不對稱合成及拆分

關(guān)于不對稱合成及拆分第一頁，共三十九頁，2022年，8月28日內(nèi)容簡介：

*第一部分：不對稱合成

Morrison和Mosher提出了一個廣義的定義，將不對稱合成定義為“一個反應(yīng)，其中底物分子整體中的非手性單元由反應(yīng)劑以不等量地生成立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑轉(zhuǎn)化為手性單元。也就是說，不對稱合成是這樣一個過程，它將潛手性單元轉(zhuǎn)化為手性單元，使得產(chǎn)生不等量的立體異構(gòu)產(chǎn)物”。*第二部分：外消旋體的拆分外消旋體的“拆分”是指將一個外消旋體的兩個對映體分開，使之成為純凈的狀態(tài)。第二頁，共三十九頁，2022年，8月28日第一部分：不對稱合成

*一個成功的不對稱合成的標(biāo)準(zhǔn):(1)高的對映體過量（e.e.）;對映體過量：在二個對映體的混合物中，一個對映體過量的百分?jǐn)?shù)。

e.e.=[(－)/(＋)]×100％

(2)手性輔劑易于制備并能循環(huán)利用；(3)可以制備到R和S兩種構(gòu)型；(4)最好是催化性的合成。*迄今，能完成最好的不對稱合成的，無疑應(yīng)首推自然界中的酶。發(fā)展像酶催化體系一樣有效的化學(xué)體系是對人類智慧的挑戰(zhàn)。第三頁，共三十九頁，2022年，8月28日第四頁，共三十九頁，2022年，8月28日不對稱合成的幾個主要反應(yīng)：不對稱催化氫化及其他還原反應(yīng)不對稱烷基化醛醇縮合不對稱Diels-Alder反應(yīng)不對稱環(huán)氧化下面對以上各個方面加以介紹：第五頁，共三十九頁，2022年，8月28日（一）不對稱催化氫化及其他還原反應(yīng)*1.C=C雙鍵的不對稱催化氫化例：烯酰胺的不對稱氫化手性銠催化劑第六頁，共三十九頁，2022年，8月28日

(1)用BINAL-H（一種聯(lián)萘酚修飾的氫化鋁試劑）型還原

（S）R’是不飽和基團（R）*2.羰基化合物的不對稱還原第七頁，共三十九頁，2022年，8月28日(2)過渡金屬絡(luò)合物催化的

羰基化合物的氫化

酮的不對稱氫化是制備手性醇的一個有效方法，BINAP-Ru(II)催化劑對于官能化酮的不對稱氫化是極為有效的:R=(CH3)2CHCH2－蘇式(主要產(chǎn)物)赤式

第八頁，共三十九頁，2022年，8月28日

(1)(2)(3)

環(huán)狀烯胺(1)以(2S,4S)-BPPM與碘化鉍(III)催化氫化以96%產(chǎn)率得到(2)。從(2)很容易經(jīng)六步反應(yīng)制備到(3)左氟砂星。

*3.亞胺的不對稱還原第九頁，共三十九頁，2022年，8月28日*4.不對稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)帶2－氮雜降冰片基甲醇手性配體的釕絡(luò)合物是芳族酮對映選擇性轉(zhuǎn)氫化的有效催化劑：第十頁，共三十九頁，2022年，8月28日

手性氟化季胺催化的羰基化合物的不對稱三氟甲基化反應(yīng)*5.通過不對稱還原制備氟代化合物第十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日（二）不對稱烷基化反應(yīng)

利用手性烯胺、腙、亞胺和酰胺進行烷化，其產(chǎn)物的e.e.值較高，是制備光學(xué)活性化合物較好的方法。第十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日*1.烯胺烷基化第十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日*2.腙烷基化

R=Me,Et,iPr,n-heXR’X=PhCH2Br,MeI,Me2SO4第十四頁，共三十九頁，2022年，8月28日（三）醛醇縮合

醛醇反應(yīng)，即親核試劑與親電的羰基基團(及類似基團)的縮合反應(yīng)，是構(gòu)建不對稱C－C鍵的最簡單的，同時能滿足不對稱有機合成方法學(xué)的最嚴(yán)格要求的一類化學(xué)轉(zhuǎn)化。在有機合成和天然產(chǎn)物化學(xué)中醛醇縮合是最重要的反應(yīng)之一。特別適用于環(huán)化反應(yīng)。

第十五頁，共三十九頁，2022年，8月28日例如：用催化量的(S)－(－)－脯氨酸可以使對稱二酮化合物（1）產(chǎn)生醇醛縮合，化學(xué)產(chǎn)率100％，光學(xué)產(chǎn)率93％：第十六頁，共三十九頁，2022年，8月28日(四)不對稱Diels－Alder反應(yīng)

手性親二烯體構(gòu)成不對稱Diels－Alder反應(yīng)的例子的大部分。作為最常用的手性親二烯體,由三種類型:I型是手性丙烯酸酯,異簡單直接的方式與手性基團結(jié)合；II型與I型比較，其手性基團與雙鍵更靠近一個原子，合成較難，且手性基團的循環(huán)使用也麻煩；III型是丙烯酰胺，活性高。第十七頁，共三十九頁，2022年，8月28日

例如：在Lewis酸催化劑存在下，手性親二烯體1－4發(fā)生Diels－Alder反應(yīng)，立體選擇性有的高達100:1以上。第十八頁，共三十九頁，2022年，8月28日

（五）不對稱環(huán)氧化

烯丙醇的不對稱環(huán)氧化在有機合成化學(xué)中曾經(jīng)是一個前導(dǎo)領(lǐng)域。這里也只以它為基礎(chǔ)。在環(huán)氧化中存在開環(huán)，而開環(huán)要求立體和區(qū)域的選擇性。下面是手性2，3－環(huán)氧醇的立體和區(qū)域選擇性開環(huán)的方法：第十九頁，共三十九頁，2022年，8月28日*(1)鄰近基團參與的開環(huán)反應(yīng)：第二十頁，共三十九頁，2022年，8月28日*(2)堿性催化重排的反應(yīng)：第二十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日*(3)有機金屬化合物的開環(huán)：——生成相應(yīng)的1，3－二醇：第二十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日第二部分：外消旋體的拆分

外消旋體可以分為三類：——按照分子間的親和力差異1.外消旋化合物：相反的對映體之間>同種類分子之間，相反的對映體即將在晶體的晶胞中配對，從而形成外消旋化合物。

2.外消旋混合物：當(dāng)同類分子之間在晶體中有較大的親和力時，它們可分別結(jié)晶成－（＋）－或－（－）－對映體的晶體。3.外消旋固體溶液:當(dāng)一個外消旋體的相同構(gòu)型分子和相反構(gòu)型分子之間的親和力差別不大時，其分子排列是混亂的。第二十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日*區(qū)別三者的簡便方法：利用它們的熔點圖或溶解度圖,在三者中分別加一些純的對映體：*外消旋化合物：混和熔點下降*外消旋混合物：混和熔點上升*外消旋固體溶液:熔點不起明顯的變化第二十四頁，共三十九頁，2022年，8月28日*常用的拆分方法：晶體機械分離法形成和分離非對映立體異構(gòu)體微生物或酶作用拆分法色譜分離法等等第二十五頁，共三十九頁，2022年，8月28日（一）晶體機械分離法原理:某些外消旋混合物中的（＋）－和（－）－對映體自發(fā)的一宏觀晶體分別析出。當(dāng)這些晶體鍵的去便可被看出來時，那么在放大鏡的幫助下借助鑷子之類的工具來分離。適用范圍：外消旋混合物，且兩對映體晶體的區(qū)別可被看出來優(yōu)缺點：過于繁瑣，且不能應(yīng)用于外消旋化合物和外消旋固體溶液第二十六頁，共三十九頁，2022年，8月28日(改良后)接種結(jié)晶拆分法：原理：在外消旋混合物飽和溶液中，用兩對映體之一的晶體或其他旋光性化合物晶體小心接種并適當(dāng)冷卻，則其中一種對映體的晶體便會結(jié)晶析出適用范圍：外消旋混合物優(yōu)點：將該法與重結(jié)晶等其他方法合用可獲得較好的分離效果第二十七頁，共三十九頁，2022年，8月28日例：DL－氯霉素的母體氨基醇的拆分10gDL－氨基醇和1gD－氨基醇溶解于100ml80’C水中，冷卻至20度后析出D－氨基醇1.9g，然后，將母液在加熱至80’C，并加少量水讓體積保持100ml，再溶解2gDL－氨基醇于其中，冷卻至20‘C，析出氨基醇2.1g，分批連續(xù)地溶解DL－氨基醇，可交替地分離出D－氨基醇和L－氨基醇。第二十八頁，共三十九頁，2022年，8月28日（二）形成和分離對映立體異構(gòu)體的拆分原理：當(dāng)對映體的酸或堿（＋）－A和（－）－A分別和旋光性的堿或酸（－）－B作用后，形成非對映體的兩種鹽（＋）－A（－）－B和（－）－A（－）－B。由于兩種非對映體的鹽的溶解呈現(xiàn)出頗為明顯的差別，于是可以用結(jié)晶－重結(jié)晶的方法來分離，然后將得到的晶體分解從而得到所需的物質(zhì)適用范圍：外消旋混合物，外消旋化合物，外消旋固體溶液第二十九頁，共三十九頁，2022年，8月28日**拆分劑所必須具備的幾個條件

1.拆分劑和被拆分的物質(zhì)的化合物必須容易形成，且又容易被分解成原來的組分2.所形成的非對映立體異構(gòu)體，至少二者之一必須能形成好的晶體，并且兩個非對映異構(gòu)體在溶解度上有可觀的差別。

3.拆分劑應(yīng)盡量達到旋光純態(tài)4.拆分劑必須是廉價的或容易制備的，或在拆分完成之后，能夠容易地和接近于定量地回收第三十頁，共三十九頁，2022年，8月28日*實例分析：外消旋乳酸的拆分：DL－乳酸＋嗎啡堿（摩爾比1：1）H2O加熱，溶解，冷卻嗎啡堿D（－）－乳酸鹽嗎啡堿L（＋）－乳酸鹽［α］D－91.8度，Yd95％［α］D－92.7度（晶體，濾出）（母液）1.重結(jié)晶2.氨水氨水嗎啡堿D－乳酸胺嗎啡堿L－乳酸胺（回收）1.脫色2.CaCl2

（回收）D－乳酸鈣草酸L（－）-乳酸鋅D（－）－乳酸［α］D－6.83度m.p.25.8’C,［α］Ｄ－2.67度Yd50%

第三十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日(三)微生物或酶作用下的拆分原理:利用酶是專一性的手性催化劑來使其中一個對映體分解從而只剩消另一個異構(gòu)體達到分離的目的。一般采用的酶使豬腎?；窱,它可催化除天門冬氨酸外的所有普通氨基酸的N-乙酰化衍生物的不對稱水解;而對于天門冬氨酸必須用豬腎?；窱I才能奏效。這些酶的缺點之一是很不穩(wěn)定，在使用時要制備新鮮的制劑才能起作用。第三十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日例：（N－乙酰－DL－丙氨酸）

豬腎酰化酶I

（在母液中，用離子交換法分離提純）1.乙酸乙酯提取2.非酶促的酸水解第三十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日（四）色譜分離法的拆分A.柱色譜拆分法：吸附劑：用手性的化合物，如淀粉、蔗糖粉、乳糖粉等。非對稱的吸附劑與一個被拆分的外消旋體中的－（＋）－分子和－（－）－分子，分別地形成存在穩(wěn)定性差別的、具有非對映立體異構(gòu)關(guān)系的兩種吸附物，其中之一被吸附得比較牢固，而另一個比較松弛，因此在洗提得過程中，后者比較容易通過吸附劑柱而先被洗脫，于是可以達到拆分外消旋體的目的。第三十四頁，共三十九頁，2022年，8月28日B.配位競爭拆分法:使含旋光性氨基酸殘基的非對稱離子交換樹脂（固定的配位體）與