放射性核素治療胃腸胰神經(jīng)內分泌腫瘤：實踐與經(jīng)驗

放射性核素治療胃腸胰神經(jīng)內分泌腫瘤：實踐與經(jīng)驗神經(jīng)內分泌腫瘤(NENs)是起源于神經(jīng)內分泌細胞的腫瘤，以胃腸胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤（GEP-NEN）最為常見。大多數(shù)GEP-NEN為無功能性，功能性GEP-NEN因可分泌不同生理激素而表現(xiàn)為特異性的綜合征[1]。目前，GEP-NEN的治療目標主要為緩解患者癥狀、抑制腫瘤生長和疾病擴散，通常用手術或生長抑素類似物如奧曲肽治療。對高表達生長抑素受體(SSTR)且無法接受手術治療的GEP-NEN患者，國際原子能機構、歐洲核醫(yī)學協(xié)會和美國核醫(yī)學與分子影像學會聯(lián)合建議[2]，可使用多肽受體放射性核素療法(PRRT)進行治療[3]。2018年，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準177Lu-DOTATATE用于治療GEP-NEN，此后該療法在越來越多的國家和地區(qū)開展，但其具體治療方案尚無統(tǒng)一標準[4]。本文對西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院開展177Lu-DOTATATE治療GEP-NEN臨床科研以來，在治療、常見不良反應預防、心理干預、放射治療等方面的實踐與經(jīng)驗進行闡述，以期為臨床診療提供借鑒。1治療要點1.1患者選擇文獻報道，與單純使用奧曲肽相比，接受177Lu-DOTATATE治療的GEP-NEN患者進展或死亡風險降低了79%，總緩解率由3%提高至18%[5-6]。PRRT治療反應良好且長期效果顯著，但在某些情況下，特別是在G3或更高級別NEN如神經(jīng)內分泌癌患者中，SSTR往往低表達或不表達，使PRRT的應用受限[7]。采用177Lu-DOTATATE治療的患者需滿足如下條件：（1）組織病理學檢查結果確診為GEP-NEN；（2）SSTR顯像如111In-奧曲肽顯像、68Ga-DOTATATEPET/CT確認GEP-NEN細胞表面SSTR高表達；（3）無法行手術切除、常規(guī)治療無效、患者不能耐受或拒絕常規(guī)治療；（4）肝、腎功能和骨髓造血功能正常，具體要求：白細胞計數(shù)≥2.0×109/L，血紅蛋白≥80g/L，中性粒細胞絕對計數(shù)≤1000，腎小球濾過率＞40mL/（min·1.73m2），血清肌酐＜188μmol/L，血清白蛋白＞30g/L，總膽紅素≤3倍正常值上限；（5）預期壽命大于3個月。同時，由于177Lu是半衰期為6.7d的放射性核素，治療過程中會對人體產生一定影響，因此妊娠期婦女、嚴重急性伴發(fā)性疾病、無法控制的精神障礙為177Lu-DOTATATE的治療禁忌證，哺乳期患者、嚴重肝腎及骨髓功能受損為相對禁忌證[8]。1.2治療前準備為提高177Lu-DOTATATE受體結合的有效性，患者需在治療前4～6周停止注射醋酸奧曲肽微球（善龍）、蘭瑞肽等長效生長抑素，避免在177Lu-DOTA-TATE輸注前后24h內使用短效奧曲肽[9]。為降低對肝臟和骨髓的影響，應在治療前4周評估血常規(guī)和血生化指標，治療前1周再次評估?？赏ㄟ^腎動態(tài)顯像、肌酐和尿素氮實驗室檢測或計算肌酐清除率確定腎臟處理和排泄藥物的能力。有腎積水者應在治療前盡可能糾正腎積水。輸液前患者需排空膀胱，對于尿失禁患者，應放置導尿管。1.3治療過程在患者左右臂分別建立靜脈留置針通路，作為輸液和177Lu-DOTATATE藥物泵入通道。首先為患者緩慢靜脈滴注2L氨基酸(25g賴氨酸和精氨酸)，連續(xù)滴注約4h。輸注氨基酸約30min后，將177Lu-DOTATATE從患者另一靜脈留置針通路泵入，不同機構給藥量和給藥時間尚不一致，但大多為30～100mL，30min內泵完。泵入完成后，再用250～500mL生理鹽水沖洗靜脈泵管路。少數(shù)患者可能出現(xiàn)輕度惡心和嘔吐，多與氨基酸輸注有關，停藥后可緩解。治療前1h可預防性給予止吐劑(如昂丹司瓊8mg)和/或皮質類固醇(地塞米松4mg)。對于癥狀緩解不明顯者，可間隔4h再次給予止吐劑。需注意的是，氨基酸輸注可造成代謝性酸中毒或電解質不平衡（如高鉀血癥和高鈉血癥），心功能不全者應選擇氨基酸含量較低的配方，避免容量過大造成急性心功能不全。此外，患者治療時需進行心電監(jiān)護，嚴密觀察生命體征變化。治療后，根據(jù)177Lu-DOTATATE排泄規(guī)律及輻射法規(guī)要求，患者仍需在核素治療病房留觀1~3d，以達到1m遠距離低于25μSv/h的釋放標準并減少對環(huán)境及其家人的輻射劑量[10]。住院留觀期間，應視頻觀察和電話了解患者病情變化，及時進行處理。指導患者清淡易消化飲食，同時管理好患者的體液及排泄物，避免放射性污染。出院當日行全身單光子發(fā)射計算機斷層成像(SPECT)，選擇中能通用平行孔準直器，根據(jù)177Lu物理特性設置113KeV和208KeV兩個能量峰值，以評估藥物在體內的分布，并預測對PRRT的反應[11]。正常情況下，177Lu-DOTATATE治療周期為3～5次，兩次治療間隔4～12周。2常見不良反應及對策2.1腎功能損害177Lu-DOTATATE治療最常見的不良反應為腎毒性，常表現(xiàn)為腎功能減退，約30%的患者可發(fā)生1～2級腎損害，因此腎臟是影響治療的劑量限制性器官。氨基酸可競爭性抑制放射性藥物在近端腎小管的重吸收，必要時可聯(lián)合應用氨基酸，以減少對腎臟的輻射劑量和腎毒性[12]。在177Lu-DOTATATE使用前、中、后，應確保氨基酸足量、通暢地輸注入患者體內。此外，在病房內應放置移動輸液架，鼓勵患者多飲水、多排尿，對行動不便及尿失禁患者可留置尿管。2.2骨髓抑制骨髓抑制亦是177Lu-DOTATATE治療常見的不良反應，通常發(fā)生在治療后4～8周，一般由骨髓受到輻射所致。貧血、3～4級中性粒細胞減少、淋巴細胞減少和血小板減少均有可能發(fā)生，發(fā)生率分別為81%、1%、9%、2%，大多指標僅輕微降低，77%的患者在3個月后可恢復正常，仍有3%～4%的患者可能出現(xiàn)不可逆骨髓毒性[13]。對于血液學指標異常的患者，可請血液科會診，一般情況下：（1）重度骨髓抑制可在PRRT后給予濃縮紅細胞或濃縮血小板支持；（2）中度骨髓抑制可考慮在PRRT10d后應用粒細胞集落刺激因子或促紅細胞生成素(或衍生物)治療；（3）若骨髓儲備嚴重受損，可考慮在PRRT前采集外周血干細胞，并在PRRT后的適當時間進行回輸治療[2]。2.3其他不良反應部分功能性GEP-NEN患者可能會出現(xiàn)神經(jīng)內分泌激素紊亂癥狀，如潮紅、腹瀉、低血糖等，可采用奧曲肽和蘭瑞肽對癥治療。若此類短效生長抑素治療失敗，可考慮帕瑞肽等長效生長抑素或α-干擾素或二者聯(lián)合治療。對于低血糖患者應嚴密觀察其血糖水平，必要時可采用二氮嗪抑制低血糖的發(fā)作。腫瘤體積較大者可能會發(fā)生一過性輻射性水腫、疼痛，可應用糖皮質激素和鎮(zhèn)痛藥緩解癥狀。需注意的是，以上癥狀一般發(fā)生在患者輸注過程中或輸注后24h內[3,14]。3心理護理應做好患者的入院評估，及時了解患者及家屬關心和擔心的問題，判斷其是否存在焦慮、恐懼等心理問題。有效的心理干預可減少患者的負性情緒，是順利完成治療、減少并發(fā)癥發(fā)生的重要方面[15]。醫(yī)務人員應在熟知177Lu-DOTATATE治療/檢查、藥物作用/不良反應及治療前景等專業(yè)知識的基礎上，針對患者文化素養(yǎng)、性格特征及心理狀態(tài)，實施個性化心理疏導。鼓勵患者表達自己的感受，認真傾聽并耐心解答患者疑問，在取得其信任的基礎上，幫助患者保持情緒穩(wěn)定。同時，還應關注患者家屬的照顧需求，重視對患者家屬心理問題的疏導，從醫(yī)療機構和醫(yī)護人員的專業(yè)角度提供幫助，提高家屬護理知識、技能以及應對危機的能力，以便為患者提供正確全面的心理輔助支持。4隨訪患者治療2～4周后應進行門診隨訪。常規(guī)隨訪檢查包括血常規(guī)和肝、腎功能檢測，有條件的情況下，可選擇腎動態(tài)顯像及腎小球濾過功能測定以評估腎功能。腫瘤標志物應每隔4周檢測1次，用于評估患者對治療的反應。嗜鉻粒蛋白A和神經(jīng)元特異性烯醇化酶是最常見的NEN標志物，但此類腫瘤標志物與預后的關系尚不明確，仍需進一步驗證。5放射防護5.1患者應注意的放射防護在應用177Lu-DOTATATE治療前，需對所有育齡婦女進行妊娠篩查，妊娠期不建議進行放射性核素治療。對于接受177Lu-DOTATATE治療的患者，醫(yī)護人員應如實告知其輻射風險以及正確的預防措施?；颊咴谳斪?77Lu-DOTATATE時應采用額外的鉛屏蔽，確保藥液按計劃勻速泵入患者體內的同時，減少輻射?；颊咦≡浩陂g限制串門，同病房患者病床之間亦采用鉛屏蔽。出院當天患者若乘坐公共交通應限時在1h以內，私人交通工具不受限制。出院后患者應居家休息5d，并與家人限制接觸15d（包括單獨就寢），期間患者最好使用單獨的洗手間，每次使用后馬桶應沖洗兩次，排尿時男性應坐下以免尿液飛濺。建立良好的衛(wèi)生習慣，常洗手，使用單獨的餐具，避免他人接觸到可能含有患者唾液、尿液或汗液接觸的個人物品。女性患者完成治療后應預防懷孕至少7個月，男性患者至少4個月。哺乳期婦女建議在治療期間停止母乳喂養(yǎng)，且治療完成后至少2.5個月以上再恢復母乳喂養(yǎng)。5.2醫(yī)護人員應注意的放射防護177Lu-DOTATATE作為一種放射性核素療法，必須由接受過核醫(yī)學安全規(guī)范培訓的醫(yī)護人員開展診療工作和病區(qū)環(huán)境管理。病室內應有可視對講系統(tǒng)和呼叫器，以便于醫(yī)患溝通；護理人員在治療前需對患者和家屬進行有效、充分的健康宣教；在為患者注射藥物時，應穿戴好個人防護用品，合理使用防護設備，避免直接手持177Lu-DOTATATE推注，可將微量注射泵放于移動防護車內，護理人員通過鉛玻璃窗口操作以減少輻射暴露；患者治療區(qū)域應事先做好防護，并采取措施隔離潛在的污染區(qū)域，如門把手、馬桶座圈（蓋），床邊及衛(wèi)生間地面可采用一次性墊巾進行覆蓋。6小結與展望目前我國PRRT尚處于臨床