中藥新藥開制備工藝制劑中試2

中藥新藥制備工藝研究制劑研究

1制劑研究制劑研究劑型選擇制劑處方研究成型工藝包裝材料選什么劑型?選什么輔料?選什么工藝技術(shù)?選什么包裝?2劑型知識選擇依據(jù)注意問題案例分析劑型選擇3劑型的分類:我國采用綜合分類法分類方法劑型實(shí)例形態(tài)丸劑、散劑、顆粒劑、片劑、凝膠劑、軟膏劑、合劑等給藥途徑鼻用制劑（滴鼻劑）、眼用制劑（滴眼劑）給藥方法注射劑、貼膏劑（巴布膏劑、橡膠膏劑）、氣霧劑、噴霧劑、搽劑、洗劑、涂膜劑、栓劑等處方組成糖漿劑、酒劑、酊劑等制法煎膏劑、滴丸劑、流浸膏、浸膏劑、露劑等其它膠劑、錠劑、茶劑等劑型知識4劑型范圍:根據(jù)研究和發(fā)展的實(shí)際情況調(diào)整劑型實(shí)例丸劑微丸不作為獨(dú)立劑型;滴丸劑作為獨(dú)立劑型散劑定義中增加“提取物”（散劑系指藥材或藥材提取物經(jīng)粉碎、混合制成的粉末狀制劑）片劑類型中增加含片、咀嚼片、泡騰片、陰道片、腸溶片膠囊劑硬膠囊劑增加小丸、液體、半固體內(nèi)容物5傳統(tǒng)中藥劑型(18)酒劑：系指用白酒浸提制成的澄清液體劑型。露劑：系指芳香性植物藥材經(jīng)水蒸氣蒸餾法制得的內(nèi)服澄明液體制劑煎膏劑：又名膏滋，系指將藥材用水煎煮，濾液濃縮后，加煉蜜和糖制成的半固體劑型。散劑：系指一種或多種藥物混合制成的粉末狀劑型。丸劑：系指藥物細(xì)粉或藥材提取物加適宜的黏合劑或輔料制成的球形劑型。)蜜丸：系指藥物細(xì)粉以蜂蜜為黏合劑制成丸劑。水丸：系指藥物細(xì)粉用水（或根據(jù)制法用黃酒、醋、稀藥汁等）為黏合劑制成的丸劑。6糊丸：系指藥物細(xì)粉用米糊或面糊為黏合劑制成的丸劑。蠟丸：系指藥物細(xì)粉以蜂蠟為黏合劑制成的丸劑。錠劑：系指藥物和細(xì)粉加適宜黏合劑制成不同形狀的固體劑型。茶劑：茶劑系指含茶葉（或不含茶葉）的藥物經(jīng)粉碎，加工制成的粗末制品或加入適宜的黏合劑制成的方塊狀制。袋泡茶為新型的茶劑。曲劑：系將藥料與面粉混合后，在一定的溫度與濕度下經(jīng)發(fā)酵制成的內(nèi)服固體制劑。如六神曲、紅曲。糕劑：系指藥物細(xì)粉與米面、蔗糖蒸制而成的塊狀內(nèi)服制品。膠劑：系指以動物皮、骨、角、甲為原料，用水煎取膠質(zhì)，濃縮成稠膠狀，經(jīng)干燥制成的固體內(nèi)服劑型。如阿膠。7外用膏劑：系指藥材、植物油與紅（黃）丹煉制而成，或以油、蠟為基質(zhì)，加入藥物，經(jīng)加熱后，提取藥物有效成分；或不經(jīng)加熱，將藥物研成細(xì)粉或極細(xì)粉混勻而成的外用劑型。黑膏藥：系指以植物油與黃丹經(jīng)高溫?zé)捴贫傻你U硬膏為基質(zhì)，并含有藥物或中藥材提取物的外用劑型。白膏藥：系指以植物油與宮粉為基質(zhì)，油炸藥料，去渣后與宮粉反應(yīng)而成的另一種鉛硬膏。藥膏：又稱油膏。主要以植物油、蜂蠟或其他適宜的物質(zhì)為基質(zhì)，加入藥物，經(jīng)加熱后，提取藥物有效成分?；虿唤?jīng)加熱，將藥物研成細(xì)粉或極細(xì)粉混勻。丹藥：系指用汞及某些礦物類藥物，在高溫條件下經(jīng)燒煉制成不同結(jié)晶形狀的無機(jī)化合物。8灸劑：系將艾葉搗、碾成絨狀，或另加其他藥料捻制成卷煙狀或其他形狀，供熏灼穴位等患部的外用劑型。熨劑：系用鐵砂，并配合一些治風(fēng)寒濕痹的藥物，經(jīng)混合后裝于布袋（或紗布等）中，用時(shí)常以醋淬之，待發(fā)熱后熨患處。釘劑：系將藥物細(xì)粉加糯米粉混勻后加水蒸制成軟材，搓成紡錘形的外用固體制劑，常用于治療瘺管、潰瘍性瘡瘍等。線劑：是將絲線或棉線置藥液中先浸后煮，經(jīng)干燥制成的外用制劑，利用所含藥物的輕微腐蝕作用和藥線的機(jī)械扎結(jié)作用，切斷痔核瘺管。條劑：又稱紙捻，系指將藥物研細(xì)過篩，混勻后，用桑皮紙粘藥膏搓捻成細(xì)條（軟膏），或用桑皮紙搓成條粘一層面糊（硬條），再粘附藥粉而成。棒劑：是將藥物（海螵蛸）制成棒狀物直接施用于皮膚或粘膜，以起腐蝕、收斂等作用的外用劑型。9現(xiàn)代中藥劑型(23)合劑：系指中藥材經(jīng)提取、濃縮而制成的內(nèi)服液體劑型。酊劑：系指藥物用規(guī)定濃度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液體劑型。乳劑：系指將含揮發(fā)油或油脂的藥材經(jīng)提油后，加適當(dāng)?shù)娜榛瘎┒瞥傻膭┬?。流浸膏劑：系指用適宜的溶媒浸出藥材的有效成分后，蒸去部分溶媒，調(diào)整濃度為每1ml相當(dāng)于原藥材1g（除另有規(guī)定外）的液體浸出制劑。浸膏劑：系指用適宜的溶媒和方法，浸出藥材的有效成分后，蒸去全部溶媒，濃縮成稠膏狀或塊、粉狀的浸出制劑。除另有規(guī)定外，每1g浸膏相當(dāng)于原藥材2～5g。10糖漿漿劑劑：：系指含含有藥藥物、、藥材材提取取物或或芳香香物質(zhì)質(zhì)的口口服農(nóng)農(nóng)蔗糖糖水溶溶液口服液液：系指將將中藥藥經(jīng)提提取精精制后后，加加入適適宜的的附加加劑、、防腐腐劑，，不經(jīng)經(jīng)滅菌菌；或或加入入適宜宜的附附加劑劑后，，經(jīng)滅滅菌制制成的的供口口服單單劑量量裝瓶瓶的液液體劑劑型。。顆粒劑劑：系指以以藥材材提取取物與與適宜宜輔料料（或或藥物物細(xì)粉粉）制制成的的可溶溶性或或混懸懸性制制劑，，分顆顆粒狀狀或塊塊狀兩兩種，，供內(nèi)內(nèi)服用用。硬膠囊囊劑：：系將固固體藥藥物（（亦可可加輔輔料））填充充于空空硬膠膠囊殼殼中制制成。。軟膠囊囊劑：：系將油油類或或?qū)δ夷也臒o無溶解解作用用的液液體藥藥物封封閉于于軟質(zhì)質(zhì)囊材材中而而成的的一種種圓形形或橢橢圓形形劑型型。微囊劑劑：系指利利用天天然或或合成成的高高分子子材料料（統(tǒng)統(tǒng)稱囊囊材）），將將藥粉粉微粒粒或藥藥液微微滴（（統(tǒng)稱稱囊心心物））包囊囊成直直徑為為1～5000μμm的微小小囊狀狀物的的劑型型。11片劑：：系指藥藥物經(jīng)經(jīng)加工工壓制制成片片狀的的一種種劑型型。內(nèi)服片片：指經(jīng)胃胃腸道道崩解解吸收收而發(fā)發(fā)揮療療效的的片劑劑。壓制片片：素片，，指藥藥物與與賦形形劑混混合后后，經(jīng)經(jīng)加工工壓制制而成成（不不經(jīng)包包衣））的片片劑。。包衣片片：指壓制制片包包有衣衣膜的的片劑劑。長效片片：含有延延緩崩崩解物物料的的片劑劑。嚼用片片：指在口口內(nèi)嚼嚼碎后后咽下下的壓壓制片片。12口含片片：指含于于口腔腔內(nèi)緩緩緩溶溶解的的壓制制片，，能對對口腔腔及咽咽喉等等局部部產(chǎn)生生較持持久的的藥效效，用用于局局部的的消炎炎、消消毒等等。舌下片片：指置于于舌下下使用用的壓壓制片片，能能在舌舌下唾唾液中中溶解解后被被粘膜膜吸收收，起起速效效作用用。外用片片：指陰道道片和和專供供配制制外用用溶液液的壓壓制片片。微囊片片：指固體體或液液體藥藥物利利用微微囊化化工藝藝制成成干燥燥的粉粉粒，，經(jīng)壓壓制而而成的的片劑劑。泡騰片片：指含泡泡騰崩崩解物物料的的片劑劑?？煽晒┛诳诜秃屯庥糜?。多層片：指片劑各層層含有不同同賦形劑組組成的顆粒?；虿煌牡乃幬锝?jīng)壓壓制而成雙雙層或多層層的片劑。。13濃縮丸：系指藥物或或部分藥材材提取物與與適宜的輔輔料或藥物物細(xì)粉制成成的丸劑。。滴丸：指應(yīng)用固體體分散技術(shù)術(shù)制成的新新型丸劑，，用熔點(diǎn)較較低的脂肪肪性或水溶溶性基質(zhì)將將主藥溶解解、混懸或或乳化后，，滴入一種種與之不相相混溶、比比重適宜的的冷卻液中中，由于表表面張力的的作用，使使熔融液滴滴聚凝成球球形丸粒而而成注射劑：系指從藥材材中提取的的有效成分分或有效部部位制成的的供注入體體內(nèi)的滅菌菌溶液、乳乳狀液、混混懸液，以以及臨用前前配成溶液液或混懸液液的無菌粉粉末或濃溶溶液。小針：單包裝在20ml以下的注射射液。大輸液：通過靜脈滴滴注輸入體體內(nèi)的大劑劑量注射液液。一般單單包裝在100ml以上粉針劑：系指按無菌菌操作法制制成的供注注射用的無無菌干燥粉粉末或海綿綿狀塊狀物物14栓劑：系指藥物與與適宜基質(zhì)質(zhì)制成供腔腔道用藥的的一種固體體劑型。氣霧劑：系指藥物和和拋射劑同同裝于耐壓壓容器中，，使用時(shí)借借拋射劑（（液化氣體體）的壓力力，將內(nèi)容容物拋出的的一種劑型型。噴霧劑：系指將藥物物灌裝于容容器中，采采用壓力直直接噴出的的一種劑型型。膜劑：將藥物溶解解或分散于于成膜材料料溶液中，，通過成膜膜機(jī)制成的的一種薄膜膜狀劑型。。涂膜劑：系指用有機(jī)機(jī)溶媒溶解解成膜材料料及藥物而而制成的一一種外用涂涂劑。軟膏劑：系指將藥物物加入適宜宜基質(zhì)中，，制成容易易涂布于皮皮膚、粘膜膜或創(chuàng)面的的半固體外外用制劑。。橡膠劑：系指藥物與與橡膠等基基質(zhì)混合后后涂布于裱裱背材料上上的外用制制劑。巴布劑：系指藥物與與水溶性基基質(zhì)混合后后涂布于裱裱背材料上上的外用制制劑。15劑型與療效效劑型-穩(wěn)定性-療效:固體、半半固體、液液體劑型-溶出和吸收收：(1)劑型不同，，輔料結(jié)構(gòu)構(gòu)、載藥形式、釋藥方式與與速度不同同，其起效效時(shí)間、達(dá)達(dá)峰時(shí)間、、作用強(qiáng)度度有明顯的的差別如復(fù)方丹參滴滴丸舌下含服3min起效，優(yōu)于片劑6倍(2)給藥途徑不不同，吸收收速度、起起效時(shí)間有有明顯差別別靜脈＞吸吸入＞肌注注＞皮下＞＞直腸或含含下＞口服服。16劑型選擇依依據(jù)臨床需要?藥物物性性質(zhì)質(zhì)?其他他因因素素?17臨床床需需要要（疾疾病病特特點(diǎn)點(diǎn)與與部部位位、、用用藥藥對對象象））急性病宜速速：湯湯、氣氣霧、、栓、、微型型灌腸腸、注注射劑劑；慢性病宜緩緩：丸丸、片片、內(nèi)內(nèi)服膏膏、混混懸或或長效效制劑劑；皮膚病宜表表：軟軟膏、、硬膏膏、糊糊、涂涂漠、、洗劑劑；腔道疾病：：痔瘡瘡、瘺瘺管、、陰道道炎等等可用用栓、、條劑劑等。。小兒（（大小、、口感感）、老老人（（吞咽、、次數(shù)數(shù)）、重重癥18藥物性性質(zhì)化學(xué)性性質(zhì)：：光熱熱穩(wěn)定定性、、pH、分解解、氧氧化（（紫草萘萘醌）物理性性質(zhì)：：溶解解性（（水飛薊薊素）、揮揮發(fā)性性（冰片）生物學(xué)學(xué)性質(zhì)質(zhì)：藥藥代參參數(shù)、、生物物膜通通透性性、治治療窗窗日服用用量：：顆粒粒劑、、合劑劑含藥藥量多多；膠膠囊、、片；；分散散片、、口崩崩片含含藥量量少19藥物安安全性性增效的的同時(shí)時(shí)要保保證安安全（（如固體體分散散技術(shù)術(shù)）胃腸道道刺激激藥物物可制制成腸腸溶制制劑急重癥癥注射射劑療療效明明顯的的同時(shí)時(shí)關(guān)注注安全全性（（班蝥）毒性成成分宜宜制成成緩釋釋制劑劑，改改善峰峰谷現(xiàn)現(xiàn)象改劑、、改途途徑也也要注注意安安全性性20其他因因素醫(yī)藥工工業(yè)技技術(shù)水水平和和生產(chǎn)產(chǎn)條件件（脂質(zhì)體體質(zhì)量量）市場需需求，，經(jīng)濟(jì)濟(jì)因素素（成本、、同類類品種種價(jià)格格比）安全有有效前前提下下，劑劑型創(chuàng)創(chuàng)新性性21注意問問題科學(xué)合合理：充分分認(rèn)識識藥物物性質(zhì)質(zhì)、劑劑型特特點(diǎn)、、制劑劑要求求，重重視文文獻(xiàn)及及預(yù)試試驗(yàn)結(jié)結(jié)果。。繼承與與創(chuàng)新新并重：：存優(yōu)優(yōu)，改改進(jìn)改劑：應(yīng)對對原劑劑型綜綜合評評價(jià)，，充分分說明明改變變的必必要性性與合合理性性，并并作劑劑型對對比。。22治療牙牙痛選選口膠膠水溶性性成分分選分分散片片含苦味味、腥腥味藥藥材的的片劑劑改含含片顆粒劑劑改膠膠囊，，15粒/次藥材原原粉制制成分分散片片、滴滴丸、、含片片一品種種同時(shí)時(shí)申報(bào)報(bào)胃溶溶及腸腸溶（（酸不穩(wěn)穩(wěn)定成成分）制劑劑口腔潰潰瘍泡泡騰片片（冰硼貼貼片）劑型案案例23依據(jù)：原料料性質(zhì)質(zhì)、劑劑型特特點(diǎn)、、臨床床需要要內(nèi)容：處方前前研究究輔料選選擇處方篩篩選制劑處處方研研究24藥物理理化性性質(zhì)考慮影響制制劑成成型性性與穩(wěn)穩(wěn)定性性。中藥浸浸膏、、生藥藥粉末末物理理性質(zhì)質(zhì)研究究化學(xué)性質(zhì)質(zhì)及生物物學(xué)性質(zhì)質(zhì)考慮對光、熱熱、氧的的穩(wěn)定性性制劑處方方前研究究25固體：藥粉及及浸膏粉粉粒度及及粒度分分布，密密度與孔孔隙率、、比表面積積、流動動性（顆粒劑、、膠囊劑劑）、吸濕濕性、堆堆密度、可可壓性（（片）、藥粉粉形狀與與混合均均勻性、、藥物的溶解性性（液）半固體：浸膏的的粘度、、密度、、表面張張力、伸伸展性（（巴布劑）液體：液體制制劑長期期放置的的穩(wěn)定性性（沉降、變變色、渾渾濁等）26輔料作用用藥物載體體，制劑劑賦形（（PEG）保持穩(wěn)定定（化學(xué)學(xué)、物理理、生物物）調(diào)節(jié)和改改變釋放放行為，，保證有有效性安安全性掩蓋改善善藥物不不良臭味味，提高高順應(yīng)性性輔料的選選擇27輔料選擇擇原則要有法定定標(biāo)準(zhǔn)，，選擇貨貨源并加加強(qiáng)檢查查成型需要要：顆粒粒劑的糖糖粉、糊糊精穩(wěn)定需要要：液體體制劑的的助懸劑劑、防腐腐劑特點(diǎn)需要要（緩釋釋、控釋釋）：骨骨架材料料不影響成成分及檢檢測28順應(yīng)性好好（兒童童用藥口口感）新輔料應(yīng)應(yīng)安全有有標(biāo)準(zhǔn)種類及用用量安全全良好成型型性的最最少量29輔料的給給藥途徑徑及用量量給藥途徑徑改變輔料料給藥途途徑需提提供充分分證據(jù)了解輔料料在已上上市產(chǎn)品品中的給給藥途徑徑若無文獻(xiàn)獻(xiàn)支持需需提供必必要的安安全性研研究資料料。用量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定定參考已上上市品種種在特定定給藥途途徑下合合理的用用量范圍圍某些輔料料用量過過大，超超出常規(guī)規(guī)用量且且無文獻(xiàn)獻(xiàn)支持的的，需進(jìn)進(jìn)行必要要的藥理理毒理試試驗(yàn)，以以說明其其安全性性。30一般要求求根據(jù)藥物物、輔料料的性質(zhì)質(zhì)、劑型型特點(diǎn)，，設(shè)計(jì)多種制劑劑處方，采用合合適評價(jià)價(jià)指標(biāo)和和研究方方法，進(jìn)進(jìn)行處方方篩選。。有效成分分及有效效部位制制劑，關(guān)關(guān)注藥物物與輔料料的相容性?？紤]制劑劑處方與與工藝、設(shè)設(shè)備的聯(lián)系。。進(jìn)行必要要的預(yù)試驗(yàn)。關(guān)注試驗(yàn)驗(yàn)室研究究、中試試與大生生產(chǎn)的差異及連連續(xù)性。制劑處方方篩選的的研究31研究方法法預(yù)試基礎(chǔ)礎(chǔ)上，應(yīng)應(yīng)用合理理的數(shù)理理方法安安排試驗(yàn)驗(yàn)。如單單因素比比較法、、正交設(shè)設(shè)計(jì)、均均勻設(shè)計(jì)計(jì)等方法法。評價(jià)指標(biāo)標(biāo)制劑的基基本性能能評價(jià)和和穩(wěn)定性性評價(jià)根據(jù)不同同劑型需需要評價(jià)價(jià)指標(biāo)32制劑處方方設(shè)計(jì)1000個(gè)制劑劑單位確定輔料料品種及及用量確定制劑劑分劑量量與使用用量33牛蒡子降糖益腎有效部位156g羧甲淀粉鈉144g制成1號膠囊1000粒34處方號123456789101112輔料不加淀粉（1：1）淀粉（2：1）淀粉：糊精（1：0.5：0.03）淀粉：糊精（1：1：0.07）3號處方加1%的滑石粉3號處方加1%的硬脂酸鎂3號處方加1%的微粉硅膠淀粉：羧甲淀粉鈉（cp2000）（2：1：1）羧甲淀粉鈉(cp2000)（2：1）羧甲淀粉鈉(cp2000)（1：1）羧甲淀粉鈉(cp2000)（1：1.5）制粒難易較難較易較易較易較易較易較易較易較易較易較易較易休止角40o37o40o37o35o36o39o37o35o39o36o37o崩解時(shí)限不符合規(guī)定不符合規(guī)定不符合規(guī)定不符合規(guī)定不符合規(guī)定不符合規(guī)定不符合規(guī)定不符合規(guī)定不符合規(guī)定不符合規(guī)定不符合規(guī)定符合規(guī)定顆粒的休休止角及及膠囊崩崩解時(shí)限限測定35藥物：基質(zhì)（g/g）基質(zhì)用量/g滴制難易成型性硬度1：22一般不能成型—1：33一般不能成型—2：73.5較好一般一般1：44較好好較好2：94.5好好較好1：55好好好1：66很好很好很好藥物基質(zhì)質(zhì)比例設(shè)設(shè)計(jì)36制劑處方方、臨床床處方與與標(biāo)準(zhǔn)處處方制劑處方臨床處方藥典部標(biāo)處方申報(bào)資料12#3#15#組成中間體+輔料原料（多為飲片）原料+輔料單位1000片（粒等）一日量1000片（粒等）復(fù)方丹參參緩釋片片臨床處方方丹參4.05g三七1.269g冰片0.072g制劑處方方丹參脂溶溶性部位位71.50g丹參水溶溶性部位位72.90g三七總皂皂苷粉51.48g冰片36.00g羥丙基甲甲基纖微微素60.00g硬脂酸鎂鎂1.50g微粉硅膠1.50g95％乙醇適量，，共同制成1000緩釋片。標(biāo)準(zhǔn)處方【處方】丹參450g三七141g冰片8g【制法】……，壓制成1000片，包糖衣或或薄膜衣，即即得?；A(chǔ)：制劑處方研研究內(nèi)容：研究原則評價(jià)指標(biāo)成型工藝研究究37根據(jù)藥物、輔輔料的性質(zhì)選選擇成型工藝藝：PEG4000、PEG6000－－滴制法－－－滴丸糖粉、糊精－－－濕顆粒法法－－顆粒、、膠囊、片根據(jù)劑型的需需要選擇成型型工藝滴丸－－滴制制法重視單元操作作或關(guān)鍵工藝藝的研究：提提供詳細(xì)的工工藝研究過程程，明確工藝藝條件、參數(shù)數(shù)，明確設(shè)備備情況。研究原則38注意實(shí)驗(yàn)室與與中試、大生生產(chǎn)的銜接，，考慮大生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)備的可行行性、適應(yīng)性性對成型工藝路路線、參數(shù)、、技術(shù)等進(jìn)行行研究應(yīng)采用客觀合合理的指標(biāo)關(guān)注成型工藝藝與處方研究究的關(guān)聯(lián)關(guān)注毒性成分分以及用量小小而活性強(qiáng)的的藥物的均勻勻性39根據(jù)劑型確定定評價(jià)指標(biāo)：：劑型不同，，評價(jià)指標(biāo)不不同評價(jià)指標(biāo)應(yīng)客客觀、可量化化一般有制劑基基本性能評價(jià)價(jià)和穩(wěn)定性評評價(jià)（可參考考加速穩(wěn)定性性試驗(yàn)結(jié)果））。評價(jià)指標(biāo)選擇擇40部分劑型的主主要基本性能能評價(jià)項(xiàng)目（（藥典/法規(guī)）劑型制劑基本評價(jià)項(xiàng)目片劑外觀、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限、含量、重量差異、溶出度、含量均勻度、分散均勻性（分散片）膠囊劑外觀、內(nèi)容物的流動性、內(nèi)容物的吸濕性、堆密度、含量、裝量差異、溶出度、含量均勻度顆粒劑性狀、粒度、顆粒的流動性、顆粒的吸濕性、溶化性、水分、含量注射劑外觀、色澤、澄明度、pH、含量、指紋圖譜、不溶性微粒、熱原丸劑性狀、水分、含量、溶散時(shí)限、裝量差異、微生物合劑性狀、色澤、澄清度、pH、含量、相對密度41乙醇50%70%90%制粒難易程度較難較易較易制得顆粒情況易結(jié)成塊較松散松散易干燥篩號（目數(shù)）2號（24目）3號（50目）制粒難易程度較易較難制得顆粒流動性較好較差膠囊劑制粒用用乙醇濃度的的篩選膠囊劑制粒用用篩網(wǎng)的選擇擇42編號重量m（g）體積v（ml）堆密度（g/ml）平均值（g/ml）11.96603.20.61440.610521.98253.30.600832.08973.40.614641.94303.20.607252.33953.80.61571號空膠囊（0.55ml）和0.3g/0.6105(0.49ml)相近膠囊劑規(guī)格選選擇43包材、容器：：藥品的組成成部分內(nèi)包裝：直接接接觸藥品，，會影響藥品品質(zhì)量的穩(wěn)定定外包裝：方便便運(yùn)輸、貯存存、物理防護(hù)護(hù)和美觀包裝材料選擇擇44內(nèi)包裝選擇應(yīng)應(yīng)考慮因素符合《藥品包裝材料料、容器管理理辦法》等要求。與制劑相容性性好，不與制制劑發(fā)生不良良相互作用。。采用特定的劑劑型或新包裝裝材料，應(yīng)在在穩(wěn)定性試驗(yàn)驗(yàn)中增加特殊殊的考察項(xiàng)目目。45滿足制劑要求求，在一定時(shí)時(shí)間內(nèi)保證藥藥品質(zhì)量的穩(wěn)穩(wěn)定。重視已有文獻(xiàn)獻(xiàn)資料及同類類已上市產(chǎn)品品的參考價(jià)值值。滿足物理防護(hù)護(hù)及運(yùn)輸?shù)囊?。滿足臨床用藥藥需要（分劑劑量準(zhǔn)確）46中藥新藥制備備工藝研究中試研究（一）概念及及意義（二）內(nèi)容1、存在問題2、前提條件3、規(guī)模4、批次5、質(zhì)量控制（三）申報(bào)資資料有關(guān)要求求概念及意義概念：指在實(shí)驗(yàn)室室完成系列工工藝研究后，，采用與生產(chǎn)產(chǎn)基本相符的的條件進(jìn)行工工藝放大研究的過程。。中試研究是小小型生產(chǎn)模擬擬和放大試驗(yàn)驗(yàn)。目的是實(shí)現(xiàn)工業(yè)化化生產(chǎn)，使產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定定可控意義：是對實(shí)驗(yàn)室工工藝合理性的的驗(yàn)證與完善善；是保證工藝達(dá)達(dá)到生產(chǎn)穩(wěn)定定、可操作的的必經(jīng)環(huán)節(jié)；；直接關(guān)關(guān)系到到藥品品的安安全、、有效效和質(zhì)質(zhì)量可可控；；為大生生產(chǎn)設(shè)設(shè)備選選型提提供依依據(jù)；；根據(jù)原原材料料、動動力消消耗和和工時(shí)時(shí)等進(jìn)進(jìn)行初初步成成本核核算。。目標(biāo)：：通過中中試制制訂產(chǎn)產(chǎn)品的的生產(chǎn)產(chǎn)工藝藝規(guī)程程；根據(jù)中中試研研究結(jié)結(jié)果制制訂或或修訂訂中間間體和和成品品的質(zhì)質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)；；在模擬擬的生生產(chǎn)設(shè)設(shè)備上上能生生產(chǎn)出出預(yù)定定質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)要求求的產(chǎn)產(chǎn)品，，且具具有良良好的的重現(xiàn)現(xiàn)性和和可靠靠性；；干膏收收率—成品量量----質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中試研研究內(nèi)內(nèi)容申報(bào)資資料存存在問問題：：未提供供中試試數(shù)據(jù)據(jù)；中試規(guī)規(guī)模小小、批批次不不足；；成品率率低；；數(shù)據(jù)不不全，，主要要缺少少中間間體、、輔料料量及及中間間體的的檢測測數(shù)據(jù)據(jù)等中試研研究的的前提提條件件：小試工工藝路路線已已確定定；小試的的工藝藝考察察已完完成，，工藝藝過程程及工工藝參參數(shù)已已確定定；小試工工藝基基本可可行、、穩(wěn)定定；原料、、中間間體和和產(chǎn)品品的質(zhì)質(zhì)量控控制方方法已已建立立。中試研研究的的規(guī)模模：一般原原則：：投料量量為制制劑處處方量量（以以制成成1000個(gè)制劑劑單位位計(jì)算算）的的10倍以上上。制劑單單位為為“粒粒、片片、貼貼、克克、毫毫升””等不同劑劑型和和工藝藝中試試規(guī)模模應(yīng)有有所區(qū)區(qū)別：：適當(dāng)擴(kuò)大中試規(guī)規(guī)模裝量大大于或或等于于100ml的液體體制劑劑適當(dāng)降低中試研研究投投料量量1、有有效成成分、、有效效部位位為原原料2、以貴重重全生生藥粉粉入藥藥的制制劑等等均要達(dá)達(dá)到中中試研研究的的目的的；半成品品率、、成品品率應(yīng)應(yīng)相對對穩(wěn)定定中試研研究的的批次次：申報(bào)臨臨床研研究時(shí)時(shí)，應(yīng)應(yīng)提供供至少少1批穩(wěn)定定的中中試研研究數(shù)數(shù)據(jù)，，包括括批號號、投投料量量、半半成品品量、、輔料料量、、成品品量、、成品品率等等。中試研研究一一般需需經(jīng)過過多批批次試試驗(yàn)，，以達(dá)達(dá)到工工藝穩(wěn)穩(wěn)定的的目的的。補(bǔ)充申申請變更藥品規(guī)格格的補(bǔ)充申請請一般不需中中試，改變輔輔料者除外多數(shù)補(bǔ)充申請請需提供，如如有糖型顆粒粒變無糖型顆顆粒，糖衣片片改薄膜衣片片等中試研究的質(zhì)質(zhì)量控制：注意建立原料料、半成品（（中間體）和和成品的質(zhì)量量檢查。與含量測定相相關(guān)的藥材，，應(yīng)提供所用用藥材及中試試成品含量測測定數(shù)據(jù)，計(jì)計(jì)算轉(zhuǎn)移率。。61中試研究關(guān)注注的問題：關(guān)鍵工藝參數(shù)數(shù)的考察工藝與設(shè)備適適應(yīng)性的考察察過程中的質(zhì)量量控制成本核算申報(bào)資料的整整理62中試研究考察察內(nèi)容：原藥材、輔料料要符合要求求法定標(biāo)準(zhǔn)注意藥材品種種依法檢驗(yàn)63關(guān)鍵工藝技術(shù)術(shù)參數(shù)考察提?。航嗟玫昧?得率、有效/指標(biāo)成分含量量分離純化：方方法、條件、、設(shè)備濃縮干燥：方方法、溫度、、時(shí)間、（水水分含量）成型工藝：方方法、輔料種種類與用量、、工藝條件64例：顆粒劑－－分組（水提提、醇提）－－參數(shù)考察提取：藥材粉碎度度、溶劑量、、提取次數(shù)、、溫度、壓力力分離純化：濾過速度、、醇沉濃縮：溫度、浸膏膏相對密度、、浸膏量制粒成型：輔料用量、、制粒方法、、攪拌速度和和時(shí)間、制粒篩目干燥：溫度、時(shí)間間、產(chǎn)量65中試與大生產(chǎn)產(chǎn)的不同之處處揮發(fā)油的提取取：揮發(fā)油提取取器與多能提提取罐的油水水分離裝置、、揮發(fā)油與芳芳香水揮發(fā)油的環(huán)糊糊精包合：實(shí)驗(yàn)室（磁磁力攪拌器、、超聲包合））、大生產(chǎn)（（膠體磨、攪攪拌漿法）66濃縮干燥：實(shí)驗(yàn)室（直直火、水浴、、減壓）、大大生產(chǎn)（多效效濃縮、減壓壓干燥、噴霧霧干燥）分裝或者包裝裝：實(shí)驗(yàn)室（手手工）、大生生產(chǎn)（機(jī)械化化）試驗(yàn)環(huán)境：濕度、微生生物有效成分轉(zhuǎn)移移率、干膏收率67中試常見問題題數(shù)據(jù)不全：投料量、半半成品量、輔輔料量、成品品量、成品率率、制劑通則則的一般檢查查、含量測定定（藥材、半半成品、成品品）投料量過低：制劑處處方量的10倍以下成品率過低：90%以下68無關(guān)鍵藥材的的含測數(shù)據(jù)，，難以計(jì)算轉(zhuǎn)移率設(shè)備不配套或者僅僅是實(shí)驗(yàn)室設(shè)設(shè)備和制法：：具體生產(chǎn)設(shè)設(shè)備不列出或或者不完整工藝穩(wěn)定性差：3～5批之間的成品品率和含測數(shù)數(shù)據(jù)等差異巨巨大。69批號牛