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文檔簡介
慢性應(yīng)激在血管內(nèi)膜增生中的作用及分子機制的研究進展血管內(nèi)膜增生是一種以血管內(nèi)膜過度增厚和管腔狹窄為主要特征的血管病變,其形成涉及內(nèi)皮細胞功能紊亂、免疫炎癥反應(yīng)和血管中膜平滑肌細胞增殖等過程[1]。血管內(nèi)膜增生也是動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)、血管成形術(shù)、冠狀動脈旁路移植術(shù)后再狹窄等心血管疾病共同的病理生理特征,與血管重塑關(guān)系密切。防止內(nèi)膜增生及術(shù)后再狹窄一直是國內(nèi)外研究的重要課題[2-3]。慢性應(yīng)激是指機體內(nèi)外長期受到各種負面因素的刺激而產(chǎn)生的非特異性全身反應(yīng)。在消極的生活事件中,慢性應(yīng)激普遍存在,并與血管內(nèi)膜增生密切相關(guān)[4]。研究發(fā)現(xiàn),慢性應(yīng)激情況下,血管內(nèi)膜增生是增強的[5-6]。組織蛋白酶(cathepsin)是溶酶體蛋白酶家族的重要成員。目前已發(fā)現(xiàn)19種組織蛋白酶,可分為絲氨酸、天門冬氨酸和半胱氨酸組織蛋白酶三大類,cathepsinS(CatS)、cathepsinK(CatK)屬于半胱氨酸組織蛋白酶[7-8]。以往研究表明,CatS、CatK兩種亞型可促進血管內(nèi)膜增生病變的進展,慢性應(yīng)激可使損傷血管增生內(nèi)膜的CatS、CatK基因及蛋白表達增加,增加其在血管內(nèi)膜病變中含量[6,9],增強其對下游信號通路激活作用,進而促進血管內(nèi)膜增生。本文將慢性應(yīng)激與CatS、CatK促進血管內(nèi)膜增生的信號通路聯(lián)系進行闡述,以期人們更了解慢性應(yīng)激對血管內(nèi)膜增生的重要作用,進而從高危因素的源頭預(yù)防疾病的發(fā)生。
1慢性應(yīng)激在血管內(nèi)膜增生中的作用在傳統(tǒng)的危險因素中,例如高脂血癥,40%的AS危險因素與慢性應(yīng)激有關(guān)[10]。慢性應(yīng)激引起血管內(nèi)膜增生的作用分為以下幾方面:(1)慢性應(yīng)激可引起血流動力學(xué)改變,導(dǎo)致局部內(nèi)皮損傷。受損的血管內(nèi)皮細胞可使受損的血管內(nèi)膜暴露于多種致病因素下,激活內(nèi)源性和外源性凝血途徑,進而導(dǎo)致血栓形成,而局部血栓形成可逐漸導(dǎo)致早期管腔狹窄或閉塞。(2)慢性應(yīng)激造成血管內(nèi)膜損傷后,局部受損的血管可產(chǎn)生多種細胞因子、趨化因子和炎癥介質(zhì),如血小板源性生長因子、胰島素樣生長因子等[11]。在這些因素的刺激下,平滑肌細胞大量增殖,導(dǎo)致新生內(nèi)膜增生,加重血管狹窄的病理轉(zhuǎn)歸。(3)長期的應(yīng)激還可導(dǎo)致一氧化氮和內(nèi)皮素之間的失衡,并導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙,最終促進血管內(nèi)膜增生[5,12]。(4)慢性炎性應(yīng)激可導(dǎo)致組織蛋白酶表達的增加,調(diào)節(jié)血管平滑肌細胞(vascularsmoothmusclecell,VSMC)在心血管炎癥和代謝紊亂中的細胞遷移、侵襲[13],這無疑加速了血管內(nèi)膜增生的進程。在基礎(chǔ)研究方面,Meng等[6]在應(yīng)激小鼠模型實驗中,發(fā)現(xiàn)應(yīng)激病變與非應(yīng)激病變相比,基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)-2和MMP-9基因水平及凝膠溶解活性明顯升高,在血管重塑過程中,應(yīng)激增強了細胞外基質(zhì)蛋白的水解,最終導(dǎo)致血管內(nèi)膜增生。而新生血管形成的過程與各種蛋白水解系統(tǒng)的細胞外基質(zhì)重塑有關(guān)。大量研究支持MMP參與這一過程[14-15]。Meng等[5]通過建立新西蘭兔應(yīng)激模型研究發(fā)現(xiàn),與單純的高脂飲食組相比,高脂飲食增加慢性應(yīng)激后,內(nèi)膜及中膜厚度的增加更為顯著。該研究證實,慢性應(yīng)激與其他危險因素[例如低密度脂蛋白膽固醇(low-densitylipoproteincholesterol,LDL-C)或總膽固醇(totalcholesterol,TC)]相比更能促進血管內(nèi)膜和中膜增生。它是內(nèi)膜和中膜增生的重要的獨立危險因素之一。這為預(yù)防應(yīng)激相關(guān)的血管內(nèi)膜增生的發(fā)生發(fā)展提供了理論依據(jù)。2慢性應(yīng)激參與血管內(nèi)膜增生的分子機制2.1慢性應(yīng)激可通過CatS相關(guān)的信號通路促進血管內(nèi)膜增生組織蛋白酶家族是半胱氨酸組織蛋白酶的一種,其在人體各種細胞溶酶體中起“清道夫”作用。目前,人體組織及細胞內(nèi)共發(fā)現(xiàn)19種組織蛋白酶,其中CatS具有較強的膠原蛋白和彈性蛋白分解活性[16],其表達水平可預(yù)測AS心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后[17]。研究發(fā)現(xiàn),CatS存在于人AS病變中,而正常血管中CatS表達很少。早期AS斑塊中,CatS主要表達于內(nèi)膜和中膜的平滑肌細胞,而在進展的粥樣斑塊中,CatS主要定位于纖維帽的巨噬細胞和平滑肌細胞中[15-18]。動物實驗結(jié)果也表明,損傷后增生的新生內(nèi)膜中CatS表達增高,并參與血管重構(gòu)[19-20]。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisomeproliferator-activatedreceptorγ,PPAR-γ)是可連接轉(zhuǎn)錄因子核超家族的成員,PPAR-γ通過與類視黃醇X受體結(jié)合作為專屬性異二聚體的PPAR反應(yīng)調(diào)節(jié)元件,控制參與脂肪生成、血管生成和維持代謝穩(wěn)態(tài)的基因網(wǎng)絡(luò)的表達,PPAR-γ活化與多種細胞生物學(xué)事件的調(diào)節(jié)有關(guān),包括細胞分化、遷移和增殖。2015年Li等[14]報道了CatS介導(dǎo)的PPAR-γ活化以及PI3K/Akt-血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞及其祖細胞增殖行為,促進血管再生的新機制。研究結(jié)果提示,CatS可能成為慢性應(yīng)激導(dǎo)致的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneoustransluminalcoronaryintervention,PCI)術(shù)后血管增生性再狹窄的新靶點。周毅[21]則通過實驗證明PPAR-γ活化后能夠通過上調(diào)VSMC中解偶聯(lián)蛋白2的表達,減輕了細胞的氧化應(yīng)激,進而減輕因VSMC增殖、遷移引起的血管內(nèi)膜增生。Wang等[9]建立小鼠頸動脈結(jié)扎損傷模型,通過測量頸動脈橫切面的新生內(nèi)膜面積和新生內(nèi)膜/中膜面積的比值來評估慢性應(yīng)激對損傷相關(guān)的新生內(nèi)膜形成的影響。結(jié)果表明,與非應(yīng)激對照組相比,慢性應(yīng)激可顯著增加CatS+/+小鼠血管新生內(nèi)膜的面積及病變中新生內(nèi)膜/中膜面積的比值。但其損傷的CatS-/-小鼠與CatS+/+小鼠相比頸動脈內(nèi)膜病變明顯減少。其分子機制可能是在慢性應(yīng)激條件下,小鼠損傷頸動脈的CatS基因和蛋白表達均增加,進而通過Toll樣受體-2/Toll樣受體-4(Toll-likereceptor-2/Toll-likereceptor-4,TLR-2/TLR-4)信號通路調(diào)節(jié)炎癥、免疫活動和平滑肌細胞增殖來促進血管內(nèi)膜增生。Wu等[19]研究發(fā)現(xiàn),與CatS-/-小鼠相比,CatS+/+小鼠形成了明顯的內(nèi)膜病變和長病變損傷,內(nèi)膜/中膜面積比值也較高。定量檢測結(jié)果顯示CatS-/-小鼠的內(nèi)膜增生面積明顯低于CatS+/+小鼠,增殖細胞核抗原染色顯示,CatS-/-小鼠損傷的頸動脈內(nèi)膜和中膜的增殖活性均低于CatS+/+小鼠。最終得出結(jié)論:(1)在分子水平上,CatS的缺失延緩了損傷誘導(dǎo)的TLR-2基因及其下游炎癥基因以及p38MAPK、Akt和HDAC6信號的激活;(2)TLR-2沉默減輕了HDAC6、p38MAPK、Akt和VSMC功能的磷酸化,減輕了VSMC的增殖和遷移。由此可知,CatS可能通過TLR-2介導(dǎo)的p38MAPK/Akt信號通路激活和HDAC6介導(dǎo)的VSMC遷移和增殖控制損傷相關(guān)的血管修復(fù)。這與Muto等[22]的研究結(jié)果一致,即p38MAPK、Akt和有絲分裂活化蛋白激酶1/2(mitogen-activatedproteinkinase1/2,ERK1/2)信號通路在VSMC增殖、遷移和新生內(nèi)膜形成過程中起重要作用。Yu等[23]建立了兔的慢性應(yīng)激模型,實驗結(jié)果顯示,手術(shù)+高脂飲食+慢性應(yīng)激組與對照組、高脂飲食組、手術(shù)+高脂飲食組相比,血管生成素(angiogenin,Ang)蛋白增加了348.6倍。促血管生成基因Ang和VEGF-A的表達各增加了2.2倍。VEGF家族是最常見的促進血管生成的因子,VEGF-A作為重要的成員,可通過促進單核細胞活化、黏附和遷移,增加內(nèi)皮細胞通透性,促進內(nèi)膜增生[24-25]。由此可見,慢性應(yīng)激作為一種實驗條件,在增加此因素后,促血管生成的因素明顯增加,最終導(dǎo)致新生血管的增加。2.2慢性應(yīng)激可通過CatK相關(guān)的信號通路促進血管內(nèi)膜增生CatK屬于半胱氨酸組織蛋白酶的成員[7],CatS、CatK是發(fā)現(xiàn)在人類AS病變中表達的組織蛋白酶[14]。以往研究表明,與非應(yīng)激對照斑塊相比,應(yīng)激AS斑塊含有高水平的CatK[26]。除AS斑塊外,在球囊損傷性再狹窄模型中,也發(fā)現(xiàn)了動脈內(nèi)膜病變中CatK的表達增加[27]。慢性應(yīng)激可加速炎癥和小鼠的血管內(nèi)膜增生,在損傷后內(nèi)膜增生的過程中,CatK參與應(yīng)激誘導(dǎo)的血管重塑[28]。Meng等[6]通過建立小鼠結(jié)扎誘導(dǎo)頸動脈損傷模型以及增加慢性應(yīng)激條件,觀察到慢性應(yīng)激可增強CatK基因、CatK蛋白表達,慢性應(yīng)激CatK+/+小鼠中的受損頸動脈中p-p38、p-mTOR和p-Akt蛋白的水平以及CatK和AT1R蛋白的水平高于對照組小鼠,有助于結(jié)扎損傷后應(yīng)激相關(guān)的血管重塑。CatK抑制劑降低了應(yīng)激小鼠受損頸動脈中AT1R、p-p38、p-mTOR和p-Akt蛋白水平,減輕了應(yīng)激小鼠損傷頸動脈中新內(nèi)膜的形成和新內(nèi)膜與中膜的比率。綜上表明,CatK可通過AT1R-Akt/mTOR和p38信號依賴的VSMC增殖,進而促進血管內(nèi)膜增生。表明CatK有望成為血管內(nèi)介入治療后慢性應(yīng)激相關(guān)再狹窄的新治療靶點。Hu等[28]建立小鼠結(jié)扎誘導(dǎo)頸動脈損傷模型的實驗結(jié)果顯示,CatK-/-與CatK+/+小鼠相比,動脈病變中TLRs(TLR-2/TLR-4)表達明顯減少。CatK的缺乏也降低了動脈病變中p-PI3K、p-Akt、p-p38MAPK和p-mTOR蛋白的水平。在分子水平上,CatK缺乏延緩損傷誘導(dǎo)的TLR-2/TLR-4及其下游炎癥基因和PI3K/Akt介導(dǎo)的p38MAPK和p-mTOR信號通路激活。利用CatK抑制劑后產(chǎn)生的抗增殖作用可能與TLR-2/TLR-4介導(dǎo)的PI3K/Akt-mTOR和PI3K/Akt-p38MAPK信號通路激活減少有關(guān)。綜上所述,CatK通過TLR-2/TLR-4介導(dǎo)的PI3K/Akt-p38MAPK和PI3K/Akt-mTOR信號通路可能是應(yīng)激損傷誘導(dǎo)的血管重塑和新內(nèi)膜形成的共同機制。內(nèi)皮Notch1受體已被證明對血管生成至關(guān)重要[29]。Jiang等[30]建立了缺氧應(yīng)激模型,在培養(yǎng)的內(nèi)皮細胞中,缺氧應(yīng)激增強了VEGF誘導(dǎo)的CatK表達和活性,基因或藥物干預(yù)對CatK的抑制損害了成熟內(nèi)皮細胞和內(nèi)皮祖細胞的促血管生成活性,并伴隨著與VEGF蛋白表達以及Akt磷酸化降低相關(guān)的c-Notch1的產(chǎn)生減少。綜上可知,慢性應(yīng)激可通過激活CatS、CatK相關(guān)多種信號通路引起血管內(nèi)膜增生。這些信號通路的級聯(lián)起點是CatS、CatK,由此假設(shè)是否可以通過應(yīng)用以上兩
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