NT-proBNP在急性呼吸困難患者心衰診斷中的應(yīng)用課件

心臟標(biāo)志物介紹

NT-proBNP在急性呼吸困難患者心衰診斷中的應(yīng)用

Contents

NT-proBNP的生物學(xué)特征NT-prpBNP與急性呼吸困難患者的心衰診斷

NT-proBNP灰區(qū)數(shù)值的鑒別診斷利鈉肽家族6種心血管型肽：ANP（心房利鈉肽，28肽）——ANP存在于成人的心房，胚胎和新生兒的心室組織和肥大的心室。在慢性心力衰竭等情況下，心房壓增加時，心房對其延展作出反應(yīng)而分泌ANP。BNP（B型利鈉肽，32肽）——主要存在于心臟中；心房、更主要的心室肌細(xì)胞是BNP的主要來源。最近發(fā)現(xiàn)心臟成纖維細(xì)胞等也可以產(chǎn)生BNP。CNP（C型利鈉肽，22或53肽）——CNP主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血管組織合成。不同于ANP和BNP，心臟組織中幾乎沒有CNP。Urodilatin（U型利鈉肽，32肽）——由腎臟以旁分泌的方式分泌，具有利鈉利尿作用。DNP和VNP研究不多利鈉肽的合成過程DPP-IV=dipeptidylpeptidase–IVDPP-IVBNP3-32pre-proBNP1-134單肽(26aminoacids)MeprinABNP7-32proBNP1-108BNP1-32NT-proBNP1-76proBNP1-108利鈉肽的生理作用左心室壓力負(fù)荷的升高最終導(dǎo)致BNP1-32的升高釋放通過NPR-A(acGMP受體),ANPandBNP調(diào)節(jié):

鈉尿排泄血管舒張RAS系統(tǒng)抑制其他(如缺血)Baig,AmHeartJ1998;135:S217心室收縮力--ANPBNP+++---+iNOSET-1利尿排鈉前負(fù)荷與后負(fù)荷腎素－血管緊張素系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)Contents

NT-proBNP的生物學(xué)特征NT-prpBNP與急性呼吸困難患者的心衰診斷

NT-proBNP灰區(qū)數(shù)值的鑒別診斷超聲心動圖診斷心衰所遇到的問題需要專門設(shè)備和經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)人員結(jié)果易受專業(yè)人員檢測水平的影響多數(shù)醫(yī)院無法提供24小時檢測對于收縮功能正常的心衰診斷診斷較難影像學(xué)檢測，對于未有結(jié)構(gòu)改變的早期輕度心衰診斷價值較差PRIDE研究Januzzietal,AmJCardiol2005;95:948入選患者包括各類常見的急性呼吸困難的患者個體人數(shù)Januzzietal,AmJCardiol2005;95:948Januzzietal,AmJCardiol2005;95:948急性HF(N=209)無HF史(N=355)有HF史(N=35)無急性HF(N=390)NT-proBNP(pg/mL)P<0.001急性HF患者的NT-proBNP水平顯著高于非心衰的呼吸困難患者

NYHAClassII(n=17)ClassIII

(n=80)ClassIV

(n=112)159134385564NT-proBNP水平和HF癥狀嚴(yán)重程度密切相關(guān)0100020003000400050006000NT-proBNP(pg/ml)P=.001Januzzietal,AmJCardiol2005;95:948159134385564NT-proBNP是急診室呼吸困難患者診斷急性心力衰竭的最佳獨(dú)立預(yù)測因素預(yù)測因素OR95%CIP

值NT-proBNP升高44.021.0-91.0<.001胸片間質(zhì)水腫11.04.5-26.0<.001端坐呼吸9.64.0-23.0<.001袢利尿劑的應(yīng)用3.41.8-6.4.01體檢有啰音2.41.2-5.2.05年齡(每年)1.031.01-1.05.01咳嗽.43.23-.83.05發(fā)熱.17.05-.50.03Januzzietal,AmJCardiol2005;95:948

Areaunderthecurve=0.94P<.001NT-proBNP,450pg/mLNT-proBNP,900pg/mLNT-proBNP,1000pg/mLNT-proBNP,600pg/mLNT-proBNP,300pg/mL00.10.20.30.40.50.60.70.80.9100.20.40.60.811–特異性(假陽性)敏感度(真陽性)NT-proBNP診斷急性HF的截點(diǎn)在300pg/ml時,有最好的陰性預(yù)測值和較好的陽性預(yù)測值

Januzzietal,AmJCardiol2005;95:948

截定點(diǎn) 敏感性 特異性 PPV NPV 準(zhǔn)確性 300pg/mL 99% 68% 62% 99% 79% 450pg/mL 98% 76% 68% 99% 83% 600pg/mL 96% 81% 73% 97% 86%

900pg/mL 90% 85% 76% 94% 87% 1000pg/mL 87% 86% 78% 91% 87%Januzzietal,AmJCardiol2005;95:948截定點(diǎn)900pg/mL時對于急性呼吸困難患者的心力衰竭診斷準(zhǔn)確性最高獨(dú)立于年齡和腎功能Januzzietal,EurHJour2006;27:3301256名患者參加的NT-proBNP國際合作研究

（ICONSTUDY）Krauseretal,JCardFailure,2006;12:452急性呼吸困難心衰診斷NT-proBNP對于男性和女性同樣有效

Male(n=107)Female(n=102)0NT-proBNP[pg/mL]50001000025000500010000P=.53分類男性(n=107)女性(n=102)NT-proBNP(中位)

4686pg/mL3622pg/mL四分位數(shù)中范圍1935-10426pg/mL1588–9508pg/mL分類敏感性*特異性*NPV?男性91%84%98%女性89%88%100%Krauseretal,JCardFailure,2006;12:452急性呼吸困難心衰診斷NT-proBNP對于男性和女性同樣有效1–特異性(假陽性)敏感性(真陽性)00.20.40.60.8100.20.40.60.81.0女性男性無區(qū)分曲線下面積,Females:0.95(P<.001)曲線下面積,Males:0.94(P<.001)P=.88的差別*三層截定點(diǎn)?排除截定點(diǎn)年齡分層的“納入”截定點(diǎn)診斷急性

HF:“三層截定點(diǎn)’’Januzzietal,EurHJour2006;27:33083%55%92%73%85%1800pg/mL所有>75歲(n=519)86%66%88%84%90%總共85%88%82%82%90%900pg/mL所有50-75歲(n=554)95%99%76%93%97%450pg/mL所有<50歲(n=183)準(zhǔn)確性NPVPPV特異性敏感性最優(yōu)截定點(diǎn)年齡分層處理灰區(qū)值灰區(qū)值定義為介于‘排除’(300ng/L)和按年齡調(diào)整的‘納入’NT-proBNP值之間按年齡分層比起單個截定點(diǎn)減少了灰區(qū)值的結(jié)果在~20%的患者中仍然存在了解造成NT-proBNP結(jié)果灰區(qū)值原因的鑒別診斷很重要ICON研究：急性呼吸困難患者NT-proBNP值位于灰區(qū)時，還應(yīng)考慮以下疾病診斷患者(n=99)慢性阻塞性肺病/哮喘12(12%)肺炎/支氣管炎12(12%)急性冠脈綜合征/胸痛12(12%)心律失常/心動過緩8(8%)肺癌

(包括轉(zhuǎn)移性)5(5%)焦慮癥5(5%)肺栓塞3(3%)肺動脈高壓1(1%)心包炎1(1%)其他*21(21%)未知19(19%)vanKimmenadeetal,AmJCardiol,2006;98:386可引起NT-proBNP升高的常見疾病冠狀動脈缺血心力衰竭病史心肌疾病左心室肥厚限制性心肌病心尖球形綜合征心肌炎中毒,如化療心臟瓣膜病心房顫動或撲動先天性心臟病肺心病睡眠呼吸暫停肺動脈栓塞肺動脈高壓

高排量

(分流)貧血腎功能不全嚴(yán)重疾病細(xì)菌性敗血癥燒傷ARDS卒中無論是否診斷HF，灰區(qū)NT-proBNP值患者的預(yù)后比低NT-proBNP的患者差!vanKimmenadeetal,AmJCardiol,2006;98:3860.850.900.951.000累計(jì)生存率LogrankP=.0010.700.750.801020納入天數(shù)30406050非急性心力衰竭,低值NT-proBNP(n=437)非急性心力衰竭,灰區(qū)NT-proBNP(n=99)急性心力衰竭,灰區(qū)NT-proBNP(n=116)急性心力衰竭,高值NT-proBNP(n=604)利鈉肽指導(dǎo)心衰治療有無效果？急性呼吸困難患者的診斷流程HF可能性很小建議評估是否有非心源性的呼吸困難原因預(yù)后好可能為HF需要結(jié)合臨床按需分類和進(jìn)行治療，可能早期出院很有可能HF按需分類治療

如有HF病史，“基礎(chǔ)”NT-proBNPΔ>25%很有可能是嚴(yán)重并存在高風(fēng)險入院，嚴(yán)密監(jiān)測NT-proBNP

<300ng/LNT-proBNP

>10000ng/LNT-proBNP

>按年齡調(diào)整的陽性NT-proBNP

灰區(qū)病史，體格檢查，胸片，NT-proBNP檢測患者入院時有急性呼吸困難NT-proBNP在急性呼吸困難患者心衰診斷的評價在呼吸困難患者中診斷和排除急性心力衰竭NT-proBNP具有良好的敏感性和特異性研究顯示BNP和NT-proBNP都能很好診斷急性心力衰竭NT-proBNP檢測在評估急性呼吸困難時優(yōu)于臨床判斷NT-proBNP的最佳應(yīng)用是基于好的臨床評估，包括了解NT-proBNP升高的鑒別診斷NT-proBNP在急性呼吸困難患者心衰診斷的評價對于排除急性心力衰竭，NT-proBNP300ng/L的陰性預(yù)測值為98%,優(yōu)于BNP的100ng/L應(yīng)用于此對于診斷急性心力衰竭，NT-proBNP按年齡分層為450/900/1800ng/L以對應(yīng)<50/50-75/>75歲能提高準(zhǔn)確性因此推薦按年齡分層灰區(qū)值鑒別診斷需要綜合臨床判斷，且NT-proBNP位于灰區(qū)提示患者預(yù)后較差NT-proBNP對非心源性急性呼吸困難預(yù)后評估小結(jié)不論是何種原因所致的呼吸困難，NT-proBNP水平升高是強(qiáng)力的預(yù)后評估因子不管有無心衰在急性呼吸困難發(fā)生時推薦檢測NT-proBNPNT-proBNP對于許多非HF情況也有很強(qiáng)的預(yù)后判斷作用，如急性PE，肺動脈高壓，敗血癥，外傷，主動脈夾層和ACS2008ESC急、慢性心衰指南診療流程2007中國慢性心衰指南

血漿腦鈉肽(BNP)測定：有助于心衰診斷和預(yù)后判斷。CHF包括癥狀性和無癥狀性左室功能障礙患者血漿BNP水平均升高。倫敦一項(xiàng)心衰研究證實(shí)，BNP診斷心衰的敏感性、特異性、陰性預(yù)測值和陽性預(yù)測值分別為97%，84%，97%和70％。血漿BNP可用于鑒別心源性和肺源性呼吸困難，BNP正常的呼吸困難，基本可除外心源性。血漿高水平BNP預(yù)示嚴(yán)重心血管事件，包括死亡的發(fā)生。

50歲以下的成人血漿NT-proBNP濃度450pg/ml診斷急性心衰的敏感性和特異性分別為93％和95％；50歲以上的人血漿濃度900pg/ml診斷心衰的敏感性和特異性分別為91％和80％。NT-proBNP<300pg/ml為正常，可排除心衰，其陰性預(yù)測值為99％[7]。心衰治療后NT-proBNP＜200pg/ml提示預(yù)后良好。腎功能不全，腎小球?yàn)V過率<60ml/min時NT-proBNP1200pg/ml診斷心衰的敏感性和特異性分別為85％和88％。中國慢性心力衰竭診治指南，中華心血管病雜志，2007；35（12）：1076-1095

2010中國急性心衰指南7.心衰標(biāo)志物：NT-proBNP濃度增高已成為公認(rèn)診斷心衰的客觀指標(biāo)（1）心衰的診斷和鑒別診斷BNP＜100ng/L或NT-proBNP＜400ng/L，心衰可能性很小，其陰性預(yù)測值為90%BNP＞400ng/L或NT-proBNP＞1500ng/L，心衰可能性很大，其陽性預(yù)測值為90%

急診就醫(yī)的明顯氣急患者，如BNP/NT-proBNP水平正?；蚱停瑤缀蹩梢猿饧毙孕乃サ目赡苄?/p>

（2）心衰的危險分層：有心衰臨床表現(xiàn)、NT-proBNP水平顯著增高者屬高危人群（3）評估心衰的預(yù)后：臨床過程中標(biāo)志物持續(xù)走高，提示預(yù)后不良急性心力衰竭診斷和治療指南.中華心血管病雜志,2010,38(3):195-208

高敏肌鈣蛋白T的臨床應(yīng)用

急性心肌梗死(MI)后心臟標(biāo)志物的分泌

心臟標(biāo)記物升高量與心肌壞死程度成正比

FrenchJandWhiteHHeart2004;90(1):99–106.

心臟標(biāo)志物檢測的歷史AST,angiotensinsensitivitytest;CK,creatinekinase;INH,immunoassay;LD,lactatedehydrogenase肌鈣蛋白是特異性最好的心臟標(biāo)志物

Mgb[60μg/L]18/21CKMB[7.5μg/L]3/21cTnI[2.5μg/L]0/21cTnT[0.1μg/L]0/21相對升高0.1110100骨骼肌損傷(MarathonRunners馬拉松選手)n=4143名馬拉松選手奔跑3天后，血液中肌鈣蛋白濃度未有升高肌紅蛋白和CKMB則有升高

ClinChem43;3:458-466;1997心肌損傷后，肌鈣蛋白T濃度升高時間早，持續(xù)時間長

是理想的心肌損傷標(biāo)志物蛋白分子量(KD）最早被檢測時間*持續(xù)可檢測時間靈敏度特異性脂肪酸結(jié)合蛋白（Fattyacidbindingprotein）121.5-2小時8-12小時＋＋＋＋＋肌紅蛋白（Myoglobin）161.5-2小時8-12小時＋＋＋＋心肌型肌酸激酶同功酶(CK-MB)832-3小時1-2天＋＋＋＋＋＋肌鈣蛋白T（TroponinT）383-4小時7-14天＋＋＋＋＋＋＋＋肌酸激酶(CK)964-6小時2-3天＋＋＋＋天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(Aspartatetransaminase)1036-10小時3-5天＋＋＋乳酸脫氫酶（LDH）1356-10小時5-7天＋＋+FrenchJandWhiteHHeart2004;90(1):99–106.*癥狀出現(xiàn)后時間肌鈣蛋白是最佳診斷心肌損傷標(biāo)志物

2007年ESC

指南心臟肌鈣蛋白是最佳的診斷心肌損傷的標(biāo)志物比傳統(tǒng)心臟酶譜（如CK和CKMB）有更好的靈敏度和特異性肌紅蛋白對于心肌細(xì)胞損傷的靈敏度和特異性不佳，ESC不推薦用于常規(guī)診斷和危險分層肌鈣蛋白診斷心肌梗死的參考值應(yīng)使用健康人群99百分位參考值99百分位參考值的檢測偏異度應(yīng)小于10％肌鈣蛋白檢測的血樣應(yīng)正確采集應(yīng)在60分鐘內(nèi)得到檢測結(jié)果如果初次檢測陰性，應(yīng)在6－12小時內(nèi)復(fù)查

結(jié)合其他心肌缺血癥狀（胸痛，ST段改變），肌鈣蛋白陽性可診斷心梗ACS診斷過程中肌鈣蛋白的使用

2007年ESC指南推薦診斷流程

就診詢問病史心電圖生化檢測危險分層診斷治療胸悶，胸痛懷疑ACS（急性冠脈綜合癥）持續(xù)ST段抬高ST/T段異常心電圖正常Troponins陽性Troponins陰性X2

高危低危

非ST段抬高心梗不穩(wěn)定性心絞痛介入治療非介入治療ST段抬高心梗（STEMI）再灌注EuropeonHeartJournal(2007)28,1598-1660cTnT-hs與第四代肌鈣蛋白T比較

更低的檢測閾值，更精確的檢測參考值TnT4thgenerationTnT-hs最低檢測閾值10pg/ml3pg/ml檢測范圍10-25000pg/ml3-10000pg/ml99百分位參考值10pg/ml14pg/mlLoQ(10%CV)30pg/ml13pg/mlWHO診斷參考值100pg/ml100pg/ml每個心臟標(biāo)志物都應(yīng)建立參考決定范圍，且是基于正常健康無心臟疾病史的人群（參考人群）對于心臟肌鈣蛋白和CK-MB值的升高應(yīng)定義為測量值超過參考對照組的第99百分位數(shù)每個檢測第99百分位數(shù)變異系數(shù)CV應(yīng)≤10%NACB/IFCC指南對于ACS心臟標(biāo)志物檢測的建議

檢測99百分位參考值變異系數(shù)(CV)≤10%AppleFetal.NACBPracticeGuidelinesinACS;Circulation2007,352-355NACB：NationalAcademyofClinicalBiochemistry美國臨床生化科學(xué)院

IFCC：internationalfederationofclincalchemistryandlaboratorymedicine國際臨床化學(xué)學(xué)會

初步結(jié)果(445人)

第99百分位數(shù)=0.014ng/mlcTnT-hs正常人群中第99百分位數(shù):0.014ng/mlConfidential:ForInternalUseOnly來自546位健康志愿者TnT-hs檢測10%CV為0.013ng/ml

小于99百分位參考值,符合指南對于檢測標(biāo)準(zhǔn)的要求10%CVat0.013ng/mlTnT-hs在第99百分位數(shù)的URL值時能小于10%CV(<14pg/ml)cTnT-hs更低的檢測閾值即使輕微心梗也能早期發(fā)現(xiàn)最低檢測閾值:3ng/L世界衛(wèi)生組織AMI診斷值:100ng/L胸痛發(fā)作Time嚴(yán)重心梗輕度心梗輕微心梗99t百分位MI參考值:14ng/LTroponincTnT-hs可比第四代cTnT多發(fā)現(xiàn)20％NSTEMI患者

應(yīng)用cTnT-hs連續(xù)采樣后，最終診斷UA的患者數(shù)從31下降至22，而NSTEMI患者數(shù)則相應(yīng)地升高應(yīng)用第四代cTnT的10%CV和cTnT-hs的第99百分位數(shù)對患者分類100120020406080cTnTadmcTnT-hsadmcTnTfinalTnT-hsfinalSTEMINSTEMIUAPnoncardiac17171717212121212057324531462255cTnT-hs最終確認(rèn)的NSTEMI患者數(shù)比第四代檢測多20%(55vs46)入院時cTnT-hs確認(rèn)了比第四代cTnT更多數(shù)量的NSTEMI患者(p=0.0004)(45vs20)GiannitsisE.etal.,Clin.Chem.,56:2,2010肌鈣蛋白檢測評價標(biāo)準(zhǔn)臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)99百分位檢測精確性,CV%指南認(rèn)可≤10臨床使用認(rèn)可>10to≤20不可使用>20試劑檢測標(biāo)準(zhǔn)99百分位參考值下可檢測到的正常人群比值%

Level4(thirdgeneration,hs)≥95

Level3(secondgeneration,hs)75to<95

Level2(firstgeneration,hs)50to<75

Level1(contemporary)<50FredSApple

ClinicalChem.2009;55.7,1303-13062007年ESC/ACCF/AHA/WHF心肌梗死通用定義當(dāng)臨床上具有與心肌缺血相一致的心肌壞死證據(jù)時,應(yīng)被稱為“心肌梗死”。滿足以下任何一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)均可診斷為心肌梗死。心臟生化標(biāo)志物(cTn最佳)水平升高和(或)降低超過參考值上限(URL)99百分位值,同時至少伴有下述心肌缺血證據(jù)之一:

缺血癥狀;

ECG提示新發(fā)缺血性改變[新發(fā)ST-T改變或新發(fā)左束支傳導(dǎo)阻滯(LBBB)];

ECG提示病理性Q波形成;

影像學(xué)證據(jù)提示新發(fā)局部室壁運(yùn)動異常或存活心肌丟失。PCI心肌梗死CABG心肌梗死。。。如何解讀高敏肌鈣蛋白T檢測結(jié)果檢測結(jié)果：高敏肌鈣蛋白T≥0.1ng/ml結(jié)果解讀：結(jié)合癥狀、心電圖及影像學(xué)證據(jù)，診斷為急性心肌梗死并進(jìn)行分型后續(xù)步驟：按急性心肌梗死診療指南決定治療方案如何解讀高敏肌鈣蛋白T檢測結(jié)果檢測結(jié)果：0.1ng/ml>高敏肌鈣蛋白T≥0.014ng/ml結(jié)果解讀：肌鈣蛋白異常升高，存在心肌壞死。是否為心肌梗死，應(yīng)連續(xù)檢測高敏肌鈣蛋白T，并結(jié)合病史體征、ECG和影像學(xué)證據(jù)綜合判斷后續(xù)步驟：間隔3，6，9，12小時，連續(xù)檢測高敏肌鈣蛋白T，并結(jié)合病史體征、ECG和影像學(xué)證據(jù)。若高敏肌鈣蛋白T持續(xù)升高幅度<20%(or100%)，考慮其他原因引起的心肌壞死，進(jìn)行鑒別診斷。若高敏肌鈣蛋白T升高幅度>20%(or100%),則急性心肌梗死可能性大高敏肌鈣蛋白T升高的非缺血性心臟病原因急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病,包括卒中或蛛網(wǎng)膜下腔出血浸潤性疾病,如淀粉樣變性、血色病、肉狀瘤病、硬皮病炎癥性疾病,如心肌炎、心肌擴(kuò)張性疾病、心內(nèi)膜炎、心包炎

藥物毒性或毒素危重患者,尤其是呼吸衰竭或膿毒癥患者燒傷患者,尤其是燒傷>30%體表面積者過度勞累者

心臟