2022年醫(yī)學(xué)專題-南大高血壓12.3

第十八章

抗高血壓藥的臨床應(yīng)用

南京大學(xué)(nánjīnɡdàxué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院

第一頁，共一百一十七頁。為什么學(xué)習(xí)(xuéxí)臨床藥理學(xué)(復(fù)習(xí))？臨床(línchuánɡ)用藥個(人)體差異(chāyì)疾病臨床思維——綜合全面第二頁，共一百一十七頁。學(xué)習(xí)(xuéxí)臨床藥理學(xué)意義1.新藥臨床研究2.市場藥品的再評價（人）

①上市藥品有效性安全性評價評價方法—設(shè)計臨床研究方案進行臨床對比研究、前瞻性對比或回顧性對比，流行病學(xué)調(diào)查研究②對研究結(jié)果審評、評判(píngpàn)，決定繼續(xù)應(yīng)用或濤汰（循證醫(yī)學(xué)、治療指南、規(guī)范、策略）

臨床(línchuánɡ)用藥第三頁，共一百一十七頁。臨床研究證據(jù)的分級分級內(nèi)

容ⅠⅡⅢⅣⅤⅥ系統(tǒng)綜述/Meta-分析較試験聯(lián)合隨機對照試驗非隨機對照試驗流行病學(xué)研究（隊列研究及病例對照研究）記述研究（病例報告及系列病例）專家組織或?qū)＜覀€人的意見ClinicalTherapeutics,17(5),924(1995)臨床(línchuánɡ)研究證據(jù)的分級第四頁，共一百一十七頁?！犊墒中g(shù)胃癌藥物研究(yánjiū)和臨床眾多因素

循證集成個體化治療研究(yánjiū)》

數(shù)據(jù)集成(再集成)個體化給藥臨床應(yīng)用（再應(yīng)用）

擬和相關(guān)性基礎(chǔ)研究：腫瘤藥敏+檢測相關(guān)耐藥基因的表達數(shù)據(jù)收集與整理療效觀察：緩解率、生存率等患者體征：年齡、性別、環(huán)境等腫瘤特征：病理類型、有無轉(zhuǎn)移等治療方案：聯(lián)合化療+靶向給藥等基礎(chǔ)(jīchǔ)-應(yīng)用-集成-再應(yīng)用-再集成

第五頁，共一百一十七頁。慢性心力衰竭患者(huànzhě)美托洛爾控釋劑

的隨機干預(yù)臨床試驗（舉例）

不同-受體阻滯劑的藥理學(xué)作用(zuòyòng)有很大差異只有那些在大規(guī)模隨機干預(yù)臨床試驗中證實能改善生存率的-腎上腺素能受體阻滯劑，才可以常規(guī)地應(yīng)用于治療慢性收縮性心力衰竭患者美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛是在大規(guī)模試驗中證實能改善生存率的僅有的三種-阻滯劑將循證醫(yī)學(xué)結(jié)論用于臨床實踐大規(guī)模隨機(suíjī)干預(yù)臨床試驗第六頁，共一百一十七頁。例子（臨床藥理學(xué)艱巨(jiānjù)的任務(wù)）Thalidomide（沙利度胺)反應(yīng)停事件人類畸形的原因FDA分類：A、B、C、D、X.到目前為止，已肯定的有致畸效應(yīng)的藥物很少.多原因/不明原因占65%即使是有致畸作用的藥物，在應(yīng)用后對胎兒的不良后果也只有(zhǐyǒu)20%左右表現(xiàn)出來。藥物(yàowù)治療學(xué)第七頁，共一百一十七頁。需要(xūyào)結(jié)合循證證據(jù)第八頁，共一百一十七頁。學(xué)習(xí)臨床(línchuánɡ)藥理學(xué)意義藥物不良反應(yīng)監(jiān)測（兩個5年）統(tǒng)計發(fā)生率并評價是否濤汰。四、承擔(dān)臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)工作五、開展臨床藥理服務(wù)①藥品研制、生產(chǎn)、使用管理中提供臨床藥理研究咨詢②治療藥物監(jiān)測，制訂個體化給藥方案③協(xié)助制訂藥物治療研究計劃④通過(tōngguò)臨床藥師會診、不良反應(yīng)診斷和處理，參與合理用藥第九頁，共一百一十七頁。CYP3A5各基因型的骨髓移植受者環(huán)孢素血藥濃度C0+C2、C2/C0有效(yǒuxiào)值域的研究返回(fǎnhuí)C0+C2和C2/C0為血藥濃度監(jiān)測值,則更能準確(zhǔnquè)的反映AUC0～12

第十頁，共一百一十七頁。PK/PD原則(yuánzé)時間\濃度(nóngdù)依賴型PK/PD關(guān)系圖Sub-MICPAET>MIC:血漿濃度(nóngdù)高于細菌MIC值的時間AUC24/MIC與劑量有關(guān)量－效關(guān)系時－效關(guān)系第十一頁，共一百一十七頁。課堂預(yù)習(xí)(yùxí)提問1.抗高血壓藥物有幾類？作用環(huán)節(jié)(huánjié)及選藥方案是什么？2.高血壓分幾類？各類降壓藥作用特點和主要不良反應(yīng)是什么？3.高血壓急癥如何選擇藥物？第十二頁，共一百一十七頁。學(xué)習(xí)(xuéxí)路徑第十三頁，共一百一十七頁。慢性腎病(shènbìnɡ)進展的各種途徑及其作用各種(ɡèzhǒnɡ)原因的腎病全身(quánshēn)高血壓功能性腎單位減少腎切除老年出生時體重低慢性腎血管擴張（入球小動脈）糖尿病高蛋白飲食腎小球內(nèi)高壓內(nèi)皮細胞損傷釋放血管活性物質(zhì)、生長因子和細胞因子活化凝血和血小板誘生因子PDF系膜細胞損傷↑大分子物質(zhì)堆積釋放生長因子清除缺陷收縮缺陷

上皮細胞損傷通透選擇性降低蛋白尿小管細胞蛋白堆積小管間質(zhì)炎癥反應(yīng)腎小球腎炎微血栓GBM增厚系膜細胞增殖系膜擴張系膜溶解小管間質(zhì)纖維化腎小球硬化SeminNephrol2004,24:141第十四頁，共一百一十七頁。第1節(jié)概述中國高血壓治療現(xiàn)狀血壓水平的定義和分類(fēnlèi)發(fā)病機制和病理高血壓藥物治療和非藥物治療第十五頁，共一百一十七頁。第1.1節(jié)中國(zhōnɡɡuó)高血壓治療現(xiàn)狀【高血壓hypertension】高血壓是以體循環(huán)動脈血壓增高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，是最常見(chánɡjiàn)的心血管疾病?！靖哐獕涸\斷標準】世界衛(wèi)生組織建議：成人血壓超過140/90mmHg。第十六頁，共一百一十七頁。ChinJhypervol12No.6487-489患病率患病人數(shù)高血壓18.8%>1.6億糖尿病2.6%>2000萬糖耐量異常1.90%2000萬超重22.80%2億肥胖7.10%>6000萬高TC(>5.72mmol/L)2.90%1.6億人次高TG(>1.7mmol/L)11.90%低HDL(<0.91mmol/L)7.40%第1.1節(jié)中國(zhōnɡɡuó)高血壓治療現(xiàn)狀第十七頁，共一百一十七頁。第1.1節(jié)中國(zhōnɡɡuó)的高血壓三率

知曉率治療率控制率___________%_________%_________%____1991年26.312.12.82002年30.224.76.1..____________________未提高(tígāo)__________ChinJhypervol12No.6487-489容量(róngliàng)依賴型，單純收縮期高血壓和靶器官受損者第十八頁，共一百一十七頁。第1.1節(jié)我國高血壓控制率依然(yīrán)很低1Mulrow.HypertensionPrimer.1999;2Primatestaetal.Hypertension.2001;38:827-832.百分比知曉率治療率控制率預(yù)防率11121知曉率治療率控制率預(yù)防率1112第十九頁，共一百一十七頁。第1.1節(jié)動態(tài)(dòngtài)血壓檢測動態(tài)血壓檢測（ambulatorybloodpressuremonitoring，ABPM）

偶測血壓（officebloodpressure，CBP）比較(bǐjiào)：前者重復(fù)性好，誤差減少，可除外一些干擾因素。

谷/峰比值（trouth：peakratio）：安慰劑校正后需＞0.5，表明降壓較平穩(wěn)?！袼幬镞x擇：長效降壓藥物，即谷/峰比＞50%，半衰期長。使用方便，增加患者用藥的依從性。第二十頁，共一百一十七頁。第1.1節(jié)T/P比值(bǐzhí)T/P比值（降壓作用谷/峰比值），是指降壓藥物在一天內(nèi)最小作用及最大作用的比值高T/P比值的意義是：真正每日一次用藥，更加嚴格的穩(wěn)定控制血壓。

恢復(fù)高血壓患者(huànzhě)的血壓晝夜節(jié)律。避免血壓波動，進一步減少對靶器官的損害。明顯減少副作用，顯著改善病人耐受性。

第二十一頁，共一百一十七頁。第1.2節(jié)血壓(xuèyā)形成與調(diào)節(jié)機制形成血壓的條件：①循環(huán)系統(tǒng)平均充盈壓：其大小與血量和血容量有關(guān)。②心臟射血：心室收縮時所釋放(shìfàng)的能量，一部分用于推動血液流動，是血液的動能，另一部分形成對血管壁的側(cè)壓構(gòu)成血流的勢能。③外周阻力：指小動脈和微動脈對血流的阻力。血壓=輸出量x總外周阻力第二十二頁，共一百一十七頁。第1.2節(jié)高血壓形成(xíngchéng)與調(diào)節(jié)機制血壓的調(diào)節(jié)：平均動脈血壓（BP）＝心排血量（CO）×總外周阻力（PR）心排血量（CO）：與體液量、心率加快及心肌收縮有關(guān)總外周阻力（PR）：與血管順應(yīng)性降低，阻力小動脈結(jié)構(gòu)改變有關(guān)與血管的舒縮狀態(tài)(zhuàngtài)有關(guān)血壓的急性調(diào)節(jié)——通過壓力感受器及交感神經(jīng)活動實現(xiàn)神經(jīng)調(diào)節(jié)1血壓的慢性調(diào)節(jié)——腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)RAAS體液調(diào)節(jié)2腎臟對體液容量的調(diào)節(jié)3第二十三頁，共一百一十七頁。正常血壓(xuèyā)調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)(tiáojié)≠平衡→高血壓第二十四頁，共一百一十七頁。心臟(xīnzàng)的神經(jīng)支配（植物神經(jīng)）

利用(lìyòng)交感神經(jīng)抑制藥治高血壓第二十五頁，共一百一十七頁。壓力感受器機制

（神經(jīng)系統(tǒng)對心血管活動的調(diào)節(jié)是通過各種反射來實現(xiàn)的。在頸動脈竇和主動脈弓的血管壁外膜上，有豐富(fēngfù)的感覺神經(jīng)末梢）

利用影響神經(jīng)系統(tǒng)的抗高血壓藥物，以及(yǐjí)直接擴血管藥治療高血壓第二十六頁，共一百一十七頁?；瘜W(xué)感受器系統(tǒng)

在頸動脈體和主動脈弓附近(fùjìn)存在著化學(xué)受體（感受器），對血液中的二氧化碳含量極為敏感

第二十七頁，共一百一十七頁。正常(zhèngcháng)血壓調(diào)節(jié)第二十八頁，共一百一十七頁。兒茶酚胺類利用(lìyòng)交感神經(jīng)抑制藥治療高血壓第二十九頁，共一百一十七頁。腎素利用腎素—血管緊張(jǐnzhāng)素系統(tǒng)抑制藥治療高血壓第三十頁，共一百一十七頁。利用利尿(lìniào)降壓藥治療高血壓第三十一頁，共一百一十七頁。緩激肽，前列腺素E，心房肽則具有(jùyǒu)擴張血管，降低血管外周阻力的作用。第三十二頁，共一百一十七頁。

第1.3節(jié)發(fā)病(fābìng)機制原發(fā)性高血壓的病因不清，認為是在一定的遺傳背景下由多種后天(hòutiān)環(huán)境因素作用使血壓正常調(diào)節(jié)機制失代償

（一）遺傳學(xué)說：高血壓病有家族傾向性

第三十三頁，共一百一十七頁。高血壓發(fā)病(fābìng)機制第三十四頁，共一百一十七頁。江蘇省人民(rénmín)醫(yī)院第1.3節(jié)發(fā)病機制

(一)素腎-血管緊張(jǐnzhāng)素-醛固酮系統(tǒng)GibbonsGH.1998;Adaptedfrom:MüllerDN&LuftFC.2006AngI：血管緊張(jǐnzhāng)素

IAngII：血管緊張素

IIACE：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶AT1：血管緊張素II1型受體ACENa+/H2O潴留血管收縮高血壓醛固酮腎素血管緊張素原AngIAT1受體AngIIACEIARBAngII產(chǎn)生的非經(jīng)典途徑：組織蛋白酶G、胃促胰酶、激肽釋放酶、胰蛋白酶第三十五頁，共一百一十七頁。江蘇省人民(rénmín)醫(yī)院AT受體亞型AT1AT2血管收縮細胞增殖蛋白磷酸化抗利尿/抗利鈉作用血管舒張抗細胞增殖蛋白去磷酸化利尿/利鈉作用AngIIARBs第三十六頁，共一百一十七頁。第1.3節(jié)發(fā)病(fābìng)機制（三）鈉與高血壓1.高鈉鹽攝入導(dǎo)致高血壓常有遺傳因素,即高鈉鹽攝入僅對那些(nàxiē)體內(nèi)有遺傳性鈉轉(zhuǎn)運缺陷的患者才可致高血壓。2.影響鈉排出的因素：心鈉素也參與高血壓的形成。3.鈉潴留→細胞外液容量↑→心排血量↑4.血管平滑肌細胞內(nèi)鈉水平↑→細胞內(nèi)鈣離子↑→高血壓

第三十七頁，共一百一十七頁。第1.1節(jié)發(fā)病(fābìng)機制（四）神經(jīng)系統(tǒng)

1.精神緊張→大腦皮層的興奮↑、抑制(yìzhì)平衡失調(diào)→交感神經(jīng)活動↑→兒茶酚胺類介質(zhì)釋放↑→小動脈收縮及血管平滑肌細胞增生→高血壓

2.交感神經(jīng)活動↑→腎素↑→高血壓神精(shénjīnɡ)調(diào)節(jié)和體液調(diào)節(jié)第三十八頁，共一百一十七頁。第1.3節(jié)發(fā)病(fābìng)機制（五）血管內(nèi)皮功能調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞血管舒張物質(zhì)(wùzhì)——前列環(huán)素（PGI2）內(nèi)皮源性舒張因子（EDRF）血管收縮物質(zhì)——內(nèi)皮素（ET-I）血管收縮因子（EDCF）血管緊張素II

高血壓時NO生成↓，而ET-1增加，血管平滑肌對舒張因子的反應(yīng)↓，對收縮因子反應(yīng)↑。調(diào)節(jié)(tiáojié)第三十九頁，共一百一十七頁。第1.3節(jié)發(fā)病(fābìng)機制（六）胰島素抵抗多數(shù)高血壓患者空腹胰島素水平升高、而糖耐量下降。胰島素作用：1、腎小管對鈉的重吸收增加2、交感神經(jīng)活動增強3、使細胞內(nèi)鈉、鈣濃度增加4、刺激血管壁增生肥厚與高血壓形成(xíngchéng)有關(guān)。（七）其他：肥胖、吸煙、過量飲酒、低鈣、低鎂、低鉀第四十頁，共一百一十七頁。第1.3節(jié)病理(bìnglǐ)高血壓→全身小動脈玻璃樣變、中層平滑肌細胞增殖，血管(xuèguǎn)壁厚、管腔狹窄（血管(xuèguǎn)壁重構(gòu)remodelling）→心、腦、腎缺血損傷

高血壓→動脈粥樣硬化（累及大中動脈）

第四十一頁，共一百一十七頁?！拘乃サ牟±?bìnglǐ)生理機制】

心衰神經(jīng)激素過度激活

長期神經(jīng)激素過度激活

細胞因子

水鈉潴留冠脈及全身(quánshēn)血管收縮血管緊張素Ⅱ過度氧化和兒茶酚胺心肌耗氧量毒性作用

水腫肺充血心肌細胞功能障礙及壞死

血流動力學(xué)異常

心肌重塑

心肌細胞凋亡

近代(jìndài)靶器官受損第四十二頁，共一百一十七頁。非藥物治療合理膳食控制體重適量運動保持健康心態(tài)抗高血壓治療藥物治療利尿劑受體阻滯劑ACEIARBCCB受體阻滯劑低劑量的復(fù)方制劑第1.4節(jié)

高血壓治療(zhìliáo)第四十三頁，共一百一十七頁。血壓水平的定義(dìngyì)和分類

類別收縮壓（mmHg)舒張壓（mmHg)正常血壓(xuèyā)

<120<80

正常高值120-13980-89

高血壓>140>901級高血壓（輕）140-15990-992級高血壓（中）160-179100-1093級高血壓（重）>180

>

110

單純收縮期高血壓

>140<90第四十四頁，共一百一十七頁。心血管病的危險(wēixiǎn)因素收縮壓和舒張壓水平(1-3級)男性>55歲女性>65歲吸煙血脂異常：TC≥5.7mmol/L(220mg/dl)或

LDL-C>3.3mmol/L(130mg/dl)或HDL-C<1.0mmol/L(40mg/dl)早發(fā)心血管病家族史（一級親屬(qīnshǔ)，發(fā)病年齡<50歲）腹型肥胖：WC男性≥85cm,女性≥80cm或肥胖：BMI≥28kg/m2C反應(yīng)蛋白≥1mg/dl第四十五頁，共一百一十七頁。治療(zhìliáo)策略

檢查病人、危險評估，進行臨床(línchuánɡ)判斷

低危

觀察(guānchá)數(shù)月，再決定治療

中危

如病情允許，先觀察血壓及危險因素數(shù)周

由醫(yī)生決定何時開始藥物治療高危、很高危

立即藥物治療所有患者均全程進行生活方式治療

第四十六頁，共一百一十七頁。心血管危險(wēixiǎn)水平分層血壓（mmHg）其它(qítā)危險因素1級2級3級和病史SBP140-159或SBP160-179或SBP≥180或DBP90-99DBP100-109DBP≥110

I無其它危險因素低危中危

高危II1-2個危險因素中危中危

很高危III≥3個危險因素或靶器官損害高危高危

很高危

IV并存臨床情況

很高危很高危

很高危第四十七頁，共一百一十七頁。

高血壓的非藥物治療（改變生活(shēnghuó)方式）戒煙堅持適量(shìliàng)體力活動膳食適當(dāng)限制鈉、脂肪攝入量增加蔬菜、水果節(jié)制飲酒保持正常體重、肥胖者減輕體重講究心理衛(wèi)生應(yīng)認真持久地落實上述措施，即使已接受藥物治療者亦不容松懈，并持之以恒。第四十八頁，共一百一十七頁。高血壓的治療(zhìliáo)原則由醫(yī)生根據(jù)高血壓的危險分層決定何時開始藥物治療治療性的生活(shēnghuó)方式改善是高血壓防治的基礎(chǔ)和有效措施越來越多的研究證據(jù)提示血壓變異性（BloodPressureVariability，BPV）與靶器官損害和血管事件(shìjiàn)的觸發(fā)顯著相關(guān)

第四十九頁，共一百一十七頁。按發(fā)病原因(yuányīn)分類類別占百分比病因原發(fā)性高血壓primaryhypertension

約占90%未明復(fù)雜多因素影響下，血壓調(diào)節(jié)功能失調(diào)繼發(fā)性高血壓secondaryhypertension5%～10%明確而獨立某些疾病致血壓升高，繼發(fā)于腎動脈狹窄、腎實質(zhì)病變，嗜鉻細胞瘤、妊娠，或因藥物所致等。第五十頁，共一百一十七頁。

第2節(jié)治療高血壓主要(zhǔyào)藥物

常分六類第五十一頁，共一百一十七頁。2004年高血壓治療(zhìliáo)指南

高血壓治療(zhìliáo)藥物

常用的分六大類利尿劑β-受體阻滯劑CCB（鈣拮抗劑）ACEI（血管(xuèguǎn)緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）ARB（血管緊張素受體拮抗劑）α-受體阻滯劑第五十二頁，共一百一十七頁。降血壓藥物(yàowù)的評價原則療效確切，使血壓降至正常范圍長效、低毒、不產(chǎn)生(chǎnshēng)耐藥性24小時內(nèi)降壓作用平穩(wěn)，T/P比值>50%可逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)：左室肥厚、中層/管腔比可改善腎功能可提高生活質(zhì)量可與其他抗高血壓藥方便聯(lián)合應(yīng)用降低心血管并發(fā)癥和死亡率價格便宜第五十三頁，共一百一十七頁。利尿劑品種（機制利尿排鈉→血容量及心排出(páichū)量↓）噻嗪類：氫氯噻嗪、氯噻酮袢利尿劑：呋喃苯胺酸（速尿）、布美他尼（丁尿胺）抗醛固酮藥：螺內(nèi)酯（安體舒通）吲達帕胺（鈉催離緩釋片）第五十四頁，共一百一十七頁。利尿劑臨床應(yīng)用指征噻嗪類利尿劑價格便宜、療效肯定(kěndìng)，特別適用于輕中度高血壓、老年單純性收縮期高血壓、肥胖及高血壓合并心力衰竭的患者。聯(lián)合用藥——其它降壓藥單藥治療無效時，加用利尿劑，療效顯著。與利尿劑聯(lián)用有效的藥物有:β受體阻滯劑、ACEI、ARB、鈣拮抗劑。第五十五頁，共一百一十七頁。利尿劑副作用:小劑量使用通常(tōngcháng)安全有效，長期大劑量使用可能產(chǎn)生：低鉀血癥胰島素抵抗脂質(zhì)代謝紊亂。吲達帕胺—有利尿和鈣拮抗作用，沒糖代謝和脂質(zhì)代謝紊亂的不良反應(yīng)，是一種新的強效、長效降壓藥。第五十六頁，共一百一十七頁。更臻完美的利尿降壓劑吲噠帕胺的作用特點:

1.抑制腎臟遠曲小管近端對鈉的再吸收- 利尿(lìniào)（作用部位與噻嗪類相同）2.血管擴張—類似鈣拮抗作用，PGI2, 血管升壓反應(yīng)第五十七頁，共一百一十七頁。更臻完美的利尿降壓劑吲達帕胺降壓(jiànɡyā)機制活性成分(chéngfèn)的消除（5%）尿鈉排泄(páixiè)動脈壁鈉鹽的超負荷得以糾正腎性促尿鈉排泄作用高度親脂性使其大量結(jié)合于血管壁增加PGI1和PGE2的合成直接的血管作用舒張血管和降低血壓的效應(yīng)雙重作用：腎性和血管與血漿蛋白結(jié)合（79%）第五十八頁，共一百一十七頁。更臻完美的利尿降壓劑緩釋劑型藥代動力學(xué)特點：

Cmax

下降(xiàjiàng)60%，消除了不良峰濃度，進一步 減少了副反應(yīng)發(fā)生。 Cmin與普通片相近，T75=16小時，保證基本 降壓療效，以上兩點大大提高了藥效/耐受比率。 T/P比值85%-89%，持續(xù)有效24小時降壓。第五十九頁，共一百一十七頁。1.

GuezD,MallionJM,DegauteJP.ArchMalC?urVaiss.1996;89:2-8.2.AmbrosioniE,SafarM,DegauteJP,etal.JHypertens.1998;16:1677-1684.n=200名患者(huànzhě)4.84.44.03.63.22.80

普通(pǔtōng)片

緩釋片4-6周 <3.4mmol/L 25% 10%<3.2mmol/L 10% 4%12周平均血鉀水平 0.41mmol/L0.23mmol/L0 6 121 24 36 522周4.193.943.974.134.083.90平均血清(xuèqīng)鉀水平(mmol/L)鈉催離良好的安全性更臻完美的利尿降壓劑第六十頁，共一百一十七頁。鈉催離長期治療對脂類和葡萄糖代謝的中性(zhōngxìng)作用n=324例765432100 12周 52周6.26.25.46.15.7mmol/L5.41.71.51.5總膽固醇空腹(kōngfù)血糖甘油三脂NSNSNSNSNS1.AmbrosioniE,SafarM,DegauteJP,etal.JHypertens.1998;16:1677-1684.2.JNC-VI.ArchInternMed.1997;157:2413-2446.NS1更臻完美的利尿降壓劑第六十一頁，共一百一十七頁。利尿劑注意事項慎用－伴有高尿酸血癥、痛風(fēng)、腎功能不全、血肌酐>3mg/dL者。劑量宜小，不宜大，常與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。定期(dìngqī)檢測血鉀，鼓勵多吃富含鉀的食物及水果，如芹菜、香蕉、桔汁等。禁用—孕婦、第六十二頁，共一百一十七頁。β-受體阻滯劑品種（機制較復(fù)雜P242）β-受體阻滯劑：美托洛爾（倍他洛克）倍他洛爾比索洛爾（博蘇、康可）阿替洛爾（安酰心胺）αβ-受體阻滯劑拉貝洛爾（柳胺芐心定）阿羅(āluó)洛爾

卡維地洛（金絡(luò)）第六十三頁，共一百一十七頁。β-受體阻滯劑臨床應(yīng)用指征用于輕、中度高血壓，尤其在靜息心率較快(>80次/分)的中青年患者中或合并心絞痛時。高血壓合并心絞痛心肌梗死后、快速心律失常、充血性心力衰竭，妊娠(rènshēn)與利尿劑或二氫吡啶類鈣拮抗劑聯(lián)用，可以增加降壓效果及減少副作用。第六十四頁，共一百一十七頁。β-受體阻滯劑副作用疲勞、肢體寒冷，常見于非選擇性β受體阻滯劑。糖代謝(dàixiè)、脂質(zhì)代謝(dàixiè)紊亂。少見的副作用:對哮喘患者可能誘發(fā)支氣管痙攣，也可有胃腸不適、眼睛閃爍及視覺盲點等。相對罕見的副反應(yīng)包括心力衰竭加重、肌肉痙攣及血漿肌酸激酶水平增高、皮疹、陽萎及性功能減退等。第六十五頁，共一百一十七頁。β-受體阻滯劑注意事項:用藥前心率低于55次/分、Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯時，不用β受體阻滯劑。停用β受體阻滯劑可發(fā)生停藥的反跳現(xiàn)象，故在缺血性心臟病及高血壓治療中應(yīng)逐漸停用。應(yīng)用β受體阻滯劑后心率下降為藥物的治療作用，但若心率低于50次/分，應(yīng)減量或停藥。哮喘、慢性阻塞性肺病和周圍血管疾病(jíbìng)的患者禁用心功能不全、糖尿病、嚴重的血脂紊亂患者慎用。第六十六頁，共一百一十七頁。β-受體阻滯劑不良反應(yīng)和防治1.一般副作用：眩暈、疲倦、嗜睡、胃腸紊亂。2.心臟抑制作用：嚴重心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、誘發(fā)急性心衰或支氣管哮喘、四肢冷厥及雷諾現(xiàn)象(xiànxiàng)?？捎卯惐I上腺素或阿托品拮抗。3.脂質(zhì)代謝紊亂：長期、大劑量使用時出現(xiàn)第六十七頁，共一百一十七頁。CCB（鈣拮抗劑）二氫吡啶類：硝苯地平（硝苯地平緩釋片）尼群地平氨氯地平（洛活喜、壓氏達）尼卡地平(dìpínɡ)（佩爾地平(dìpínɡ)）拉西地平（司樂平）非洛地平（波依定）非二氫吡啶類：地爾硫卓（合心爽）心絞痛維拉帕米（異搏定）心律失常機制：可選擇性阻滯(zǔzhì)細胞膜上鈣通道，鈣內(nèi)流↓，血管擴張第六十八頁，共一百一十七頁。CCB（鈣拮抗劑）臨床應(yīng)用(yìngyòng)指征適用于各種類型的高血壓患者尤其適用于老年高血壓、高血壓合并周圍血管疾病、妊娠、單純收縮期高血壓、冠心病心絞痛、肺心病、糖耐量異常、腎臟損害的患者。對糖代謝和脂質(zhì)代謝無不良影響。第六十九頁，共一百一十七頁。CCB（鈣拮抗劑）副作用二氫吡啶類鈣拮抗劑副作用主要有反射性心動過速，頭痛(tóutòng)、面紅、外踝水腫、便秘等，但長效及控釋制劑的副作用輕微。非二氫吡啶類鈣拮抗劑副作用主要有降低心率、抑制心肌收縮力等。第七十頁，共一百一十七頁。CCB（鈣拮抗劑）注意事項不穩(wěn)定型心絞痛、急性(jíxìng)心肌梗死和心功能不全時不用短效二氫吡啶類鈣拮抗劑。非二氫吡啶類鈣拮抗劑不宜與β受體阻滯劑合用。第七十一頁，共一百一十七頁。ACEI（血管(xuèguǎn)緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）常用(chánɡyònɡ)品種：卡托普利（巰甲丙脯酸、開博通S）依那普利（依蘇、依那林、悅寧定）西拉普利（一平蘇）賴諾普利（捷賜瑞）苯那普利（洛汀新L、貝那普利）福辛普利（蒙諾L）第七十二頁，共一百一十七頁。

ACEI（血管(xuèguǎn)緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）血管(xuèguǎn)緊張素原ANgⅠANgⅡ

ATⅠ受體

ATⅡ受體結(jié)構(gòu)(jiégòu)重塑器官損傷ACE腎素高血壓ACEIANg

血管緊張素ACE血管緊張素轉(zhuǎn)換酶AT血管緊張素受體

循環(huán)組織

ARB第七十三頁，共一百一十七頁。ACE催化(cuīhuà)AngⅡ形成的后果直接作用于血管平滑肌的強力血管收縮劑刺激去甲腎上腺素釋放刺激醛固酮、抗利尿激素分泌和腎血管收縮，導(dǎo)致鈉水潴留促進細胞移行、增生、肥厚、纖維化和凋亡(diāowánɡ)血管收縮+容量負荷增加+心肌氧耗量增加+細胞水平作用→心肌功能異常心肌功能異常RAA系統(tǒng)/交感神經(jīng)系統(tǒng)第七十四頁，共一百一十七頁。血管緊張素轉(zhuǎn)換(zhuǎnhuàn)酶的作用二價的二肽羧基金屬肽酶：以與膜結(jié)合形式存在于內(nèi)皮細胞、上皮或神經(jīng)上皮細胞、腦組織；以可溶形式存在于血液和多種體液中切除AngI、緩激肽、其他短肽類C端的二肽使AngI降解(jiànɡjiě)為有活性的AngⅡ*降解緩激肽（又稱激肽酶Ⅱ）降解P物質(zhì)、腦啡肽和神經(jīng)降壓素第七十五頁，共一百一十七頁。ACE調(diào)節(jié)(tiáojié)AngⅡ與緩激肽作用的平衡激肽原 血管(xuèguǎn)緊張素原

激肽釋放酶

腎素

緩激肽 AngⅠ

無活性肽類 AngⅡ

血管擴張(kuòzhāng)尿鈉排泄血管收縮鈉水潴留ACE平衡平滑肌收縮第七十六頁，共一百一十七頁。ACE催化(cuīhuà)緩激肽降解的意義特定組織或器官中，引起(yǐnqǐ)平滑肌收縮（如尿道和回腸）、增加血管壁滲透性、增加粘膜分泌血管內(nèi)皮中刺激花生四烯酸代謝產(chǎn)物、一氧化氮和內(nèi)皮源性超極化因子生成，引起血管擴張在腎內(nèi)通過直接腎小管作用引起尿鈉排泄ACE調(diào)節(jié)著腎素-血管緊張素系統(tǒng)與激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)作用之間的平衡

第七十七頁，共一百一十七頁。ACEI（血管(xuèguǎn)緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）臨床應(yīng)用的指征:ACEI——安全、有效，用于各級高血壓，尤其適用于（優(yōu)點）:1)高血壓伴有左心室肥厚(féihòu)；逆轉(zhuǎn)左心室肥厚2)左心室功能不全或心力衰竭；有效改善心力衰竭患者的預(yù)后3)心肌梗死后心室重構(gòu)；4)糖尿病伴微量蛋白尿；延緩糖尿病(尤其伴有蛋白尿)腎病、高血壓腎病的進展；降低血壓的同時不影響心率、糖代謝和脂代謝。第七十八頁，共一百一十七頁。ACEI（血管緊張(jǐnzhāng)素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）副作用最常見干咳。其它副作用包括首劑低血壓反應(yīng)、高鉀血癥，嚴重而罕見的副作用為血管(xuèguǎn)神經(jīng)性水腫。第七十九頁，共一百一十七頁。ACEI（血管(xuèguǎn)緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）注意事項妊娠高血壓者禁用，因可致胎兒畸形。腎血管性高血壓尤其是雙側(cè)腎血管病變或孤立腎伴腎動脈狹窄者禁用。重度血容量減少；重度主動脈瓣、二尖瓣狹窄；縮窄性心包炎；重度充血性心衰；腎功不全(肌酐>3mg/dL)時慎用或禁用。一般(yībān)不與保鉀利尿藥合用以免發(fā)生高鉀血癥，與噻嗪類利尿劑合用無需常規(guī)補鉀。第八十頁，共一百一十七頁。ARB(血管(xuèguǎn)緊張素Ⅱ受體拮抗劑)

ARB是最新使用的一類(yīlèi)降壓藥物，其適應(yīng)證與禁忌證同ACEI。用于對ACEI不能耐受的患者。注意事項見ACEI。第八十一頁，共一百一十七頁。血管緊張(jǐnzhāng)素II的生成途徑第八十二頁，共一百一十七頁。ARB(血管(xuèguǎn)緊張素Ⅱ受體拮抗劑)血管(xuèguǎn)緊張素原ANgⅠANgⅡ

ATⅠ受體

ATⅡ受體結(jié)構(gòu)(jiégòu)重塑器官損傷ACE腎素高血壓ACEIANg

血管緊張素ACE血管緊張素轉(zhuǎn)換酶AT血管緊張素受體

循環(huán)組織

ARB第八十三頁，共一百一十七頁。AngIIAngII=AT1

受體=AT2受體ARB的腎臟(shènzàng)保護優(yōu)勢與ACEI相比：抑制旁路產(chǎn)生的血管緊張素II的有害作用AT1被阻斷后，血管緊張素II將可以更多地與AT2受體結(jié)合發(fā)揮有益的效應(yīng)，舒張血管。因此，ARB不會導(dǎo)致腎小球內(nèi)壓力驟然下降，腎小球濾過壓得以維持。不會產(chǎn)生ACEI導(dǎo)致的咳嗽致SCr異常(yìcháng)增高的不良反應(yīng)輕致血鉀升高的不良反應(yīng)輕保護心血管系統(tǒng)入球動脈(dòngmài)出球動脈以AT2為主以AT1為主第八十四頁，共一百一十七頁。ARB(血管(xuèguǎn)緊張素Ⅱ受體拮抗劑)常用(chánɡyònɡ)品種：纈沙坦（代文）氯沙坦(科素亞)厄貝沙坦(伊貝沙坦、安博維、科蘇)坎地沙坦(康得沙坦)替米沙坦（美卡素）第八十五頁，共一百一十七頁。α-受體阻滯劑常用(chánɡyònɡ)品種哌唑嗪特拉唑嗪第八十六頁，共一百一十七頁。α-受體阻滯劑臨床(línchuánɡ)應(yīng)用指征：

主要用于輕、中度高血壓。有改善脂質(zhì)代謝異常和糖耐量異常的作用可減輕前列腺增生患者的尿路梗阻癥狀。第八十七頁，共一百一十七頁。α-受體阻滯劑副作用體位(tǐwèi)性低血壓，尤多見于老年單純性收縮期高血壓、腦血管病患者，故應(yīng)用過程中應(yīng)監(jiān)測立位血壓。第八十八頁，共一百一十七頁。α-受體阻滯劑注意事項為防止體位(tǐwèi)性低血壓，首劑應(yīng)減半，并在入睡前服用。隨療程延長易產(chǎn)生耐藥性，應(yīng)根據(jù)血壓變化調(diào)整劑量。第八十九頁，共一百一十七頁。研發(fā)重點平穩(wěn)降壓效應(yīng)價格比病人易耐受保護(bǎohù)靶器官

研發(fā)(yánfā)重點第九十頁，共一百一十七頁。研究(yánjiū)熱點糜酶抑制藥神經(jīng)肽Y2受體拮抗劑髓脂素基因治療T型鈣通道阻滯(zǔzhì)藥第九十一頁，共一百一十七頁。高血壓藥最新進展—疫苗(yìmiáo)近年來人們正在探索中的高血壓疫苗是高血壓治療領(lǐng)域的重要發(fā)展方向之一。（1）、針對(zhēnduì)血管緊張素Ⅱ研發(fā)的治療性疫苗CYT006-AngQ6，研究初步顯示，可顯著降低日間動態(tài)血壓，尤其顯著降低清晨血壓；且治療安全性、耐受性良好。（2）、血管緊張素的免疫治療疫苗PMD-3117正在研究中。第九十二頁，共一百一十七頁。2008美國高血壓年會上，JoelNeutel醫(yī)生對正在2a期研究的同時阻斷內(nèi)皮素和血管緊張素受體的雙重阻滯劑PS433540的階段性研究做了總結(jié),初步結(jié)果令人振奮，此藥不僅具有理想的降壓效果，而且具有良好的安全性和耐受性，且不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)，即使在高劑量（500mg）時也未出現(xiàn)類似既往報道的內(nèi)皮素受體拮抗劑導(dǎo)致(dǎozhì)的較多的水腫和肝損害。

ACE和肽鏈內(nèi)切酶雙重(shuāngchóng)抑制劑AVE7688;內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶和中性肽鏈內(nèi)切酶雙重抑制劑Daglutril；選擇性內(nèi)皮素受體A阻滯劑Darusentan。

高血壓藥最新進展—其他(qítā)第九十三頁，共一百一十七頁。高血壓急癥(jízhèng)的治療迅速降壓(jiànɡyā)，以靜脈滴注最好。硝普鈉：開始10-25μg/min,然后根據(jù)血壓增加劑量。每隔5～10min增加5μg/min硝酸甘油：開始5-10μg/min,然后根據(jù)血壓增加劑量每隔5～10min增加5～10μg/min尼卡地平:開始0.5μg/(kg.min)然后根據(jù)血壓增加劑量,可至6μg/(kg.min).硝苯地平：10-20mg舌下含服。第九十四頁，共一百一十七頁。第3節(jié)抗高血壓藥應(yīng)用(yìngyòng)的注意事項高血壓治療的現(xiàn)代(xiàndài)觀點確定血壓控制的目標值無靶器官功能(gōngnéng)障礙者，以120/80mmHg為最理想的血壓水平。有靶器官功能障礙者，或老年高血壓患者以收縮壓控制在140mmHg為宜。第九十五頁，共一百一十七頁。高血壓的治療(zhìliáo)目標1、一般(yībān)高血壓人群:血壓<140/90mmHg2、老年高血壓患者:血壓<150/90mmHg3、糖尿病及腎病患者:血壓<130/80mmHg第九十六頁，共一百一十七頁。第3節(jié)抗高血壓藥應(yīng)用(yìngyòng)的注意事項

個體化選擇藥物

現(xiàn)代高血壓治療強調(diào)應(yīng)根據(jù)各個病人的發(fā)病因素、病理生理改變特點及對藥物的耐受性制定個體化治療方案。聯(lián)合用藥(高血壓治療的一個重要原則）高血壓的病因復(fù)雜，近年(jìnnián)強調(diào)不同作用機制的抗高血壓藥物聯(lián)合用藥的重要性和價值。保護靶器官、避免不良反應(yīng)

第九十七頁，共一百一十七頁。高血壓的藥物(yàowù)治療

1、單方治療2、復(fù)方治療3、聯(lián)合治療個體化治療(zhìliáo)

血壓(xuèyā)水平越高聯(lián)合用藥的比例越大！1、單方治療2、復(fù)方治療3、聯(lián)合治療1、單方治療

2、復(fù)方治療3、聯(lián)合治療第九十八頁，共一百一十七頁。高血壓治療中的聯(lián)合(liánhé)用藥分析1.增強療效例：單一用藥，有效率(DBP＜90mmHg)僅為40%-60%。在HOT試驗（HypertensionOptimalTreatment）中，70%需兩種藥物(yàowù)應(yīng)用，有效率升高80%-90%）。如單用非洛地平療效48%；加服ACEI或阻滯劑療效83%。

第九十九頁，共一百一十七頁。治療高血壓——聯(lián)合(liánhé)用藥理由單種抗高血壓藥往往不能滿足多種降壓機制，長期單用一種藥，有效率往往降低，故也需聯(lián)合用藥。而增加(zēngjiā)單藥劑量，雖可稍稍增加控制率，但往往使副作用大幅度升高●增強療效，因不同類別藥產(chǎn)生不同的藥理作用，它們降壓作用相加（或協(xié)同），可減少體內(nèi)平衡代償對血壓下降的限制。因此提出：小劑量聯(lián)合治療原則

第一百頁，共一百一十七頁。高血壓治療中的聯(lián)合用藥(yònɡyào)分析2.增加對靶器官的保護

高血壓導(dǎo)致靶器官損傷，各種高血壓對靶器官的保護作用不完全相同，聯(lián)合用藥可增加此作用。

ACEI+鈣拮抗劑——逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，減少心血管事件、改善腎功能等作用優(yōu)于單一用藥。3.降低不良反應(yīng)

聯(lián)合治療時，各藥劑(yàojì)量減少，因此也減少了各藥的副作用。例如利尿劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑合用，利尿劑、β-受體阻斷劑及血管擴張劑合用等。第一百零一頁，共一百一十七頁。高血壓治療(zhìliáo)中的聯(lián)合用藥注意事項但同類藥物，一般不宜合用小劑量開始合并用藥可以采用(cǎiyòng)各藥的按需劑量配比，其優(yōu)點是易根據(jù)臨床調(diào)整品種和劑量固定的復(fù)方制劑病人服用方便，依從性好。但藥物組份固定，不易個體化調(diào)整用藥，故臨床應(yīng)用受到一定限制(安博諾＝厄貝沙坦+氫氯噻嗪)

第一百零二頁，共一百一十七頁?？垢哐獕核幬锫?lián)合(liánhé)治療的途徑處方臨時聯(lián)合(liánhé)固定劑量聯(lián)合第一百零三頁，共一百一十七頁。高血壓治療中的聯(lián)合(liánhé)用藥比較(bǐjiào)合理的配伍α1受體阻斷劑+β-受體阻斷劑ACE抑制劑或AT1受體阻斷劑+利尿劑鈣拮抗劑+β-受體阻斷劑ACE抑制劑+鈣拮抗劑利尿劑+β-受體阻斷劑第一百零四頁，共一百一十七頁。不同(bùtónɡ)抗高血壓藥物的正性聯(lián)合利尿劑ARBCCBACEIα-受體阻滯劑Β-受體阻滯劑:表達(biǎodá)最合理的聯(lián)合實線表示肯定合理(hélǐ)的聯(lián)合第一百零五頁，共一百一十七頁。絕對禁忌證相對禁忌證噻嗪類利尿劑痛風(fēng)代謝綜合征糖耐量異常妊娠β-阻滯劑哮喘房室傳導(dǎo)阻滯(2度或3度)外周動脈疾病代謝綜合征糖耐量異常運動員和體力活動較多的患者慢性阻塞性肺病鈣拮抗劑(二氫吡啶類)快速型心律失常心衰ACEI妊娠血管神經(jīng)性水腫高鉀血癥雙側(cè)腎動脈狹窄ARB妊娠高鉀血癥雙側(cè)腎動脈狹窄絡(luò)活喜苯磺酸氨氯地平?:FDA唯一批準可以(kěyǐ)安全用于高血壓合并心衰患者的CCBJournalofHypertension2007,25:1105–1187.不同(bùtónɡ)降壓藥有不同(bùtónɡ)的禁忌癥第一百零六頁，共一百一十七頁。CCB的適合(shìhé)人群

不同CCB適合人群用法硝苯地平控釋片、緩釋片血壓極高、需要快速降壓短期非洛地平緩釋片輕度高血壓需要快速降壓、心衰短期苯磺酸氨氯地平輕中重度高血壓、靶器官損害、同時服用多種藥物、心衰、公費醫(yī)保、經(jīng)濟條件好長期國產(chǎn)仿制品自費、經(jīng)濟條件差長期第一百零七頁，共一百一十七頁。不同(bùtónɡ)類別降壓藥的適合人群

各大類降壓藥適合人群ACEI冠心病、心衰、腎功能不全、蛋白尿、糖尿病…合并高血壓ARB適應(yīng)證與ACEI相同，在ACEI咳嗽副作用不能耐受時使用BB冠心病、心衰、房顫…不作為高血壓的一線D心