ICU抗菌藥物優(yōu)化治療

ICU抗菌藥物優(yōu)化治療OptimalAntimicrobialTherapyintheIntensiveCareUnit抗菌藥物優(yōu)化治療早期、快速、恰當抗生素治療可以減少ICU重癥感染患者死亡率及發(fā)病率。早期治療意義重大；本文討論ICU常用抗菌藥物藥動學及藥效學使用原則。（β內酰胺，喹諾酮類、氨基糖甙類、萬古霉素）?？咕幬飪?yōu)化治療1.不同感染部位，藥物濃度不同及藥物劑量選擇，減少耐藥、保護未來抗生素使用；2.聯(lián)合用藥優(yōu)化策略；3.合理藥物劑量及給藥時間，優(yōu)化藥效；藥物作用藥動學（PK）：籠統(tǒng)定義為人體對藥物代謝的影響；藥效學（PD）：指藥物對人體產生效果包括治療為目的（抑菌及殺菌），治療無目的藥物誘導的毒性反應。MICMIC：在人工培養(yǎng)基，特定時間內抑制明顯微生物增長，最低藥物濃度即最小抑菌濃度。藥效學參數，用來描述抗菌藥物以及人體生理活動之間的關系。1.不反應病人生理狀況；2.靜態(tài)的，給藥期間不能動態(tài)反應藥物濃度觀察。MICMIC反應的微生物量化凈增長觀察間期18-24h，這段時間內，細菌殺滅、再生長可以發(fā)生變化，而凈增長為0。不能夠體現(xiàn)抗生素后效應?？咕幬锼幮W：“濃度-時間曲線”AntimicrobialPharmacodynamics:“TheShapeoftheConcentration–TimeProfileCurveMakesaDifference”MIC指導抗菌藥物治療、局限性；提出“濃度-時間曲線”：1.抗菌藥物峰濃度/MIC（峰值/MIC值）2.AUC/MIC（藥物暴露曲線下面積/MIC值）；3.超過MIC時間（t>MIC）；與抗菌藥物效果密切相關，以更好的預測抗菌療效“濃度-時間曲線”由于藥物暴露面積與MIC值相關，因此濃度時間曲線/MIC比值與MIC值之間存在反比關系。MIC越高，藥物暴露時間越短，微生物治療效果越不理想（t>MIC時間越短，AUC/MIC比和峰值/MIC比降低）。一項銅綠假單胞菌感染老鼠膿毒癥模型標準劑量美羅沙星應用，80mg/kg，隨著MIC值增加，死亡率增加。同樣藥物濃度下，MIC增加，藥物反應率下降。藥動學/藥藥效學原理理臨床實踐踐運用ApplicationofPharmacokinetic/PharmacodynamicPrinciplestoClinicalPractice蒙特卡羅模模型(MCS)：結合藥代動動力學(PK),PD和MIC數據設設計抗生素素方案；獲得高效的的PD效果果。藥動學/藥藥效學原理理一組病人或或志愿者，，特定藥物物治療下，，在mg/kg的基基礎上,運運用蒙特特卡羅模型型，可以監(jiān)監(jiān)測到濃度度-時間曲曲線的變化化峰值血清濃濃度和AUC–24h變化藥動學/藥藥效學原理理MCS本質質為一種數數學模型，，模擬藥物物濃度暴露露與時間的的分布情況況，例如峰峰值濃度以以及濃度曲曲線下面積積。濃度-時間間曲線的分分布確定，，在給定的的MIC值值范圍內，，每個MIC值對應應的藥物藥藥效學就可可獲得。MCS分析析運用于藥藥代動力學學用來評估估臨床上藥藥物濃度暴暴露的分布布感染部位的的濃度ADDITIONALPK/PDCONSIDERATIONSConcentrationsatSiteofInfection大多數臨床床藥效學及及MonteCarlo模模擬研究都都集中在血血漿濃度度中；評估抗生素素PK/PD時，考考慮感染部部位濃度同同樣重要。。感染部位的的濃度血漿中藥物物濃度不能能達到感染染部位濃度度。美羅培南為為例，VAP患者中中，上皮細細胞平均藥藥物濃度只只能達到25%。因此，臨床床上設計抗抗感染策略略時，應該該重點考慮慮特殊感染染部位藥物物濃度，尤尤其對于難難以滲透的的上皮細胞胞層。聯(lián)合給藥CombinationChemotherapyadvantagesanddisadvantagestocombinationchemotherapy聯(lián)合給藥優(yōu)優(yōu)缺點：1.依據抗抗菌譜的不不同，聯(lián)合合藥物治療療合理，可可以獲得顯顯著療效；；2.藥物相相互協(xié)同、、疊加,最最終可以達達到良好的的臨床效果果缺點：1.可能會會導致細菌菌耐藥，并并且毒性反反應及成本本超過任何何單用藥物物。2.本身存存在拮抗，，無法有效效抑制細菌菌復制。藥物相互作作用藥物協(xié)同、、疊加、拮拮抗。疊加性類似似于增加藥藥物本身以以及擴大暴暴露曲線下下面積；抑菌作用：：拮抗＜疊疊加＜協(xié)同同；藥物相互作作用美羅培南+妥布霉素素耐藥性試試驗1.增加任任何一種藥藥物濃度，，耐美羅培培南耐藥菌菌數量下降降；2.增加妥妥布霉素藥藥物濃度，，耐藥菌效效果＜美羅羅培南顯示兩種藥藥物聯(lián)合用用藥，可以以抑制耐藥藥菌產生，，相互作用用有重要意意義藥物相互作作用另1項實驗驗，通過時時間-濃度度曲線面積積用來檢測測抗生素相相互作用評估美羅培培南+氧氟氟沙星對綠膿桿菌菌作用美羅培南+左氧氟沙沙星具有抗抗菌協(xié)同作作用藥物相互作作用利福平+莫莫西沙星結核桿菌抗菌療效：：輕微但顯顯著的拮抗抗作用抑制耐藥性性：存在協(xié)協(xié)同作用提示如果能能較好地抑抑制細菌耐耐藥，輕微微的拮抗作作用可以接接受β-內酰胺胺類抗生素素

臨床相相關性，延延長給藥時時間ClinicalCorrelationforb-lactams:ProlongedInfusion延長給藥時時間優(yōu)化策策略。延長給藥時時間0.5至1h可可獲得2種種優(yōu)化效果果。1.持續(xù)較較低的峰值值濃度藥物物，細菌殺殺滅率不是是濃度依賴賴性。2.藥物濃濃度可以持持續(xù)＞MIC值。β-內酰胺胺類抗生素素臨床相關關性1.產生更更有利的PTA（抗抗生素后效效應）2.避免頻頻繁的給藥藥；給藥方式：：整天連續(xù)（（連續(xù)輸注注）、延長給藥間間隔部分（（延長輸注注）。都可以提供供幾乎相同同的PTA。β-內酰胺胺類抗生素素臨床相關關性臨床相相關性一項項實實驗驗，，延延長長給給藥藥時時間間以以及及持持續(xù)續(xù)靜靜脈脈應應用用哌哌拉拉西西林林/他他唑唑巴巴坦坦（（TZP）），，PTA曲曲線線面面積積沒沒有有差差別別；；且延延長長用用藥藥時時間間，，重重癥癥患患者者治治療療中中獲獲最最益益。。β-內內酰酰胺胺類類抗抗生生素素臨臨床床相相關關性性數學學和和門門特特卡卡羅羅模模型型：：延長長TZP給給藥藥時時間間，，患患者者獲獲得得最最佳佳優(yōu)優(yōu)化化策策略略，，部部分分細細菌菌殺殺死死率率接接近近最最大大。。基于于上上述述研研究究推推薦薦哌拉拉西西林林：：原原先先3.375g，，q4-6h，，調整整為為q8h，，延延長長4hVi。。β-內內酰酰胺胺類類抗抗生生素素臨臨床床相相關關性性一項項回回顧顧性性研研究究中中，，由銅銅綠綠假假單單胞胞菌菌引引起起的的感感染染患患者者短期期（（每每小小時時））輸輸注注與與延延長長時時間間給給藥藥對對照照。。APACHEⅡⅡ評評分分＜＜17分分延長長輸輸液液（（14d的的死死亡亡率率和和住住院院時時間間無無顯顯著著差差異異））。。APACHEⅡⅡ評評分分＞＞17分分，，死亡亡率率顯顯著著降降低低（12.2%VS31.6%；；P<0.04）平均均住住院院天天數數（（21dVS38d，，P＜＜0.02）。。β-內內酰酰胺胺類類抗抗生生素素策策略略延長長ββ-內內酰酰胺胺類類抗抗生生素素給給藥藥時時間間，，達達到到抗抗生生素素優(yōu)優(yōu)化化治治療療策策略略，，接近最大大的細菌菌殺死率率，危重重病人治治療組提提供較好好治療效效果。喹諾酮類類藥物作作用機制制QUINOLONEANTIMICROBIALSMechanismofAction完全合成成的化合合物，抑抑制細菌菌DNA的復制制早期抗菌菌效果弱弱，易快快速導致致細菌耐耐藥?，F(xiàn)代喹諾諾酮類藥藥物，結結構改變變，抗菌菌效果強強及抗菌菌譜廣。。喹諾酮類類藥物濃度依賴賴性抗菌菌藥物濃度增加加殺菌效效果增強強，產生生持續(xù)穩(wěn)穩(wěn)定的抗抗生素后后效應通常通過過AUC/MIC預測抗抗菌療效效，有時依據據峰濃度度/MIC喹諾酮類類藥物臨臨床相關關性早期一項項以環(huán)丙丙沙星為為研究對對象的藥藥效學研研究輕度的呼呼吸道感感染（n558），，皮膚組組織感染染（n59））菌血癥（（n54），，復雜性性尿路感感染（n53）。AUC/MIC與與抗菌藥藥物療效效具有明明顯相關關性；AUC/MIC125AUC/MIC250獲得最佳佳抗菌活活性。喹諾酮類類藥物一項前瞻瞻性研究究，左氧氧氟沙星星CAP及HAP療效效左氧氟沙沙星500mg/d。。研究表明明：1.感染染部位、、峰濃度度/MIC決決定抗感感染療效效2.不論論峰濃度度/MIC比比值，尿尿路感染染均治療療成功。。3.呼吸吸道感染染，峰值濃度度/MIC比比值8.9，治治療效果果90%；4.皮皮膚感染染峰值濃度度/MIC比比值16.3，，90%。一項在醫(yī)醫(yī)院獲得得性感染染的治療療：左氧氟沙沙星：劑劑量750mg，平均均年齡53歲AUC/MIC≥≥87，81%根根除病原原體可能能性＜87，，51%。。結論：1.隨著著年齡增增加，抗抗感染療療效下降降。2.AUC/MIC87，療療效有重重大影響響推薦：左左氧氟沙沙星MIC值為為0.5mg/L，750mg/d，IV氨基糖苷苷類抗生生素作作用機制制1.典型型的濃度度依賴型型殺菌劑劑；2.通過過不同的的機制產產生濃度度依賴的的效果；；3.主主要作用用位點在在細胞質質中的核核糖體的的30S亞基。。腎毒性的的機制毒性反應應，特別別是腎毒毒性，曾曾經一段段時間內內很少使使用此類類藥物。。在ICU中，腎腎毒性造造成造成成腎功能能喪失，，死亡率率增加可可高達40%；；腎毒性的的機制氨基糖苷苷類抗生生素：腎腎小球過過濾作用部位位：近端端腎小管管上皮細細胞；腎毒性轉轉運過程程飽和，，腎小管管上皮細細胞攝取取下降，，產生腎腎毒性。。每日多次次劑量應應用后加加快速腎腎毒性產產生。1次/d或定量量脈沖式式應用，，療程＞＞7d，，產生腎腎毒性。。氨基糖苷苷臨床相相關性峰值濃度度/MIC和和AUC/MIC預后影影響一項HAP回顧顧性研究究中，AUC/MIC為為156，在治治療7d，90%獲得得滿意效效果、且且腎毒性性發(fā)生率率最低一項隨機機雙盲對對照試驗驗1次或2次/d治療劑劑量，7d，對對照1次/d的給藥藥組,7d后腎腎毒性為為低概率率推薦：重癥患者者中，1次/d，限制制治療期期為7天天，顯著著避免腎腎毒性發(fā)發(fā)生萬古霉素素及作用用機制萬古霉素素抑制細細菌細胞胞壁合成成。動物模型型、體外外實驗監(jiān)監(jiān)測數據據提示AUC/MIC比值是是最佳的的監(jiān)測指指標?？傮w來說說，當萬萬古霉素素AUC/MIC≥≥400，達到到最佳微微生物優(yōu)優(yōu)化效果果。萬古霉素素腎毒性性機制早期嚴重重的毒性性反應，，腎毒性性及耳毒毒性1.配方方中雜質質，現(xiàn)代代制劑減減少雜質質，毒性性反應尤尤其是是腎毒毒性明顯顯減少2.動動物模型型中，無無雜質制制劑減少少治療劑劑量毒性性反應。。腎毒性機機制：近近端腎小小管產生生氧化反反應抗氧化劑劑、西司司他丁可可以保護護萬古霉霉素誘導導的腎臟臟損害。。一份1年年內社區(qū)區(qū)醫(yī)院感感染金葡葡菌數據據報告。。分析顯示示：1.AUC/MIC比350-400，患者者的預后后相關。。評估萬古古霉素治治療策略略2.MIC值0.5mg/L，標準準劑量的