效武器也會失靈耐多藥結(jié)核病威脅嚴(yán)重耐多結(jié)核?。╔DR）的出現(xiàn)2006年起，一種更為嚴(yán)重的結(jié)核?。╔DR，即嚴(yán)重耐多結(jié)核?。┍惶岢觯丛谀彤悷熾乱约袄Ｆ交A(chǔ)上，對兩種最主要的二線抗結(jié)核藥物－注射劑以及氟喹諾酮類藥物也耐藥據(jù)調(diào)查，XDR占耐多藥結(jié)核病的1/10XDR的治療基本上已是無高效藥物可選HIV合并耐多藥結(jié)核病的出現(xiàn)耐多藥結(jié)核病威脅耐多藥結(jié)核菌的控制耐多藥結(jié)核病的診斷治療如此困難，其威脅如此之大，我們能夠控制它嗎？作為一種疾病，要真正控制需要許多因素

耐多藥結(jié)核病的控制現(xiàn)階段，要控制耐多藥結(jié)核病，需全社會的動(dòng)員與參與，包括從源頭上預(yù)防耐多藥結(jié)核病的產(chǎn)生，積極治療現(xiàn)有耐多藥結(jié)核病人等多項(xiàng)有效措施

我國已開始制定全國耐藥結(jié)核病防治規(guī)劃2007～2008年，衛(wèi)生部將開展全國耐藥結(jié)核病基線調(diào)查，了解我國耐藥結(jié)核病基線信息，為制定全國耐藥策略提供參考我國已經(jīng)開始實(shí)施第五輪全球基金耐多藥結(jié)核病項(xiàng)目，在6個(gè)省進(jìn)行耐多藥防治試點(diǎn)即將進(jìn)行的第七輪全球基金申請中，耐多藥結(jié)核病也將作為重要內(nèi)容耐多藥結(jié)核菌的控制嚴(yán)重耐藥結(jié)核結(jié)核通常可采用四種標(biāo)準(zhǔn)或一線抗結(jié)核藥物的療程進(jìn)行治療，如果這些藥物被濫用或管理不當(dāng)，則可發(fā)展為耐多藥結(jié)核（MDR-TB）用二線藥物治療耐多藥結(jié)核所需時(shí)間更長，更加昂貴，并且產(chǎn)生更多副作用，在二線藥物也被濫用或管理不當(dāng)并因此也變得無效時(shí)，可發(fā)展為嚴(yán)重耐藥結(jié)核嚴(yán)重耐藥結(jié)核（XDR-TB）耐多藥結(jié)核病的新策略1999年開始，世界衛(wèi)生組織開始推行針對耐多藥結(jié)核病的新策略（DOTS－Plus策略），包括政府承諾、診斷、治療、藥品管理以及登記報(bào)告等五方面，同時(shí)在全球30多個(gè)國家進(jìn)行耐多藥結(jié)核病防治工作

DOTS－Plus策略迄今為止，已治療1萬多名耐多藥結(jié)核病人，取得較高的治愈率，世界衛(wèi)生組織新的遏制結(jié)核病策略也將耐藥結(jié)核病作為重要方面，并提出了具體工作指標(biāo)耐多藥結(jié)核病的新策略DOTS-Plus

在DOTS基礎(chǔ)上，預(yù)防或減少M(fèi)DR-TB進(jìn)一步