2020兒童風(fēng)濕性疾病相關(guān)巨噬細(xì)胞活化綜合征診斷與治療專家共識

2020兒童風(fēng)濕性疾病相關(guān)巨噬細(xì)胞活化綜合征診斷與治療專家共識(兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡)關(guān)鍵詞系統(tǒng)性紅斑狼瘡；巨噬細(xì)胞活化綜合征；風(fēng)濕?。粌和?；共識；中國兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡(juvenile-onsetsystemiclupuserythematosus，JSLE)是一組具有不同表現(xiàn)的綜合征，具有多元性發(fā)病機(jī)制，為自身免疫疾病的原型，臨床表現(xiàn)為多臟器受累，血清學(xué)特點(diǎn)為存在多種自身抗體和補(bǔ)體下降。巨噬細(xì)胞活化綜合征(macrophageactivationsyndrome，MAS)作為兒童風(fēng)濕免疫病的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，可見于全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(systemicjuvenileidiopathicarthritis，SJIA)、幼年型皮肌炎(juveniledermatomyositis，JDM)、川崎病(Kawasakidisease，KD)和JSLE等，近年來JSLE相關(guān)性MAS(JSLE-MAS)日益受到關(guān)注。由于JSLE-MAS的臨床表現(xiàn)與JSLE原發(fā)病活動以及并發(fā)感染等癥狀相似，使得JSLE-MAS早期識別困難，目前也缺乏公認(rèn)的JSLE-MAS診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案。針對這些問題，結(jié)合國內(nèi)夕卜文獻(xiàn)和專家的經(jīng)驗(yàn)，制定本共識，以促進(jìn)我國JSLE-MAS的規(guī)范診治。1流行病學(xué)SLE相關(guān)性MAS可見于成人和兒童［1-2］。據(jù)報(bào)道JSLE-MAS發(fā)病率為0.9%?4.6%［3］。然而，實(shí)際上目前JSLE-MAS的發(fā)病率可能比以往還要高［4］。近期有回顧性研究發(fā)現(xiàn)，近10%JSLE病人合并MAS,這個(gè)比例接近于SJIA［5］。但目前尚缺乏大宗的研究報(bào)道；無性別發(fā)病率比較的數(shù)據(jù)；也無世界范圍內(nèi)JSLE-MAS病死率報(bào)告的確切數(shù)據(jù)。2病因與發(fā)病機(jī)制JSLE疾病活動、各種感染和遺傳因素可能是MAS發(fā)病的主要原因［6］。有相關(guān)易感基因的JSLE患兒，在疾病活動或感染時(shí)，觸發(fā)T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞過度活化和增殖，產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致MAS發(fā)生。3臨床表JSLE-MAS主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱（90%以上），多數(shù)為持續(xù)不緩解的高熱或者反復(fù)發(fā)熱；皮膚黏膜出血；肝、脾和淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大；嗜睡、易激惹和頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；也可出現(xiàn)急性胰腺炎、心功能和腎臟功能衰竭等。JSLE-MAS常模擬JSLE疾病活動樣表現(xiàn)，應(yīng)特別提高警惕，注意鑒別。4輔助檢查4.1血常規(guī)常為兩系以上的血細(xì)胞進(jìn)行性減少，與紅細(xì)胞和白細(xì)胞減低相比，血小板減少常發(fā)生在JSLE-MAS疾病早期。C-反應(yīng)蛋白（CRP）盡管有研究表明CRP升高在JSLE-MAS患者中的意義［7］,但JSLE病人出現(xiàn)CRP升高時(shí)必須排除感染。紅細(xì)胞沉降率（ESR）JSLE-MAS時(shí)ESR不升高或者迅速減低［8］,多＜50mm/h,僅少數(shù)病例明顯升高。4.4血清鐵蛋白（SF）活動期JSLE患兒SF可正?；蛏撸瑹o顯著的動態(tài)上升，JSLE-MAS患者SF則短期內(nèi)明顯升高，病情控制后SF迅速下降，SF升高為JSLE-MAS的特征性改變［7］。動態(tài)監(jiān)測SF對JSLE-MAS診斷非常有幫助。4.5凝血功能可有凝血酶原時(shí)間（PT）、部分凝血活酶時(shí)間（APTT）延長，纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）增加，D-二聚體（D-Dimer）升高；纖維蛋白原（Fib）減低。4.6肝酶和血脂可有天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高，乳酸脫氫酶（LDH）升高，甘油三酯（TG）升高。LDH和AST短期內(nèi)迅速升高有利于JSLE-MAS早期診斷。4.7免疫學(xué)檢查患者外周血的NK細(xì)胞數(shù)量顯著下降，sCD25和SCD163升高。4.8骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查可有噬血現(xiàn)象而無惡變證據(jù)。5診斷與鑒別診斷5.1診斷JSLE-MAS可發(fā)生于疾病活動期，也可見于疾病靜止期，因此，JSLE一經(jīng)診斷，須時(shí)刻警惕發(fā)生MAS的可能［9］。由于JSLE-MAS缺乏特異性臨床癥狀和有確診價(jià)值的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),JSLE-MAS的臨床表現(xiàn)與JSLE原發(fā)病活動以及并發(fā)感染有相似性，因此，JSLE-MAS的診斷較為困難。雖然JSLE-MAS臨床表現(xiàn)與SJIA-MAS相似，但2016年SJIA-MAS分類標(biāo)準(zhǔn)［10］的某些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)閾值并不適用于所有的JSLE-MAS患者，對JSLE-MAS早期診斷價(jià)值非常有限［11］。本共識參考噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH）-2004診斷指南［12］.2009年歐洲小兒風(fēng)濕病協(xié)會狼瘡工作組制定的初步指南［13］以及2016年SJIA-MAS分類標(biāo)準(zhǔn)［10］,對于JSLE患兒，若出現(xiàn)難以用原發(fā)病活動解釋的發(fā)熱、出血、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大和神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙等臨床特征，需關(guān)注血常規(guī)、ESR、肝功能和SF等變化，當(dāng)上述臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行性改變，特別是SF、AST、LDH持續(xù)升高，ESR下降時(shí)，可診斷JSLE-MASo5.2鑒別診斷JSLE為多系統(tǒng)受累性疾病，疾病本身可有發(fā)熱、血液系統(tǒng)和肝功能異常等表現(xiàn)，在診斷JSLE-MAS時(shí)需與之鑒別。5.2.1與JSLE發(fā)熱鑒別發(fā)熱是JSLE患者常見癥狀，多數(shù)為不規(guī)則中等程度發(fā)熱，與JSLE-MAS不同的是很少持續(xù)或反復(fù)高熱，不伴SF的短期上升。5.2.2與JSLE血液系統(tǒng)異常鑒別JSLE患兒可有貧血和（或）白細(xì)胞減少和（或）血小板減少。短期內(nèi)出現(xiàn)貧血加重常是自身免疫性溶血所致，多數(shù)有網(wǎng)織紅細(xì)胞升高和Coombs試驗(yàn)陽性。血小板減少與血小板抗體、抗磷脂抗體以及骨髓巨核細(xì)胞成熟障礙有關(guān)。JSLE本身可出現(xiàn)白細(xì)胞減少，治療JSLE的免疫抑制劑也常引起白細(xì)胞減少。JSLE原發(fā)病導(dǎo)致血液系統(tǒng)異常的患兒通常不伴有發(fā)熱，SF正常。5.2.3與JSLE合并血栓性微血管病鑒別血栓性微血管病(TMA)是累及多系統(tǒng)的微血管病。臨床特征是血小板減少、微血管病性溶血性貧血和血管內(nèi)皮嚴(yán)重受損導(dǎo)致的臟器缺血性損害。外周血涂片可見裂紅細(xì)胞，血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13)活性明顯降低(<5%—10%),有助于與JSLE-MAS鑒別。5.2.4與JSLE合并肝功能異常鑒別JSLE常見肝酶升高，通常以丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高為主，很少出現(xiàn)AST或ALT進(jìn)行性升高，也不伴持續(xù)性發(fā)熱和SF持續(xù)升高；短期出現(xiàn)LDH和AST的迅速進(jìn)行性升高是JSLE-MAS的重要特征。5.2.5與JSLE合并感染的鑒別所有JSLE患者疑診MAS時(shí)均需進(jìn)行感染篩查［14］。SF是幫助鑒別感染發(fā)熱和JSLE-MAS發(fā)熱的有力實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，MAS患者SF急劇升高，而感染患兒SF僅中度升高［15］。6治療去除誘發(fā)因素，盡快啟動有效的免疫抑制治療是成功救治JSLE-MAS患兒的關(guān)鍵。目前尚無統(tǒng)一治療方案。大劑量糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)仍然是JSLE-MAS公認(rèn)的一線治療藥物。疑有MAS患者，早期改變JSLE原發(fā)病治療方案，如加大GC劑量?？勺嘈?。其他治療藥物包括環(huán)孢素A(cyclosporineA，CsA)，靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)和環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)等，也可采用血漿置換治療［16］。6.1糖皮質(zhì)激素大劑量甲基潑尼松龍沖擊治療是JSLE-MAS的首選方法。建議靜脈注射大劑量甲基潑尼松龍15?30mg/(kg?d)(總劑量＜1g/d),連用3?5d,根據(jù)治療效果間隔3?5d后重復(fù)使用，沖擊結(jié)束后以相當(dāng)于潑尼松1.5?2mg/(kg?d)(總劑量＜60mg/d)的GC維持，并根據(jù)病情逐步減量。治療過程中需監(jiān)測血糖、血壓、眼壓以及結(jié)核、真菌和機(jī)會性感染。6.2CsACsA通過抑制巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞治療JSLE-MAS。臨床研究證實(shí)CsA在MAS治療中療效確切，已成為治療MAS的一線藥物。初始劑量推薦4?6mg/(kg?d)靜脈滴注或口服，分2次應(yīng)用OMAS臨床癥狀改善，足量CsA治療3?6個(gè)月后，可改為2?3mg/(kg-d)維持治療，突然停藥可能導(dǎo)致MAS復(fù)發(fā)。應(yīng)用過程中注意監(jiān)測腎功能，根據(jù)血藥濃度調(diào)整CsA劑量，谷濃度維持在100?150pg/L,避免出現(xiàn)肝、腎功能損害和神經(jīng)系統(tǒng)改變。6.3依托泊苷(etoposide,VP16)不推薦作為一線治療藥物，僅GC或CsA抵抗的病例、重癥或者難治性病例推薦應(yīng)用VP16,可使疾病獲得快速緩解［7,17］。推薦劑量50?100mg/m2,每周1次。該藥主要通過腎臟代謝，需要監(jiān)測血肌酐水平，如果肌酐水平升高需根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率調(diào)整藥物劑量。主要副反應(yīng)為骨髓抑制。6.4CYCCYC是公認(rèn)的治療重癥狼瘡的首選藥物，也可以用于預(yù)防MAS，但CYC起效慢，不作為治療MAS的首選藥物［18］,僅在GC、CsA耐藥病例應(yīng)用。他克莫司(FK-506)有在GC、IVIG基礎(chǔ)上加用FK-506治療成人SLE-MAS有效的報(bào)道[19],無兒童用藥經(jīng)驗(yàn)。IVIG單一的IVIG治療JSLE-MAS很少能夠成功，常需聯(lián)合其他藥物治療[20],劑量為1g/(kg?d),連續(xù)2d,腎功能不全患兒慎用。6.7血漿置換血漿置換治療JSLE-MAS有一定療效，適用于危重病例，可降低病死率[17]。推薦隔日1次，至少治療3次以上。6.8造血干細(xì)胞移植有自體干細(xì)胞