生殖系統(tǒng)腫瘤臨床用藥指導細則

生殖系統(tǒng)腫瘤臨床用藥指導細則一、奧拉帕利Olaparib制劑與規(guī)格：片劑：100mg、150mg適應(yīng)證：1.攜帶胚系或體細胞BRCA突變晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌初治成人患者在一線含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療。2.鉑敏感的復發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療。3.合并同源重組修復缺陷陽性的晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌初治成人患者在一線含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后與貝伐珠單抗聯(lián)合進行的維持治療（國家藥品監(jiān)督管理局尚未批準）。4.治療攜帶胚系BRCA突變、經(jīng)過三線或更多線化療的晚期卵巢癌成人患者（國家藥品監(jiān)督管理局尚未批準）。合理用藥要點：1.奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗方案用于一線維持治療的適應(yīng)證基于Ⅲ期PAOLA-1研究結(jié)果；奧拉帕利用于后線卵巢癌治療的適應(yīng)證基于Ⅲ期SOLO-3研究結(jié)果。以上適應(yīng)證已獲得美國FDA批準，但目前尚未得到國家藥品監(jiān)督管理局的獲批，可在與患者充分溝通的情況下考慮使用。2.推薦劑量為正常成人300mg/次，每天兩次，即每天總劑量為600mg。應(yīng)在含鉑化療結(jié)束后的8周內(nèi)開始本品治療。推薦療程：BRCA突變的晚期卵巢癌的一線維持治療可持續(xù)治療至疾病進展或發(fā)生不可耐受的毒性反應(yīng)，或完成2年治療。2年治療后，完全緩解（影像學無腫瘤證據(jù)）的患者應(yīng)停止治療，影像學顯示有腫瘤且臨床醫(yī)生認為患者能從持續(xù)治療中進一步獲益的情況下可以繼續(xù)治療超過2年。鉑敏感的復發(fā)性卵巢癌的維持治療可持續(xù)治療直至疾病進展或發(fā)生不可耐受的毒性反應(yīng)。3.應(yīng)整片吞服，不應(yīng)咀嚼、壓碎、溶解或掰斷藥片。在進餐或空腹時均可服用。4.如果患者漏服一劑藥物，無需補服，仍按計劃時間正常服用下一劑量，并不影響整體療效。5.患者應(yīng)在既往抗腫瘤治療引起的血液學毒性恢復之后（血紅蛋白、血小板和中性粒細胞水平應(yīng)恢復至≤CTCAE1級），才開始本品治療。在治療最初的12個月內(nèi)，推薦在基線進行全血細胞檢測，隨后每月監(jiān)測一次，之后定期監(jiān)測治療期間出現(xiàn)的具有臨床意義的參數(shù)變化。6.用藥期間常見的各類不良反應(yīng)為貧血、血小板減少、中性粒細胞下降、惡心、嘔吐、腹瀉、上呼吸道感染、疲乏、食欲下降、關(guān)節(jié)痛、肌痛、味覺障礙和頭痛等，其中發(fā)生率最高的不良反應(yīng)依次為惡心、疲乏和貧血，大多為1～2級不良反應(yīng)，3～4級的貧血發(fā)生率約為20%。7.3～4級不良反應(yīng)可通過劑量中斷來管理。待癥狀恢復至≤1級時，重新開始原劑量或減量治療。8.如果需要減量，推薦劑量減至250mg/次（1片150mg片劑，1片100mg片劑），每天兩次，即每天總劑量為500mg。如果需要進一步減量，則推薦劑量減至200mg/次（2片100mg片劑），每天兩次，即每天總劑量為400mg。9.不推薦本品與強效或中效CYP3A抑制劑合并使用，如果必須合并使用強效CYP3A抑制劑，推薦將本品劑量減至100mg/次，每天兩次，如果必須合并使用中效CYP3A抑制劑，推薦將本品劑量減至150mg/次，每天兩次。二、尼拉帕利Niraparib制劑與規(guī)格：膠囊：100mg適應(yīng)證：1.本品適用于晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者對一線含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療。2.本品適用于鉑敏感的復發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療。合理用藥要點：1.推薦劑量介紹：（1）卵巢癌一線維持治療：對于體重＜77kg或者基線血小板計數(shù)＜150×109/L的患者，本品推薦劑量為每天一次口服200mg；對于體重≥77kg且基線血小板計數(shù)≥150×109/L的患者，本品推薦劑量為每天一次口服300mg，直至出現(xiàn)疾病進展或不可耐受的不良反應(yīng)?；颊邞?yīng)在含鉑化療結(jié)束后的12周內(nèi)開始本品治療。（2）復發(fā)性卵巢癌維持治療：本品推薦劑量為每天一次口服300mg，直至出現(xiàn)疾病進展或不可耐受的不良反應(yīng)。對于體重低于58kg的患者，可考慮200mg的起始劑量。復發(fā)性卵巢癌維持治療的患者應(yīng)在含鉑化療結(jié)束后的8周內(nèi)開始本品治療。（3）經(jīng)過三次或三次以上化療后的晚期卵巢癌治療：推薦劑量為每天一次口服300mg。2.在每天大致相同時間服用，應(yīng)整粒吞服，不應(yīng)溶解或打開膠囊。在進餐或空腹時均可服用。睡前給藥可能會有利于控制惡心。3.如果患者嘔吐或漏服一劑藥物，不應(yīng)補服，而應(yīng)在第二天的常規(guī)時間服用下一次處方劑量。4.患者應(yīng)在既往抗腫瘤治療引起的血液學毒性恢復之后（基線血液學參數(shù)必須符合以下標準：中性粒細胞絕對數(shù)≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，且血紅蛋白≥90g/L），才開始本品治療。在治療最初的12個月內(nèi)，推薦第一個月內(nèi)每周檢測一次全血細胞計數(shù)，在接下來11個月的治療中每月檢測一次，1年后定期檢測。如果患者發(fā)生重度持續(xù)性血液學毒性反應(yīng)，且在暫停用藥后28天內(nèi)仍未好轉(zhuǎn)，應(yīng)停用本品，并轉(zhuǎn)診患者至血液科，進行進一步檢查，包括骨髓分析和血液樣本遺傳學分析。5.用藥期間常見的各類不良反應(yīng)為貧血、血小板減少癥、中性粒細胞減少癥、心悸、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、腹痛/腹脹、消化不良、口干、疲乏、食欲減退、泌尿系統(tǒng)感染、AST/ALT升高、關(guān)節(jié)痛、肌痛、頭痛、頭暈、味覺障礙、失眠等。尼拉帕利用于中國鉑敏感復發(fā)卵巢癌維持治療的NORA研究數(shù)據(jù)顯示發(fā)生率最高的不良反應(yīng)依次為白細胞計數(shù)減少、中性粒細胞計數(shù)降低和血小板減少癥，大多為1～2級不良反應(yīng)，3～4級的血小板減少癥發(fā)生率為11.3%。6.3～4級不良反應(yīng)可通過劑量中斷和對癥處理來管理。對于非血液學毒性，待癥狀恢復至≤1級時，重新開始原劑量或減量治療。對于血液學毒性，當中性粒細胞絕對數(shù)恢復至≥1.5×109/L，血小板恢復至≥100×109/L，且血紅蛋白恢復至≥90g/L時，重新開始原劑量或減量治療。7.如果需要減量，推薦劑量減至200mg/次，每天一次。需要進一步減量，則推薦劑量減至100mg/次，每天一次。8.本品通過羧酸酯酶進行代謝，在與CYP誘導劑和CYP抑制劑合并使用時，不需要調(diào)整劑量。9.對于輕中度肝腎功能損傷患者，不需要調(diào)整劑量。對于重度肝腎功能損傷患者，應(yīng)慎用?！?0.對既往已接受過≥三次化療的腫瘤同源重組修復缺陷陽性的晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者的治療，其癌癥具有下述特征之一：有害或疑似有害的BRCA突變，或基因組不穩(wěn)定且末次含鉑化療應(yīng)答后超過6個月進展。三、氟唑帕利Fluzoparib制劑與規(guī)格：膠囊：50mg適應(yīng)證：1.鉑敏感的復發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療。2.既往經(jīng)過二線及以上化療的伴有胚系BRCA突變的鉑敏感復發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的治療。合理用藥要點：1.推薦劑量為150mg/次，每天兩次（早晚各一次），即每天總劑量為300mg?；颊咴陂_始接受本品治療后，應(yīng)持續(xù)治療直至疾病進展或發(fā)生不可耐受的毒性反應(yīng)。針對鉑敏感復發(fā)性卵巢癌的維持治療，患者應(yīng)在含鉑化療結(jié)束后的4～8周內(nèi)開始本品治療。2.口服給藥，應(yīng)整粒吞服。在進餐或空腹時均可服用（推薦進餐后服用）。3.如果患者漏服一劑藥物，無需補服，仍按計劃時間正常服用下一劑量。4.患者應(yīng)在既往抗腫瘤治療引起的血液學毒性恢復之后（血紅蛋白、血小板和中性粒細胞水平應(yīng)恢復至≤CTCAE1級），才開始本品治療。在治療最初的3個月內(nèi)，推薦在基線進行全血細胞檢測，隨后每2周監(jiān)測一次，之后定期監(jiān)測治療期間出現(xiàn)的具有臨床意義的參數(shù)變化。如果患者出現(xiàn)重度或輸血依賴性的血液學毒性，應(yīng)中斷治療，并且應(yīng)進行相關(guān)的血液學檢測。如果本品給藥中斷4周后血液指標仍存在臨床異常，則推薦骨髓分析和/或血細胞遺傳學分析。5.用藥期間常見的各類不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10%，按發(fā)生率高低排序）分別為貧血、惡心、白細胞減少癥、乏力、血小板減少癥、中性粒細胞減少癥、嘔吐、食欲減退、淋巴細胞減少癥、血肌酐升高、ALT升高。大多為1～2級不良反應(yīng)，3級及以上不良反應(yīng)（發(fā)生率≥2%）包括：貧血、血小板減少癥、中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥和淋巴細胞減少癥。多數(shù)不良反應(yīng)通過劑量暫?；蚣m正治療均能恢復。6.3～4級不良反應(yīng)可通過劑量中斷來管理。待癥狀恢復至≤1級時，重新開始原劑量或減量治療。7.如果需要減量，推薦劑量減至100mg/次，每天兩次，即每天總劑量為200mg。如果需要進一步減量，則推薦劑量減至50mg/次，每天兩次，即每天總劑量為100mg。8.本品治療期間避免合并使用CYP3A4強抑制劑。如必須使用，可以停用氟唑帕利；在停止合并使用CYP3A4強抑制劑且至該藥物清除5～7個半衰期后，可恢復氟唑帕利至原給藥劑量和頻率。如與CYP3A4中等抑制劑合用時，建議下調(diào)氟唑帕利劑量至50mg。四、帕米帕利Pamiparib制劑與規(guī)格：膠囊：20mg適應(yīng)證：帕米帕利適用于既往經(jīng)過二線及以上化療的伴有胚系BRCA突變的復發(fā)性晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的治療。合理用藥要點：1.帕米帕利推薦劑量為60mg/次，每天兩次，持續(xù)治療直至疾病進展或發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)。2.建議患者在每天大致相同時間點口服給藥，本品應(yīng)整粒吞服，不應(yīng)咀嚼、壓碎、溶解或打開膠囊。本品在進餐或空腹時均可服用。3.如果患者發(fā)生嘔吐或漏服一次藥物，不應(yīng)額外補服，應(yīng)按計劃時間正常服用下一次處方劑量。4.在接受本品治療的317例患者中[BGB-290-102患者例數(shù)（N）=128、BGB-290-AU-002（N）=101和BGB-290-201（N）=88]，發(fā)生率≥10%的不良反應(yīng)包括：貧血、惡心、白細胞減少癥、中性粒細胞減少